藥物化學-第九章 -化學治療藥課件

第九章化學治療藥

ChemotherapeuticAgents藥物化學_第九章_化學治療藥化學治療藥分類喹諾酮類抗菌藥抗結(jié)核病藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥物

抗病毒藥抗寄生蟲病藥物藥物化學_第九章_化學治療藥第一節(jié)、喹諾酮類藥物QuinoloneAntimicrobialAgents藥物化學_第九章_化學治療藥★30-40年代磺胺藥物的上市，開創(chuàng)了人工合成抗感染疾病化療藥物的新紀元.合成5500個化合物，20余種藥物上市★

40年代抗生素的發(fā)現(xiàn)，成為一類治療感染疾病的藥物。形成生物發(fā)酵獲得天然抗生素藥物10余種★在抗虐藥氯喹的結(jié)構(gòu)改造中，于1962年找到新型結(jié)構(gòu)的萘啶酸具有抗菌活性，開創(chuàng)了化療藥物的新領域。至78年合成十幾萬化合物，上市10余種藥物一、發(fā)展藥物化學_第九章_化學治療藥★70年代吡哌酸臨床用于治療由G-引起的泌尿系、腸道、耳道的感染?！?/p>

1978年諾氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹諾酮的發(fā)展，使一大類如環(huán)丙、氧氟、左氧、美洛等出現(xiàn)，成為近年來治療感染疾病的新型結(jié)構(gòu)藥物——喹諾酮類藥物，含氟喹諾酮藥物上市10余種。藥物化學_第九章_化學治療藥

NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3

GatifloxacinPefloxacin

NNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3

ofloxacinSparfloxacin

加替沙星諾氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前臨床使用的藥物藥物化學_第九章_化學治療藥

NNNCOOHFOH2NNH3CO

Gemifloxacin

NNCOOHFOOCH3NHHH

NCOOHFONHNH3CCH3

MoxifloxacinGrepafloxacin

格帕沙星吉米沙星莫西沙星△環(huán)丙沙星結(jié)構(gòu)改造得到的藥物藥物化學_第九章_化學治療藥抗菌譜廣：G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌,

分支桿菌（抗結(jié)核）,軍團菌等作用機制：抑制細菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶結(jié)合口服生物利用度高：藥動學特性,體內(nèi)代謝穩(wěn)定,t1/2長,方便對組織和吞噬細胞滲透強,體內(nèi)分布廣,適應癥廣。由一代作用于泌尿系,腸道到三代的全身各系統(tǒng)疾病的治療,對腦膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌譜是由G-

到G+二、喹諾酮類藥的用途藥物化學_第九章_化學治療藥抗菌作用:和β-內(nèi)酰胺類比,對G+弱（尤其腸球菌,

鏈球菌等;耐藥菌出現(xiàn),縮短藥物生命周期胃腸道副作用:惡心,嘔吐等,加替沙星副作用小中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用:頭痛,眩暈等（發(fā)生率＜0.5%）皮膚及光敏毒性:引起紅斑,瘙癢皮膚病,發(fā)生率＜1%,

暴露在陽光下的皮膚可能出現(xiàn)紅斑、皰疹軟骨毒性:對未成熟關節(jié)軟骨抑制作用,16歲以下禁用因與Mg發(fā)生螯合，兒童缺Mg，關節(jié)軟骨生長受阻缺點：藥物化學_第九章_化學治療藥三、喹諾酮類分類A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N1：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）1、結(jié)構(gòu)通式藥物化學_第九章_化學治療藥1）作用G-：吡咯酸為代表作用時間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并嘧啶酸結(jié)構(gòu)，屬第一代，用于腸道、泌尿系2、按抗菌譜分類藥物化學_第九章_化學治療藥2）作用G+：吡哌酸泌尿系、腸道感染，對綠膿桿菌有作用屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸結(jié)構(gòu)1974年上市藥物化學_第九章_化學治療藥3）作用G+、G-

