排水“欣”速度-保鈉更心安

排水“欣”速度，保鈉更心安

欣速安?

心衰治療的新選擇

早期使用更多獲益0102新型利尿劑托伐普坦保鈉排水腎保護(hù)，具有多重優(yōu)勢眾多循證證實早期單用/加用托伐普坦治療心衰具多重獲益目錄EuropeanJournalofHeartFailure(2019)21,1329–1337.TaylorCJetal.FamPract2017;34:161–8.過去15年間，中國心衰患病率增加44%1直接負(fù)擔(dān)間接負(fù)擔(dān)疾病負(fù)擔(dān)呈現(xiàn)逐年上升22000年2015年中國心力衰竭患病率和疾病負(fù)擔(dān)急劇上升1370萬利尿劑是金三角的基座消除液體潴留是金三角發(fā)揮作用的基礎(chǔ)為了消除液體潴留和容量超負(fù)荷，利尿劑的應(yīng)用是必不可少的ADH：抗利尿激素；FF：濾過分?jǐn)?shù)李桂源等.病理生理學(xué).人民衛(wèi)生出版社，第2版，第六章，第二節(jié)，水鈉代謝紊亂：130.2018中國心力衰竭診治指南.醛固酮拮抗劑ACEI/或ARBβ-阻滯劑金三角水鈉潴留是心衰本質(zhì)，利尿劑是心衰治療根本腎損害14-20%AithalGP,etal.Gut.2021Jan;70(1):9-29.SVikas,etal.IntJPharmSciRes.2017;8(8),3557-62.楊帆.醫(yī)學(xué)綜述.2006;12(16):999-1001傳統(tǒng)利尿劑不良反應(yīng)頻現(xiàn)體液潴留患者的一線治療-利尿，但傳統(tǒng)利尿劑不良反應(yīng)及利尿劑抵抗頻現(xiàn)傳統(tǒng)利尿劑導(dǎo)致的臨床困擾帶來臨床需求的誕生低鈉血癥8-30%AE發(fā)生率：19-33%定義：

大劑量利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)，或盡管利尿劑劑量遞增，仍無法充分控制液體潴留和淤血癥狀。高發(fā)：約1/3患者發(fā)生利尿劑抵抗，危害：與總病死率、猝死、泵衰竭導(dǎo)致的死亡獨立相關(guān)傳統(tǒng)利尿劑利尿劑抵抗高發(fā)臨床亟需能減少低鈉血癥、腎損害及利尿劑抵抗發(fā)生的優(yōu)選方案托伐普坦——唯一具有保鈉排水作用的藥物托伐普坦是一種全新的選擇性V2受體抑制劑，可競爭性阻斷血管加壓素(AVP)與V2受體的結(jié)合，終止自由水重吸收過程，使不含電解質(zhì)的自由水從集合管排出增多，產(chǎn)生利尿作用，其特點是排水不排鈉，是低鈉血癥患者的不二之選基于其全新作用機(jī)制，有利于減少傳統(tǒng)利尿劑用量從而減少利尿劑抵抗發(fā)生1.ExpertOpinInvestigDrugs.2006May;15(5):533-402.InomataT.Tolvaptan(vasopressinreceptorantagonist).NihonRinsho.2011Nov;69Suppl9:308-11.托伐普坦基底膜集合管細(xì)胞集合管血液血管加壓素V2受體腺苷酸環(huán)化酶蛋白激酶磷酸化水通道蛋白囊泡水通道蛋白-2核水通道蛋白-2轉(zhuǎn)錄酶AVP：血管加壓素ExpertOpinInvestigDrugs.2006May;15(5):533-40參數(shù)托伐普坦呋塞米螺內(nèi)酯電解質(zhì)

