第十五章 肝功能不全課件

第十五章肝功能不全

第十五章

肝功能不全第十五章肝功能不全

一、肝功能不全（hepaticinsufficiency）

當各種致肝損傷因素使肝細胞發(fā)生嚴重損害，使肝細胞代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴重障礙，機體出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、腦病等一系列臨床綜合癥，此種綜合癥被稱為肝功能不全。第十五章肝功能不全

肝炎病毒：

化學性致病物質(zhì)：

酒精

遺傳因素：

:酒精性肝病乙肝,丙肝肝豆狀核變性

致肝損傷因素

藥物、工業(yè)毒物第十五章肝功能不全二、肝功能衰竭(hepaticfailure）

一般是指肝功能不全的晚期階段。肝功能衰竭的臨床主要表現(xiàn)是肝性腦病與腎功能衰竭（肝腎綜合征）,患者幾乎都以肝性腦病而告終。第十五章肝功能不全三、肝性腦?。╤epaticencephalopathy）

肝性腦病是繼發(fā)于嚴重肝病的一組神經(jīng)精神綜合征。一期：輕度的性格和行為改變：二期：精神錯亂、睡眠障礙和行為失常

三期：精神錯亂加重，嗜睡；四期：意識喪失，進入昏迷狀態(tài)。第十五章肝功能不全

肝性腦病肝昏迷

肝昏迷多半是肝性腦病的最后階段；

肝性腦病不一定都發(fā)生肝昏迷：

如慢性門脈性肝硬化第十五章肝功能不全

（一）肝性腦病的發(fā)生機制

假性神經(jīng)遞質(zhì)學說

血漿氨基酸失衡學說

綜合學說GABA學說氨中毒學說第十五章肝功能不全1.氨中毒學說基本觀點：肝功能嚴重受損時，可從多個方面引起血氨水平升高。增高的血氨通過血腦屏障進入腦組織，從而引起腦功能障礙。

（ammoniaintoxication

hypothesis）第十五章肝功能不全⑴肝性腦病與血氨水平有密切關系：

80－90％的肝性腦病的病人，有血氨升高。

肝硬化病人在血氨升高時，可發(fā)生與肝性腦病類似的癥狀和體征，有時血氨增高與神經(jīng)精神癥狀嚴重程度相平行。

血氨水平下降后，病人病情有所好轉。

給動物注入氨化銨可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙。第十五章肝功能不全氨基酸脫氨基

腎小管上皮細胞產(chǎn)生腸道內(nèi)形成氨

與谷氨酸合成谷氨酰胺

在肝臟形成尿素

以銨鹽形式隨尿排出

血氨

100g％

生成清除清除生成生理情況氨的生成與清除生成清除肝性腦病第十五章肝功能不全氨的清除—鳥氨酸循環(huán)NH32ATPCO2氨基甲酰磷酸2ADP+Pi

-H2O-H2OAMPNH3

ATPH2O尿素鳥氨酸精氨酸瓜氨酸第十五章肝功能不全⑵氨的清除不足的原因:

肝內(nèi)酶系統(tǒng)受損害

ATP供給不足

門體側支循環(huán)形成第十五章肝功能不全⑶氨生成過多的原因：

腸道產(chǎn)氨增多

腎生成的氨向血液彌散增多

肌肉產(chǎn)氨增多第十五章肝功能不全①腸道產(chǎn)氨增多：

A.腸道細菌合成釋放的酶增多—

肝功能發(fā)生障礙常使消化吸收功能減弱，為腸道細菌生長繁殖創(chuàng)造了條件；

第十五章肝功能不全B.腸腔內(nèi)產(chǎn)氨的原料增多—

a.肝功能衰竭患者常伴上消化道出血，血液蛋白質(zhì)在腸道聚集

b.肝硬變晚期可因合并腎功能障礙而發(fā)生氮質(zhì)血癥，彌散至胃腸道的尿素大增。。第十五章肝功能不全腎小管上皮細胞腎小管上皮細胞腎小管管腔NH3+H+NH4+H+（水溶性）CO2+H2O碳酸酐酶H2CO3

H

HCO3+-（脂溶性）NH3

NH3

NH4+隨尿排出入血NH3的去向與小管液的pH密切相關

乙酰唑胺

第十五章肝功能不全②腸道中氨的吸收與腸道的Ph

也有密切關系：

A.腸道pH較低時，NH3與H+結合成不被吸收的NH4+而隨糞便排出體外。

第十五章肝功能不全B.

腸腔內(nèi)pH降至5.0時，不但不再從腸腔吸收氨，反而可向腸道內(nèi)排氨，稱此情況為酸透析。

C.