、支原、衣原等病菌氟哌酸、環(huán)丙沙星為代表，對G-作用強用于G-引起的全身系統(tǒng)感染屬三代類代表，為喹啉羧酸類結(jié)構(gòu)80年代上市藥物化學_第九章_化學治療藥左氧氟沙星對G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系統(tǒng)感染有效NNCOOHNFOH3COCH3

NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌譜同三代但光敏毒性小,稱四代藥物化學_第九章_化學治療藥①萘啶酸類

(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸類

(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸

(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸類

(Quinolinicacids)喹諾酮類藥物按化學結(jié)構(gòu)分類藥物化學_第九章_化學治療藥吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

NNNCH3COOHON喹啉羧酸類:諾氟沙星

NNHNOFCOOHCH3

結(jié)構(gòu)類型

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星藥物化學_第九章_化學治療藥吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

喹啉羧酸類:諾氟沙星

NNNCH3COOHON

NNHNOFCOOHCH3

結(jié)構(gòu)分類

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星藥物化學_第九章_化學治療藥1、4-酮-3羧酸必須基團2、A、B環(huán)必須稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入側(cè)鏈，抗菌譜廣其中哌嗪活性最強6、C-8引入不同基團，毒性不同，F(xiàn)大；OCH3小7、C-1為乙基或其電子等排，活性強四、喹諾酮類構(gòu)效關系藥物化學_第九章_化學治療藥

保持對革蘭陰性菌的高度活性藥物化學_第九章_化學治療藥改善對革蘭陽性菌的活性藥物化學_第九章_化學治療藥增加抗厭氧菌的活性藥物化學_第九章_化學治療藥1974-90年全球上市喹諾酮藥7個氟哌,培氟,環(huán)丙,氧氟,美洛,依諾等1991-2000年9個司帕、左氧、氟羅、曲伐等目前臨床研究中50余種：方向增加對G+作用改善藥動學，提高生物利用度降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星研究新結(jié)構(gòu)：N-1非N；C-6非F；C-7連C五、新藥研究概況藥物化學_第九章_化學治療藥50年代:四環(huán)素大量使用,出現(xiàn)四環(huán)素牙,兒童孕婦禁用56-60年:反應停在日本,歐美用于妊娠反應,

產(chǎn)生大量海豹胎兒。70-80年代:慶大霉素大量使用,造成耳聾患者01年:感冒藥中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病曲伐沙星的退市:07年魚腥草等中藥制劑,因過敏性停產(chǎn)醫(yī)藥界藥品不良反應事件所以新藥上市后的再評價，不良反應檢測的重要性藥物化學_第九章_化學治療藥六、典型藥物：吡哌酸性質(zhì)：酸堿兩性作用：泌尿、腸道、耳道感染結(jié)構(gòu)改造：氯喹（結(jié)構(gòu)P299）→7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）→萘啶酸（結(jié)構(gòu)P299）→結(jié)構(gòu)修飾找到吡哌酸，哌嗪的引入，堿性及極性增加，抗菌作用也增加結(jié)構(gòu)及名稱藥物化學_第九章_化學治療藥結(jié)構(gòu)改造：由抗虐藥氟甲喹P301，含F(xiàn)有弱的抗G-菌作用，其為先導物，引入哌嗪，得到含F(xiàn)的喹諾酮類藥結(jié)構(gòu)環(huán)丙沙星化學名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）藥物化學_第九章_化學治療藥環(huán)丙沙星合成付克反應（親核加成）、氧化、酰氯化縮合反應（OH-）酯水解、脫羧（為脫水劑）與原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類成環(huán)（OH-

下脫HCl）鹵代烴成胺反應藥物化學_第九章_化學治療藥環(huán)丙沙星的合成

藥物化學_第九章_化學治療藥左氧氟沙星levofloxacin化學名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid)。藥物化學_第九章_化學治療藥左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋體8～128倍這歸因它們對DNA螺旋酶的活性不同左氧氟沙星較氧氟沙星具有:

活性是后者的2倍水溶性是后者的8倍，更易制成注射劑毒副作用小，為喹諾酮類己上市藥中最小者左氧氟沙星特點藥物化學_第九章_化學治療藥第二節(jié)、抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)藥物化學_第九章_化學治療藥一、抗結(jié)核藥分類抗生素類合成類

異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥藥物化學_第九章_化學治療藥1.結(jié)構(gòu)及名稱：2.結(jié)構(gòu)區(qū)別

煙酰胺尼可剎米寫出結(jié)構(gòu)及作用二、異煙肼4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)

藥物化學_第九章_化學治療藥3.性質(zhì)1)-NH-NH2→還原性在AgNO3；Br2的條件下成COOH2)+醛酮→腙3)與Mn+絡合藥物化學_第九章_化學治療藥對氨基水楊酸、5-氨基水楊酸、水楊酰胺抗結(jié)核結(jié)構(gòu)的專屬性強三、對氨基水楊酸藥理作用有何不同藥物化學_第九章_化學治療藥四、帕司煙肼(Pasiniazid)★對氨基水楊酸與異煙肼共服,可減少異煙肼乙?；?增加異煙肼在血漿中水平,對于乙酰化速度快的病人,具有實用價值★將兩者制成復合物用于臨床藥物化學_第九章_化學治療藥

★C-1位環(huán)丙基取代,再增加親脂性活性降低

★

C-6、C-8位-F取代,C-8位也可為-OCH3取代

★

C-7位雜環(huán)取代,多為哌嗪或吡咯衍生物

★代表藥:莫西沙星、司氟沙星、環(huán)丙、氧氟抗結(jié)核活性喹諾酮藥有以下結(jié)構(gòu)特征五、喹諾酮抗結(jié)核藥物藥物化學_第九章_化學治療藥氨基糖苷類:鏈霉素(Streptomycin)

卡那霉素(Kanamycin)大環(huán)內(nèi)酰胺類:利福平(Rifamycin)

利福噴丁(Rifapentine)其他類抗生素:環(huán)絲氨酸(Cycloserin)

紫霉素(Viomycin)

卷曲(卷須)霉(Capreomycin)抗結(jié)核抗生素藥物化學_第九章_化學治療藥六、大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素★由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生,有RifamycinB、O、S、SV和X★結(jié)構(gòu)為27個原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán),環(huán)含一個萘核構(gòu)成平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)(P312)★呈堿性、性質(zhì)不穩(wěn)定★天然物抗菌作用弱★結(jié)構(gòu)改造進行半合成得到利福平藥物化學_第九章_化學治療藥利福平（Rifampin甲哌利福霉素）含27個原子內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的半合成抗生素★紅色結(jié)晶粉末,遇光易變質(zhì),水溶液易氧化,活性降低★不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型,1-型結(jié)晶穩(wěn)定,活性高★含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，顯酸性，遇OH-易氧化成對醌物★含哌嗪顯堿性★故本品酸度應在pH4~6.5范圍內(nèi)★對其結(jié)構(gòu)改造——合成利福噴丁藥物化學_第九章_化學治療藥利福平（Rifampin甲哌利福霉素）結(jié)構(gòu)藥物化學_第九章_化學治療藥第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）藥物化學_第九章_化學治療藥開創(chuàng)了用化學藥物治療感染疾病的新紀元建立了抗代謝學說磺胺藥物及其增效劑對醫(yī)藥的兩大貢獻藥物化學_第九章_化學治療藥★磺胺藥母核為對氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早為合成偶氮染料中間體,1908年合成,無人注意它的醫(yī)療價值★1932年,Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結(jié)構(gòu)片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(鹽酸鹽為百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染,并次年報告了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣★為克服其水溶性小,毒性大缺點，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得較好治療效果。一、發(fā)展藥物化學_第九章_化學治療藥SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble藥物化學_第九章_化學治療藥基本結(jié)構(gòu)5500化合物成為藥物的有20余種：SMZ等1932年發(fā)現(xiàn)染料百浪多息有抗葡萄球菌作用認為是-N=N-作用其代謝物：體內(nèi)外均有活性藥物化學_第九章_化學治療藥作用機制微生物生長過程二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸四氫葉酸嘌呤、嘧啶蛋白質(zhì)細菌磺胺TMPPABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶藥物化學_第九章_化學治療藥磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶—×—二氫葉酸TMP抑制了二氫葉酸還原酶—×—四氫葉酸磺胺與PABA（對氨基苯甲酸）競爭二氫葉酸合成酶，為什么分子大小、電荷分布相似性藥物化學_第九章_化學治療藥1、基本結(jié)構(gòu)：2、磺酰氨基N上H不可同時被取代3、芳胺N上H被取代，進入體內(nèi)可代謝游離出