↑Na+、K+無影響↓Na+↓K+↓Na+、K+無影響

腎功能血尿素氮、肌酐無影響↑血尿素氮↑肌酐↑血尿素氮↑肌酐神經(jīng)激素激活無影響↑腎素↑去甲腎上腺素↑腎素↑去甲腎上腺素心率無影響↑↑血壓無影響

↓↓心律失常無影響↑心律失常性死亡↑心律失常性死亡↓：下降；↑：上升；與傳統(tǒng)利尿劑相比，托伐普坦具有多重優(yōu)勢指南建議2021ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南推薦用于低鈉血癥和充血的患者2020中國中國心力衰竭患者離子管理專家共識1EVEREST研究發(fā)現(xiàn)心衰合并低鈉血癥患者(血鈉<130mmol/L)長期應(yīng)用托伐普坦能減少死亡率2019ESC利尿劑在充血性心力衰竭中的應(yīng)用聲明2利尿劑抵抗、腎功能不全或低鈉血癥患者早期使用托伐普坦確實可使心衰患者體重減輕更多2018中國心力衰竭診治指南3托伐普坦對頑固性水腫或低鈉血癥者療效更顯著，推薦用于常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者1.中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員.中華心力衰竭和心肌病雜志.2020;4(1):16-322.WilfriedMullensetalEurJHeartFail.2019Feb;21(2):137-155.3.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心力衰竭學(xué)組.中華心血管病雜志.2018;46(10):760-84多國指南/共識推薦托伐普坦用于急慢性心衰治療0102新型利尿劑托伐普坦保鈉排水腎保護(hù)，具有多重優(yōu)勢眾多循證證實早期單用/加用托伐普坦治療心衰具多重獲益目錄基線時血鈉<134mEq/L患者，血鈉水平顯著升高與安慰劑相比，托伐普坦顯著降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率，縮短住院時間JCardFail.2013Jun;19(6):390-7.EVEREST是一項事件驅(qū)動、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，納入4133名因心力衰竭住院的患者。入院48小時內(nèi)，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，患者被隨機(jī)分配接受口服托伐普坦，30mg，每天一次（n=2072），或安慰劑（n=2061）至少60天。主要終點是全因死亡和心血管死亡或心力衰竭住院。次要終點包括呼吸困難、體重和水腫的變化EVERESTP<0.001出院后，周住院患者出院后7天1天較基線變化，mEq/L全因死亡時間首次CV死亡或心衰住院時間首次心血管死亡或CV住院時間托伐普坦更佳安慰劑更佳患者事件P值低鈉血癥患者：入院48h內(nèi)單用托伐普坦顯著增加血鈉水平，降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率，縮短住院時間24-48h尿量托伐普坦(n=37)4000（mL）3000200010000標(biāo)準(zhǔn)(n=37)37802199271419160-24h尿量*P=0.007*P=0.004標(biāo)準(zhǔn)(n=37)托伐普坦(n=37)Shirakabe,A.etal.CircJ.2014;78(4):911-21標(biāo)準(zhǔn)治療(n=131)托伐普坦治療(n=52)ADHF患者：早期單用托伐普坦可迅速利尿研究調(diào)查183名入住重癥監(jiān)護(hù)室的急性失代償性心力衰竭患者，并給予托伐普坦（7.5mg）和呋塞米持續(xù)靜脈注射，然后每隔12小時補(bǔ)充一次，直到心衰得到補(bǔ)償。當(dāng)靜脈注射速尿改為口服時，托伐普坦停止給藥?；颊叻譃橥蟹テ仗菇M（n=52）和常規(guī)治療組（n=131）Shirakabe,A.etal.CircJ.2014;78(4):911-21急性腎損傷-惡化（RIFLE分級I,F級）25（%）1510502.721.620*P=0.028標(biāo)準(zhǔn)(n=37)托伐普坦(n=37)研究調(diào)查183名入住重癥監(jiān)護(hù)室的急性失代償性心力衰竭患者，并給予托伐普坦（7.5mg）和呋塞米持續(xù)靜脈注射，然后每隔12小時補(bǔ)充一次，直到心衰得到補(bǔ)償。當(dāng)靜脈注射速尿改為口服時，托伐普坦停止給藥?；颊叻譃橥蟹テ仗菇M（n=52）和常規(guī)治療組（n=131）無事件率無事件率原始數(shù)據(jù)傾向匹配后托伐普坦；n=52常規(guī)組；n=131托伐普坦；n=37常規(guī)組；n=37隨訪時間隨訪時間ADHF患者：早期單用托伐普坦可顯著改善腎功能和長期預(yù)后改善血清鈉維持GFR不升高血清肌酐增加尿量HeartLungCirc.2018Aug;27(8):928-939檢索觀察研究和隨機(jī)臨床試驗（RCT）來評估托伐普坦與安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療對心衰和CKD成年患者的療效比較。納入6項研究，1597例患者進(jìn)行meta分析。收集關(guān)于托伐普坦對以下主要觀察指標(biāo)影響的數(shù)據(jù)：血清鈉、估計腎小球濾過率（eGRF）、血清肌酐和尿量心衰合并CKD患者單用/加用托伐普坦維持腎功能，改善血清鈉，增加尿量KKinugawaetal.IntHeartJ.2017Feb7;58(1):30-35一項前瞻性、多中心、非介入性上市后監(jiān)測研究，納入3002例心衰伴容量超負(fù)荷且袢利尿劑抵抗的患者。分析托伐普坦治療前的人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)、實驗室值、體重、24小時累計尿量、充血癥狀（下肢水腫、呼吸困難、肺充血、頸靜脈擴(kuò)張和肝腫大）、伴隨藥物、心力衰竭持續(xù)時間，從充血癥狀開始到托伐普坦給藥開始的天數(shù)。收集不良事件以獲得安全性概況按發(fā)病時間劃分的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率*31天后報告1例肺炎。**下列條目之和；腎功能衰竭、腎功能不全、慢性腎臟病、急性腎功能衰竭、腎前衰竭和高尿素高脂血癥。***下列條目之和；肝功能不全，肝硬化，重型肝炎，肝功能不全，藥物性肝功能不全?？?-3天15-30天≥31天所有不良反應(yīng)17.89%(537/3002)11.66%(350/3002)1.45%(14/963)0.29%*(1/347)口渴8.43%6.86%0.31%0高鈉血癥4.20%2.70%0.31%0腎功能不全*1.27%0.33%0.31%0肝功能不全***0.80%0.17%0.10%0Na增加0.47%0.33%0.10%0肌酐增加0.57%00.31%0下肢水腫癥狀的變化嚴(yán)重中等輕度無嚴(yán)重中等輕度無基線(449)1-14天(449)15-30天(449)基線(1168)1-14天(1168)托伐普坦長期治療安全性良好AHF住院患者，應(yīng)用托伐普坦后，口服大劑量呋塞米（≥80mg）比例顯著減少，口服小劑量呋塞米（<40mg）比例增加托伐普坦應(yīng)用前后，呋塞米用量的變化KuragaichiT,SatoY.TemporaltrendsofavasopressinV2receptorantagonistinheartfailureusinganationwidedatabaseinJapan[J].ESCHeartFailure,2020.納入2011年4月-2018年9月日本257812名急性心衰住院患者，每半年為一周期，共計收取15個周期數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析整體應(yīng)用托伐普坦組未應(yīng)用托伐普坦組托伐普坦的使用顯著降低大劑量袢利尿劑的應(yīng)用托伐普坦15mg~60mg/日(n=223)n(%)安慰劑