臨床上應用乳果糖治療，就是根據(jù)酸透析原理。第十五章肝功能不全⑷氨對腦組織的毒性作用：

干擾腦組織的能量代謝

使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變

神經(jīng)細胞膜的抑制作用

刺激大腦邊緣系統(tǒng)

第十五章肝功能不全磷酸果糖激酶草酰乙酸

-酮戊二酸琥珀酸檸檬酸谷氨酸+NH3NADHNAD谷氨酰胺

NH3ATP

-氨基丁酸

NADHNAD丙酮酸乙酰輔酶A

NADNADH膽堿+乙酰膽堿

乳酸

6-磷酸葡萄糖葡萄糖谷氨酸脫羧酶丙酮酸脫氫酶361245789第十五章肝功能不全⑸氨中毒學說存在的問題：肝性腦病患者約有20%血氨是正常的；部分患者是否發(fā)生昏迷與血氨濃度無關：腦耗氧量減少究竟是昏迷的原因還是結果。第十五章肝功能不全⒉假性神經(jīng)遞質(zhì)學說

（falseneurotransmitterhypothesis）基本觀點：肝性昏迷的發(fā)生是由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結構的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙而導致昏迷。第十五章肝功能不全⑴腦干網(wǎng)狀結構中的神經(jīng)遞質(zhì):

乙酰膽堿

單胺類（去甲腎上腺素、多巴胺）氨基酸類（GABA、天門冬氨酸、谷氨酸）

①結構第十五章肝功能不全興奮性NT（Ach、NE、多巴胺、天門冬氨酸、谷氨酸）抑制性NT（GABA、谷氨酰胺）②作用第十五章肝功能不全⑵假性神經(jīng)遞質(zhì)

（falseneurotransmitterFNT）

一些物質(zhì)與正常真性神經(jīng)遞質(zhì)有著相似的化學結構，因此，它們可被腦干網(wǎng)狀結構中的神經(jīng)元攝取，并貯存在突觸小體的囊泡中，即這些物質(zhì)可取代真性神經(jīng)遞質(zhì)而被神經(jīng)元攝取、貯存和釋放，但它們的生理效應遠較真性神經(jīng)遞質(zhì)弱。將這些在結構上與真性神經(jīng)遞質(zhì)相似，但不能完成真性神經(jīng)遞質(zhì)功能的物質(zhì)稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。第十五章肝功能不全

HO

HOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2CHOHCH2NH2HO去甲腎上腺素苯乙醇胺多巴胺羥苯乙醇胺⑶真性神經(jīng)遞質(zhì)與假性神經(jīng)遞質(zhì)結構比較

TF第十五章肝功能不全單胺氧化酶門靜脈門靜脈苯丙氨酸食物酪氨酸酪胺脫羧酶脫羧酶苯乙胺肝降解清除肝功能不全門-體分流門-體分流

FNT的生成-來源于食物中芳香族氨基酸

血腦屏障腦血漿苯乙胺酪胺β-羥化酶β-羥化酶苯乙醇胺羥苯乙醇胺第十五章肝功能不全⒊血漿氨基酸失衡學說

（plasmaaminoacidimbalance

hypothesis）

基本觀點：嚴重的肝臟疾病時，血漿氨基酸失衡，主要是BCAA/AAA比值下降，從而導致腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的改變，并引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙而導致昏迷。第十五章肝功能不全支鏈氨基酸（纈、亮和異亮氨酸）

BCAA芳香族氨基酸（苯丙、酪和色氨酸）AAA

3-3.51.2-0.6

⑴分類第十五章肝功能不全⑵BCAA/AAA下降的原因：肝臟清除骨骼肌清除-分解

合成BCAA

AAA

胰島素

胰高血糖素

肝衰胰高血糖素胰島素+BCAAAAA第十五章肝功能不全

血腦屏障腦血漿β-羥化酶酪氨酸酪胺脫羧酶苯丙氨酸脫羧酶苯乙胺苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶多巴多巴胺NE

FNT、苯丙氨酸色氨酸多巴脫羧酶β-羥化酶FNT、5-HT

FNT苯乙胺脫羧酶苯乙醇胺

β-羥化酶酪胺脫羧酶羥苯乙醇胺

+-色氨酸色氨酸5-HT

色氨酸羥化酶5-羥色氨酸

脫羧酶⑶腦內(nèi)FNT的生成（血漿氨基酸失衡學說）

第十五章肝功能不全⑷血漿氨基酸失衡學說是假性神經(jīng)遞質(zhì)學說的補充和發(fā)展：

FNT不僅來自腸道，腦組織本身在AAA

濃度很高的情況下也可合成；肝性昏迷的發(fā)生可能是FNT取代了真性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，也可能是真性神經(jīng)遞質(zhì)的合成減少，也可能是兩者共同作用的結果。

第十五章肝功能不全⑸假性神經(jīng)遞質(zhì)學說和血漿氨基酸失衡學說的存在的問題：

在動物實驗中從未證明神經(jīng)遞質(zhì)改變會引起昏迷這一推測；口服大量色氨酸可引起頭痛、眼球震顫、昏睡，但肝性腦病與昏迷并未發(fā)生；

第十五章肝功能不全

用輸注BCAA給有腦病的肝硬化患者，矯正了血漿氨基酸失衡，但腦病未改善；不同病因與嚴重程度的慢性肝病患者不管有無腦病，其BCAA/AAA均明顯降低。第十五章肝功能不全⒋GABA學說

