《中藥制藥工藝與設(shè)計(jì)》課件-12-4

第四節(jié)滴制法滴制法是指中藥提取物或有效成分與基質(zhì)加熱熔融混勻（以溶解、乳化或混懸的方式均勻分散于基質(zhì)），滴入到與之不相混溶、互不作用的冷凝液中，冷凝成丸的一種制丸方法。用于滴丸劑的制備。（一）滴制丸的分類根據(jù)滴丸給藥途徑可以分為口服滴丸、外用滴丸以及其他途徑用滴丸；根據(jù)其基質(zhì)種類可以分為速釋滴丸和緩釋、控釋滴丸；滴丸制備技術(shù)可與其他制劑技術(shù)相結(jié)合，從而制備各種類型的滴丸，如與包衣技術(shù)相結(jié)合可制備包衣滴丸、腸溶滴丸，與納米技術(shù)相結(jié)合可制備微囊型滴丸、脂質(zhì)體型滴丸。一、滴制法制丸的含義、分類和特點(diǎn)（二）滴制丸的特點(diǎn)1.設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便有利于勞動(dòng)保護(hù)。2.可實(shí)現(xiàn)液態(tài)藥物的固體化，如蕓香油滴丸等。3.藥物以分子、膠體或微晶狀態(tài)分散在基質(zhì)中，以水溶性基質(zhì)制備的滴丸起效果迅速，能提高藥物的生物利用度。4.選擇非水溶性基質(zhì)制備滴丸能夠發(fā)揮緩釋、長(zhǎng)效作用。5.滴丸的丸重可控的范圍較大，以適應(yīng)不同的給藥途徑。6.目前多數(shù)滴丸的載藥量較小，服用劑量較大，一定程度上限制了應(yīng)用。一、滴制法制丸的含義、分類和特點(diǎn)（一）滴丸的工藝過程①生產(chǎn)前準(zhǔn)備：復(fù)核清場(chǎng)，檢查設(shè)備等。②前處理：提取、純化、粉碎等。③基質(zhì)熔融：使藥物均勻分散于基質(zhì)中。④滴制：試滴+正式滴制。⑤去除冷凝液、選丸。⑥清場(chǎng)。二、滴丸工藝過程、設(shè)備及影響因素滴丸的工藝過程（二）影響滴丸成型和質(zhì)量的因素1.滴丸基質(zhì)的因素滴丸的基質(zhì)要求熔點(diǎn)較低，在一定的溫度下即能熔化形成液體，在室溫下能夠保持固體狀態(tài)。滴丸的基質(zhì)可分為水溶性和非水溶性兩類。2.冷凝液的因素冷凝液的選擇對(duì)于滴丸的成型至關(guān)重要，必須不能溶解主藥和基質(zhì)，也不得與主藥和基質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。另外冷凝液的密度不能與液滴相等（但兩者的密度差不宜太大），這樣才能使液滴在下沉或者上浮的過程中逐漸冷凝，收縮成丸。3.滴制工藝的因素滴制時(shí)的滴距、滴速亦會(huì)對(duì)滴丸的圓整度、丸重差異產(chǎn)生影響。二、滴丸工藝過程、設(shè)備及影響因素（三）滴丸生產(chǎn)過程質(zhì)量控制要點(diǎn)與參數(shù)工序質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制項(xiàng)目一般參數(shù)頻次配料稱量原輔料的品名、數(shù)量、檢驗(yàn)報(bào)告單根據(jù)工藝要求每批化料基質(zhì)熔化油浴溫度100～110℃每批攪拌轉(zhuǎn)速、時(shí)間30min藥液溫度溫度90～100℃滴制滴丸滴管內(nèi)徑根據(jù)工藝要求每批滴距根據(jù)工藝要求每批丸重根據(jù)工藝要求隨時(shí)冷凝液溫度5～10℃隨時(shí)滴丸后處理甩干轉(zhuǎn)速、甩干時(shí)間根據(jù)工藝要求隨時(shí)整丸篩目根據(jù)工藝要求隨時(shí)選丸丸粒外觀根據(jù)工藝要求隨時(shí)內(nèi)包裝量裝量根據(jù)工藝要求隨時(shí)外包包裝裝盒裝箱數(shù)量、打印文字根據(jù)工藝要求隨時(shí)滴丸生產(chǎn)質(zhì)量控制要點(diǎn)與參數(shù)二、滴丸工藝過程、設(shè)備及影響因素（四）滴丸常見質(zhì)量問題與解決方案1.丸粒圓整度不合格

