生物藥物課件

《生物制藥》王旻minwang@83271395中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院

人造生命2010年5月，由美國科學(xué)家文特爾領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊完成了重塑“絲狀支原體絲狀亞種”。這種微生物的遺傳物質(zhì)DNA是由計算機設(shè)計，并由人工合成而成的。然后植入另一種山羊支原體空殼中。這種微生物呈藍(lán)色，能生長、繁殖。細(xì)胞分裂了逾十億次。被植入的DNA片段含850個基因，108萬個堿基對。耗資4000萬美元，耗時15年。思考題人造生命有哪些現(xiàn)實意義？本事件的利弊何在？南京首批克隆豬(萬能豬）今夏可望出生器官可供人體移植

http://2011-03-2209:49:51揚子晚報

萬能豬是指能為人體提供移植器官的豬。給深受供體短缺困擾的人類器官移植帶來全新希望。器官移植開展異種器官移植是世界公認(rèn)的解決器官短缺的重要途徑，由于豬器官大小及功能與人體器官比較一致且容易繁殖，國際上把豬作為人體異種器官移植來源的首選動物。用豬器官代替人體“報廢器官”，關(guān)鍵是要解決排斥反應(yīng)。關(guān)鍵技術(shù)科學(xué)家將它們體內(nèi)導(dǎo)致豬器官與人血不相容的豬DNA片段[α—1，3半乳糖基轉(zhuǎn)移酶基因（簡稱α—GAL基因）]敲除。所謂基因敲除豬，就是用一種新型的分子生物學(xué)技術(shù)，把豬身上容易引起排斥反應(yīng)的基因除掉，使移植的豬器官能夠與人體相容并長期存活。”2002年，戴一凡教授課題組利用基因敲除技術(shù)，在美國培育出基本不含“排斥基因”的克隆豬，入選當(dāng)年美國《科學(xué)》雜志100項重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。成功案例第一個實驗中，猴子被換上普通小豬的腎，移植后的腎臟一開始還是好好的，但移植幾分鐘后，腎臟開始發(fā)黑，一個小時后完全喪失功能。第二個實驗，輪到“萬能豬”上陣了，它的腎臟被植入猴子體內(nèi)后，活得好好的，沒有出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)，“活”了一年多。除了腎臟，“萬能豬”的胰島也給了患上糖尿病的猴子。一只可憐的猴子血糖濃度超過250，渾身都是病，自從換上“萬能豬”的胰島，不需要注射胰島素，血糖恢復(fù)正常，又變得活蹦亂跳。迄今為止，“萬能豬”已救活了兩只腎衰竭的猴子和五只患糖尿病的猴子。思考題為什么選擇豬而不是其它動物？“萬能豬”真的能作為人類的器官組織供體嗎？還有哪些障礙？基因療法治療白血病傳統(tǒng)治療白血病的骨髓移植法手術(shù)成功幾率只有50%，而且病人死于手術(shù)的風(fēng)險也較高?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》2011年8月報道，賓夕法尼亞大學(xué)基因治療專家卡爾·朱恩率領(lǐng)的研究團(tuán)隊采用改良免疫細(xì)胞的方式治愈了白血病患者。

報道稱，對于大多數(shù)癌癥，人體的免疫細(xì)胞細(xì)胞(T細(xì)胞)根本不能分辨正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的區(qū)別，以至于癌細(xì)胞大量繁殖，逃過免疫細(xì)胞的“法眼”。本療法中，科學(xué)家將一種新的基因片段注入到細(xì)胞中，它一方面大量繁殖，另一方面對癌細(xì)胞不斷進(jìn)行“追殺”。從而緩解患者的病情。研究者對3名罹患晚期慢性淋巴細(xì)胞性白血病的患者進(jìn)行了轉(zhuǎn)基因細(xì)胞的植入，其中一名64歲患者23天內(nèi)體內(nèi)的血癌細(xì)胞全部消失。一年后，兩名病人體內(nèi)完全沒有血癌細(xì)胞，另外一個人的病情也大幅緩解。該方法還為治療肺癌、骨髓瘤和黑色素瘤等“提供了路線圖”?！渡锼幬铩返谝徽戮w論一、藥物的定義與分類：藥物（medicine)的定義：是指用于預(yù)防、治療和診斷或用于調(diào)節(jié)機體生理功能，促進(jìn)機體康復(fù)、保健的物質(zhì)。藥物分類：根據(jù)作用，藥物一般可分為預(yù)防藥、治療藥、診斷藥和保健藥。有些藥物同時具有預(yù)防、治療或保健康復(fù)作用。而根據(jù)來源，藥物可分為化學(xué)藥物、生物藥物和中草藥。