（γ-aminobutyricacid，GABA）

基本觀點：在嚴重肝臟疾病時，腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA增多，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制而發(fā)生肝性腦病。第十五章肝功能不全⑴

GABA的正常代謝途徑：菌、脆弱類桿菌等均可合成大量GABA，它們經(jīng)腸粘膜吸收，在肝臟代謝清除；由突觸前神經(jīng)元利用谷氨酸合成，貯存在突觸前神經(jīng)元的細胞質(zhì)囊泡內(nèi)。

血中GABA主要來自腸細菌叢：大腸桿

腦內(nèi)GABA主要來自谷氨酸：腦內(nèi)GABA第十五章肝功能不全實驗性肝昏迷的家兔其外周血清GABA水平明顯升高，為正常值的12倍；

在急性病毒性肝炎與代償性肝硬化患者未見血清GABA水平升高，而急性與慢性肝衰竭引起的肝昏迷患者血清GABA水平明顯升高；

在測定腦切片中同位素標記的14C-α-氨基丁酸（14C-AIB）從血液運輸?shù)侥X中之量時，發(fā)現(xiàn)在肝昏迷發(fā)生前數(shù)小時內(nèi)14C–AIB輸入惱中的量已明顯增加，表明此時血腦屏障對GABA的通透性增加；

在發(fā)生肝昏迷的動物和死于肝昏迷的患者均發(fā)現(xiàn)GABA受體結合位點親和力不變，但受體數(shù)增加近40%。胰島素胰高血糖素

肝功能不全胰島素

胰高血糖素

分解

合成蛋白質(zhì)分解

血BCAA

血AAA

在肝臟清除骨骼肌清除

1、GABA的正常代謝途徑：實驗性肝昏迷的家兔其外周血清GABA水平明顯升高，為正常值的12倍；

在急性病毒性肝炎與代償性肝硬化患者未見血清GABA水平升高，而急性與慢性肝衰竭引起的肝昏迷患者血清GABA水平明顯升高；

在測定腦切片中同位素標記的14C-α-氨基丁酸（14C-AIB）從血液運輸?shù)侥X中之量時，發(fā)現(xiàn)在肝昏迷發(fā)生前數(shù)小時內(nèi)14C–AIB輸入惱中的量已明顯增加，表明此時血腦屏障對GABA的通透性增加；

在發(fā)生肝昏迷的動物和死于肝昏迷的患者均發(fā)現(xiàn)GABA受體結合位點親和力不變，但受體數(shù)增加近40%。胰島素胰高血糖素

肝功能不全胰島素

胰高血糖素

分解

合成蛋白質(zhì)分解

血BCAA

血AAA

在肝臟清除骨骼肌清除

1、GABA的正常代謝途徑：

實驗性肝昏迷家兔外周血清GABA水平明顯升高至正常值的12倍；急性與慢性肝衰竭引起的肝昏迷患者血清GABA水平明顯升高；⑵GABA學說的相關研究：第十五章肝功能不全實驗性肝昏迷的家兔其外周血清GABA水平明顯升高，為正常值的12倍；

在急性病毒性肝炎與代償性肝硬化患者未見血清GABA水平升高，而急性與慢性肝衰竭引起的肝昏迷患者血清GABA水平明顯升高；

在測定腦切片中同位素標記的14C-α-氨基丁酸（14C-AIB）從血液運輸?shù)侥X中之量時，發(fā)現(xiàn)在肝昏迷發(fā)生前數(shù)小時內(nèi)14C–AIB輸入惱中的量已明顯增加，表明此時血腦屏障對GABA的通透性增加；

在發(fā)生肝昏迷的動物和死于肝昏迷的患者均發(fā)現(xiàn)GABA受體結合位點親和力不變，但受體數(shù)增加近40%。胰島素胰高血糖素

肝功能不全胰島素

胰高血糖素

分解

合成蛋白質(zhì)分解

血BCAA

血AAA

在肝臟清除骨骼肌清除

1、GABA的正常代謝途徑：實驗性肝昏迷的家兔其外周血清GABA水平明顯升高，為正常值的12倍；

在急性病毒性肝炎與代償性肝硬化患者未見血清GABA水平升高，而急性與慢性肝衰竭引起的肝昏迷患者血清GABA水平明顯升高；

在測定腦切片中同位素標記的14C-α-氨基丁酸（14C-AIB）從血液運輸?shù)侥X中之量時，發(fā)現(xiàn)在肝昏迷發(fā)生前數(shù)小時內(nèi)14C–AIB輸入惱中的量已明顯增加，表明此時血腦屏障對GABA的通透性增加；

在發(fā)生肝昏迷的動物和死于肝昏迷的患者均發(fā)現(xiàn)GABA受體結合位點親和力不變，但受體數(shù)增加近40%。胰島素胰高血糖素

肝功能不全胰島素

胰高血糖素

分解

合成蛋白質(zhì)分解