問題原因解決方案1不圓在冷凝液中移動(dòng)速度太快形成扁形；冷凝液溫度太低在未收縮成球形前就凝固成扁形①減小液滴與冷凝液的密度差；增加冷凝液的黏度②采用梯度冷卻2拖尾氣泡逸出時(shí)帶出少量藥液來(lái)不及縮回即凝固成型；藥液溫度過低或者黏度較大導(dǎo)致拖尾①減小滴丸的運(yùn)動(dòng)速度，讓氣泡有充分的時(shí)間逸出②適當(dāng)提高藥液溫度；選用低黏度的基質(zhì)3粘連藥液溫度過高，液滴不能充分冷卻造成粘連降低藥液溫度4過大

降低滴丸體積，小的滴丸相對(duì)表面積較大，具有更大的表面張力，收縮成球的力量越強(qiáng)，圓整度比大丸要好滴丸圓整度不合格的原因與解決方案二、滴丸工藝過程、設(shè)備及影響因素2.丸重差異不合格

原因解決方案1滴頭內(nèi)徑與滴速不匹配。同一內(nèi)徑滴頭，滴速快，丸重??；滴速慢，丸重大①隨時(shí)監(jiān)測(cè)滴速②根據(jù)滴速選擇合適的滴頭2滴距過高，液滴在撞擊冷凝液液面時(shí)容易滴散，產(chǎn)生細(xì)粒降低滴頭與冷凝液液面距離3滴制過程中未能保持恒溫，表面張力隨著溫度的升高而降低，當(dāng)溫度升高時(shí)，藥液分子間的相互引力減弱，表面張力減小，丸重減小保持藥液、滴頭、冷凝液恒溫4多滴頭滴丸機(jī)滴頭不夠精密選擇滴頭一致的滴丸機(jī)5藥液的溫度較低，比較黏稠，在攪拌過程中可能會(huì)產(chǎn)生氣泡，導(dǎo)致滴丸中包裹氣泡提高藥液溫度②低速攪拌6冷凝液溫度太低，氣泡不能及時(shí)從液滴中逸出，致使滴丸包裹氣泡①梯度冷卻7混懸型、乳濁型的滴丸化料不均勻?qū)煿ば蜻M(jìn)行控制（調(diào)整攪拌速度、溫度等參數(shù)）8氣壓不穩(wěn)在滴制過程中采用恒壓滴制滴丸丸重差異不合格的原因與解決方案二、滴丸工藝過程、設(shè)備及影響因素二、滴丸工藝過程、設(shè)備及影響因素3.滴丸硬度不合格滴丸的硬度對(duì)于生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸、使用而言具有重要的意義。硬度過大會(huì)影響滴丸的溶散，甚至在包裝、運(yùn)輸過程中易碎；硬度過小則容易產(chǎn)生變形、熔化的現(xiàn)象，不便于貯存，特別是南方濕熱氣候。滴丸硬度不合格的原因與解決方案

原因解決方案1制劑處方不合理，水分（如中藥流浸膏）、有機(jī)溶劑（采用有機(jī)溶劑-熔融法將藥物與基質(zhì)混勻）、揮發(fā)油、油脂類成分較多（脂溶性成分較多在滴制過程中甚至難以滴制成型）調(diào)整制劑處方，選用適宜的基質(zhì)

2基質(zhì)（或基質(zhì)配比）不合理選擇分子量大、黏度高的輔料（如PEG6000）

二、滴丸工藝過程、設(shè)備及影響因素4.溶散時(shí)限不合格滴丸通常作為速釋制劑使用，因此需要具有良好的崩解性。《中國(guó)藥典》2020版四部規(guī)定，滴丸應(yīng)在30min內(nèi)全部溶散，包衣滴丸應(yīng)在1h內(nèi)全部溶散。造成溶散時(shí)限不合格的原因通常是制劑處方不合理，可添加適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┗蛘弑澜鈩┯枰愿纳啤?.滴丸老化滴丸老化是指滴丸在貯存過程中出現(xiàn)硬度變大、溶散時(shí)限延長(zhǎng)、溶出度降低甚至析出晶體的現(xiàn)象。滴丸的老化對(duì)藥物的穩(wěn)定性及應(yīng)用有重要影響。通過改善制劑處方，如藥輔比、添加表面活性劑增溶以提高分散度、采用高黏度的基質(zhì)、采用多元基質(zhì)能在一定程度上對(duì)老化予以改善。二、滴丸工藝過程、設(shè)備及影響因素本章知識(shí)結(jié)構(gòu)總結(jié)制丸工藝概述泛制法