NH2才有作用4、苯環(huán)上無其他取代基構(gòu)效關系藥物化學_第九章_化學治療藥作用：t1/2長，2次/1天服藥

SMZ+TMP=5:1比例抗菌譜廣典型藥物：SMZ（磺胺甲基異噁唑）結(jié)構(gòu):化學名:4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)藥物化學_第九章_化學治療藥

抗菌增效劑TMP（甲氧芐啶):磺胺增效劑，使細菌生長受雙重阻止作用丙磺舒:抑制有機酸排泄，增加藥物在血中濃度與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用有增效作用克拉維酸:β-內(nèi)酰胺類抗生素增效劑甲氧芐啶(trimethoprim)藥物化學_第九章_化學治療藥第四節(jié)抗真菌藥物(AntifugalDrugs)藥物化學_第九章_化學治療藥抗真菌藥真菌感染多見皮膚、指甲等淺表部成癬免役功能低下、重感染、重創(chuàng)等大量用抗生素，易產(chǎn)生二重感染，多見真菌感染，是深部感染。藥物化學_第九章_化學治療藥抗真菌抗生素合成抗真菌藥氮唑類咪唑類三氮唑類非氮唑類代表藥分類藥物化學_第九章_化學治療藥兩性霉素B

AmphotericinB為多烯結(jié)構(gòu)的抗生素含-NH2和-COOH，有酸堿兩性用于深部感染腎毒性大藥物化學_第九章_化學治療藥為麥角甾醇生物合成抑制劑結(jié)構(gòu)特點：含1或2個咪唑或三氮唑結(jié)構(gòu)唑環(huán)結(jié)構(gòu)中的N與芳烴相連芳烴上多連有1個或2個X原子氮唑類抗真菌藥藥物化學_第九章_化學治療藥益康唑

econazole酮康唑ketoconazole咪唑類藥物

咪康唑

miconazole藥物化學_第九章_化學治療藥伊曲康唑itraconazole氟康唑fluconazole三氮唑類藥物藥物化學_第九章_化學治療藥合成：P324

付克反應

LiAlH4選擇性還原C=O——C-OH掌握常用藥的結(jié)構(gòu)特點P302硝酸益康唑econazole

化學名稱P323藥物化學_第九章_化學治療藥第五節(jié)抗病毒藥物

AntiviralAgents藥物化學_第九章_化學治療藥三環(huán)胺類：金剛烷胺感冒藥中核苷類：病毒唑、阿昔洛韋拉米夫定（賀普?。┢渌悾⒓姿徕c）分類藥物化學_第九章_化學治療藥金剛烷胺類

Amantadine為對稱的三環(huán)狀胺，可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可以抑制病毒早期復制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入.感冒藥藥物化學_第九章_化學治療藥利巴韋林Ribavirin化學名：★1-b-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★

1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又稱為三氮唑核苷★病毒唑（Virazole）藥物化學_第九章_化學治療藥1972年發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性外,在體外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小,抗病毒譜很窄結(jié)構(gòu)改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物體外動物實驗表明:Ribavirin對呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種RNA和DNA病毒均有明顯抑制作用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物藥物化學_第九章_化學治療藥Ribavirin進入被病毒感染的細胞后迅速被磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒復制與傳播受抑制。X-射線晶體衍射也表明，Ribavirin的晶體構(gòu)象與鳥嘌呤核苷非常相似。藥物化學_第九章_化學治療藥齊多夫定Zidovudine1964年合成,曾做抗癌劑后研究有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性1972年進行抑制單純皰疹病毒復制研究1984年發(fā)現(xiàn)對人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批準作為第一抗艾滋病毒藥物上市