(n=220)n(%)胃腸道不適口干28(13)9(4)便秘16(7)4(2)常見的不適和給藥部位的情況口渴35(16)11(5)無力19(9)9(4)發(fā)熱9(4)2(1)代謝和營養(yǎng)不良高血糖14(6)2(1)食欲不振8(4)2(1)腎臟和泌尿系統(tǒng)紊亂尿頻或多尿25(11)7(3)托伐普坦常見不良反應(yīng)腎衰竭給予密切觀察，岀現(xiàn)異常時，應(yīng)立即停藥，并給予適當(dāng)處置血栓性疾病給予密切觀察，岀現(xiàn)異常時，應(yīng)立即停藥，并給予適當(dāng)處置高鈉血癥服藥期間，應(yīng)注意觀察飲水量、尿量、血清鈉濃度及口渴、脫水等癥狀。岀現(xiàn)持續(xù)性口渴、脫水等癥狀時應(yīng)減少本制劑用量或停藥，根據(jù)癥狀，給予補(bǔ)充水分(輸液)等的適當(dāng)處置。另外,血清鈉濃度升髙超過正常范圍時，應(yīng)立即停藥，并根據(jù)癥狀，給予補(bǔ)充水分(輸液)等的適當(dāng)處置肝損傷密切觀察，出現(xiàn)異常時，立即停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹?。在肝功能恢?fù)之前，應(yīng)多次進(jìn)行血液檢査休克、過敏給予密切觀察，岀現(xiàn)異常時，應(yīng)立即停藥，并給予適當(dāng)處置血壓過低岀現(xiàn)異常時，應(yīng)立即停藥，并給予適當(dāng)處置肝性腦病應(yīng)密切觀察，出現(xiàn)異常時，立即停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹?。另外，肝性腦病主要發(fā)生于肝硬化引起的體液潴留患者，這些患者服藥時，應(yīng)密切觀察意識障礙等臨床癥狀全血細(xì)胞減少癥、血小板減少癥對患者進(jìn)行監(jiān)測，如發(fā)現(xiàn)任何異常，采取適當(dāng)?shù)拇胧纾和Ｋ幫蟹テ仗怪匾涣挤磻?yīng)處理低鈉血癥早期單用（48h內(nèi)），起始劑量15mg，每日