藥物化學_第九章_化學治療藥苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物化學_第九章_化學治療藥

名稱：9-（2-羥乙氧甲基）鳥嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one）結(jié)構(gòu)改造(因生物利用度低):C-9位側(cè)鏈,P334；更昔洛韋、噴昔洛韋、法昔洛韋為衍生物伐昔洛韋為前藥結(jié)構(gòu)：為開環(huán)的核苷類阿昔洛韋藥物化學_第九章_化學治療藥開環(huán)的核苷類抗病毒藥物藥物化學_第九章_化學治療藥第六節(jié)抗寄生蟲藥

AntiparasiticDrugs藥物化學_第九章_化學治療藥概述★寄生蟲病是動物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引起的常見病★抗寄生蟲藥可殺滅或驅(qū)除寄生蟲,在防治疾病的綜合治理措置中必不可少★常見寄生蟲:腸蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴、滴蟲等,其中血吸蟲病、瘧疾、鉤蟲病最常見★理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生蟲,又對宿主體作用小,安全

藥物化學_第九章_化學治療藥抗血吸藥驅(qū)腸蟲藥抗瘧原蟲藥分類藥物化學_第九章_化學治療藥★常見腸道寄生蟲：蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、滌蟲及鞭蟲★作用機理：麻痹腸道寄生蟲的神經(jīng)肌肉,使蟲體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外★理想的驅(qū)腸蟲藥：選擇性作用于腸壁、人體吸收少、毒性小、對腸道黏膜刺激小一、驅(qū)腸蟲藥藥物化學_第九章_化學治療藥

咪唑類——左旋咪唑、阿苯達唑哌嗪類——枸櫞酸哌嗪萜類——川柬素嘧啶類——噻嘧啶按結(jié)構(gòu)分類藥物化學_第九章_化學治療藥單環(huán)編號(含2個雜原子):O-S-NH-N順序稠雜環(huán):

母環(huán)確定:雜環(huán)/芳環(huán)----雜環(huán)雜環(huán)/雜環(huán)----N-O-S順序含多雜原子---雜原子種類多稠邊編號:母環(huán)各邊以a、b、c標記取代環(huán)各邊以1、2、3、4標記命名：取代環(huán)名稱并[數(shù)字-字母]母環(huán)名稱雜環(huán)命名規(guī)則藥物化學_第九章_化學治療藥取代環(huán)稠邊的表示：順序相同，數(shù)字由小到大順序相返，數(shù)字由大到小舉例藥物化學_第九章_化學治療藥鹽酸左旋咪唑命名：S（-）-2、3、5、6-四氫-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑鹽酸鹽結(jié)構(gòu)藥物化學_第九章_化學治療藥阿苯達唑名稱N-［5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基］氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester結(jié)構(gòu)藥物化學_第九章_化學治療藥二、抗血吸蟲病藥物(一)概述其在世界流行，影響人類健康的重要疾病血吸蟲分為曼氏、埃及、日本血吸蟲，中國多見后者。藥物化學_第九章_化學治療藥血吸蟲的成蟲寄生在人體門靜脈系統(tǒng)產(chǎn)卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內(nèi)并繼續(xù)發(fā)育成尾蚴進入水中人下水時，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內(nèi)，發(fā)育成蟲疾病防治：滅釘螺切斷轉(zhuǎn)播途徑藥物化學_第九章_化學治療藥銻劑：酒石酸銻鉀，1918年發(fā)現(xiàn)，療效確切；后開發(fā)三價葡萄糖酸銻鉀、沒石子酸銻鉀等均因毒性大，被淘汰非銻劑：1962年我國合成的呋喃丙胺用于治療日本血吸蟲病德國研發(fā)的吡喹酮為廣譜的驅(qū)蟲藥，對日本血吸蟲作用最強（二）分類：藥物化學_第九章_化學治療藥呋喃丙胺（三）吡喹酮1.結(jié)構(gòu)藥物化學_第九章_化學治療藥4H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉2H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉哌嗪吡嗪異喹啉2.雜環(huán)命名藥物化學_第九章_化學治療藥3.名稱2-環(huán)己烷甲?；?1.2.3.6.7.11b-六氫-4H-吡嗪并[2.1-a]異喹啉-4-酮藥物化學_第九章_化學治療藥4.合成1、Reissert反應反應歷程

親電1,2加成藥物化學_第九章_化學治療藥還原、重排反應一步三反應：一個雙鍵還原成單鍵使-C≡N還原成-CH2-NH2藥物化學_第九章_化學治療藥發(fā)生分子內(nèi)重排反應,R-C+=O轉(zhuǎn)入C1位1,4重排第三步:異喹啉環(huán)上的N成酰胺,ClCH2COClP339第四步:環(huán)合.脫HCl第五步:H+側(cè)鏈酰胺水解藥物化學_第九章_化學治療藥為什么Reissert反應用苯甲酰氯,而不用環(huán)己烷甲酰氯,因是親電反應,后者的親電性差第六步:?；磻幬锘瘜W_第九章_化學治療藥三、抗瘧藥瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲傳播開的最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取的奎寧,其產(chǎn)于美洲,其的發(fā)現(xiàn)開辟了抗瘧藥的化學研究.藥物化學_第九章_化學治療藥喹啉類：奎寧(Quinine)

氯喹（Chloroquine）青蒿素類：蒿甲醚（Artemether）嘧啶類：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)（一）按結(jié)構(gòu)分類按結(jié)構(gòu)分類藥物化學_第九章_化學治療藥（二）喹啉類抗瘧藥物4-喹啉甲醇類：奎寧(Quinine)4-氨基喹啉類：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉類：伯氨喹(Primaquine)喹啉類抗瘧藥物歷史悠久,種類較多在抗瘧藥物中舉足輕重按結(jié)構(gòu)進一步分為藥物化學_第九章_化學治療藥新藥研究合成4位或8位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物,得到

4-氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹(三)奎寧結(jié)構(gòu)改造奎寧藥物化學_第九章_化學治療藥

★以氯喹為先導物,保留7-氯喹啉部分,改造發(fā)現(xiàn)咯萘啶和哌喹,臨床用H3PO4鹽,P343

具有高效、速效、低毒特點，是我國自創(chuàng)藥★因瘧原蟲生長所需葉酸靠自身合成據(jù)2,4-二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶設計合成的一類阻斷瘧原蟲合成葉酸的嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用強藥物化學_第九章_化學治療藥以芴環(huán)取代喹啉環(huán),研制出苯芴醇(Benflumetol)為我國自創(chuàng)藥P3421971年我國從植物黃花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，開辟了不含氮的新型抗瘧藥結(jié)構(gòu)研究奎寧體內(nèi)代謝,喹啉環(huán)2位易被氧化，活性降低引入性質(zhì)穩(wěn)定的-CF3,并簡化C-4位喹核堿環(huán)開發(fā)了甲氟喹(Mefloquine),WTO認為是安全,低毒,活性高的新抗瘧藥P342藥物化學_第九章_化學治療藥(四)奎寧2.性質(zhì)：1)遇光變色

2)含*C，3、4、8、9；有光學活性，左旋體活性強

3)堿性：二元堿,喹核堿的堿性＞喹啉的臨床用硫酸鹽SP3雜化SP2雜化喹啉環(huán)喹核堿1.結(jié)構(gòu)藥物化學_第九章_化學治療藥3.C9-OH與氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎寧碳酸乙酯消除奎寧苦味,是前藥,稱無味奎寧,適合兒童4.奎寧與四環(huán)素成復合制劑,治療瘧疾，效果好5.從金雞納樹皮得到四種光學異構(gòu)體:P341

奎寧奎尼丁辛可尼丁辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R,4S,8S,9