生物制品生化藥物微生物藥物中藥板藍(lán)根沖劑青蒿素黃連素大青葉六神丸牛黃散云南白藥阿司匹林布洛芬鹽酸普魯卡因利血平卡托普利尼群地平利多卡因中藥生物藥物化學(xué)藥物化學(xué)藥物三大類藥物氨基酸多肽類藥物蛋白質(zhì)藥物多糖類藥物酶和輔酶核酸類藥物脂類藥物抗生素維生素氨基酸核苷酸酶和輔酶酶抑制劑免疫調(diào)節(jié)菌疫苗血液制品診斷試劑基因工程藥物基因藥物生物藥物的定義與分類（一）生物藥物的定義：

來源于生物體的，用于預(yù)防、治療和診斷或用于調(diào)節(jié)機體生理功能，促進(jìn)機體康復(fù)、保健的物質(zhì)。（二）生物藥物的特點：

藥理活性高，治療針對性強，毒副作用少生理毒副作用常有發(fā)生，有效物質(zhì)含量低，組成結(jié)構(gòu)復(fù)雜，易染菌腐敗。（三）生物藥物的分類：1、天然生物藥物2、生物技術(shù)藥物3、合成或半合成生物藥物

生物藥物的類別（一）天然生物藥物

1．微生物藥物

(microbialmedicine)

微生物藥物是一類特異的天然有機化合物，包括微生物的次級代謝產(chǎn)物，初級代謝產(chǎn)物和微生物結(jié)構(gòu)物質(zhì)，還包括借助微生物轉(zhuǎn)化（microbialtransformation）產(chǎn)生的用化學(xué)方法難以全合成的藥物或中間體。細(xì)菌放線菌真菌（1）抗生素（2）維生素（3）氨基酸（4）酶抑制劑（5）免疫抑制劑（1）氨基酸類藥物（2）多肽類藥物（3）蛋白質(zhì)類藥物（4）酶類藥物（5）輔酶類藥物（6）核苷酸與核酸類藥物（7）多糖類藥物（8）脂類藥物2．生化藥物（含海洋藥物）1.DNA重組藥物（DNArecombinantmedicine）－基因工程與蛋白質(zhì)工程藥物（1）細(xì)胞因子干擾素(IFN)類藥物基因工程

(geneticengineering)

是將不同來源的基因(DNA分子)，按預(yù)先設(shè)計的藍(lán)圖，在體外構(gòu)建雜種DNA分子，然后導(dǎo)入活細(xì)胞，以改變生物原有的遺傳特性、獲得新品種、生產(chǎn)新產(chǎn)品。蛋白質(zhì)工程(proteinengineering)利用基因工程手段，包括基因的定點突變和基因表達(dá)對蛋白質(zhì)進(jìn)行改造，以期獲得性質(zhì)和功能更加完善的蛋白質(zhì)分子。（二）生物技術(shù)藥物（新生物制品）（2）細(xì)胞因子白介素類和腫瘤壞死因子白細(xì)胞介素類腫瘤壞死因子（3）造血功能藥物促紅細(xì)胞生成素EPO（4）生長因子類藥物重組人生長激素rhGH（5）重組蛋白和多肽類激素重組人胰島素rhInsulin重組人降鈣素（6）心血管病治療劑與酶制劑重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑rhtPA

重組人尿激酶原（7）重組疫苗與治療性抗體疫苗分類傳統(tǒng)性疫苗：

滅活疫苗是經(jīng)過處理后，去除致病力，保留其免疫原性而成的疫苗。

減毒疫苗是指保留一定的剩余毒力和免疫性制成疫苗，接種人體后，使機體產(chǎn)生一定的感染而獲得免疫力。

新型疫苗：

重組疫苗應(yīng)用基因工程技術(shù)制成的疫苗，如基因重組乙肝疫苗。基因重組方法還可制成更多種類、更價廉、更安全有效的疫苗或多價疫苗。

核酸疫苗是將編碼某種抗原蛋白的外源基因(DNA或RNA)直接導(dǎo)入動物體細(xì)胞內(nèi),并通過宿主細(xì)胞的表達(dá)系統(tǒng)合成抗原蛋白,誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對該抗原蛋白的免疫應(yīng)答,以達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。

治療（預(yù)防）性疫苗（1）重組幽門螺旋桿菌疫苗（Hp）科技部于2009年4月24日宣布，我國率先在世界上研制成功“口服重組幽門螺旋桿菌疫苗”，該疫苗已獲SFDA國家一類新藥證書，歐美尚處于1、2期臨床試驗階段。Hp具有自主知識產(chǎn)權(quán)，5年內(nèi)完成了5657名志愿者1、2、3期臨床研究，對幽門螺旋桿菌感染患者有預(yù)防和治療作用。幽門螺旋桿菌是許多慢性胃病及胃癌的重要致病因子。（2）乙肝（HBV）治療性疫苗Ag-Ab復(fù)合型乙肝治療性疫苗，已開始3期臨床試驗，并獲美、中發(fā)明專利；乙肝亞單位治療性疫苗和乙肝DNA治療性疫苗也都具發(fā)展前景。（3）針對自身免疫性疾病治療性疫苗Copolymer為合成多肽疫苗，正在進(jìn)行2期臨床試驗，證明對多發(fā)性硬化癥有效。（4）心血管病疫苗正在研究的有：載脂蛋白B-100疫苗、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白疫苗、CD40疫苗、肺炎衣原體（Cpn）疫苗（Cpn是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的危險因素）、抗動脈粥樣硬化疫苗（AnsB-TTP-PADRE-CETPC融合蛋白）、高血壓疫苗等。（5）腫瘤疫苗正在研究的有以腫瘤細(xì)胞為載體的腫瘤疫苗（MHC分子轉(zhuǎn)基因疫苗、共刺激分子轉(zhuǎn)基因腫瘤疫苗、細(xì)胞因子轉(zhuǎn)基因腫瘤疫苗、轉(zhuǎn)入誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增長的基因）；以樹突狀細(xì)胞（DC）為載體的腫瘤疫苗（聯(lián)合細(xì)胞因子、導(dǎo)入腫瘤抗原、腫瘤細(xì)胞與DC融合疫苗）；單抗腫瘤疫苗、腫瘤基因工程疫苗、腫瘤多肽疫苗等。（6）糖尿病疫苗

核酸疫苗發(fā)展迅速，將功能基因與表達(dá)載體重組，導(dǎo)入人體細(xì)胞，使其在體內(nèi)表達(dá)活性蛋白，產(chǎn)生免疫或治療作用。已研究成功乳腺癌DNA疫苗（可能對病毒性腫瘤均可獲得成功），還有黑色瘤基因治療也取得突破（使病人晚期腫瘤消失），將病人的T-cell分離出來，用腫瘤抗原受體基因改造T-cell，再注入人體，可以對黑色素瘤產(chǎn)生有效清除作用。核酸（基因）疫苗：抗體藥物分類診斷性抗體：包括多克隆抗體和單克隆抗體鼠源和兔源治療性抗體：人源性或人源化抗體抗體藥物按照結(jié)構(gòu)分5類：1、鼠源或兔源抗體，主要用于各種診斷試劑OKT-3，美國FDA批準(zhǔn)的第一個單克隆抗體?？笴D3，用于治療和預(yù)防急性腎移植排斥反應(yīng)。2、嵌合抗體人源序列：2/3鼠源序列：1/3Reopro，anti-glycoprotein(GP)IIb/IIIareceptor通過阻斷纖維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa的結(jié)合發(fā)揮抗血小板聚集作用和抗血栓作用。3、人源化抗體人源序列：90%鼠源序列：10%Zenapax，抗CD25，從而阻斷了后者與白介素2(ＩＬ2)的結(jié)合,抑制激活狀態(tài)下Ｔ淋巴細(xì)胞的增殖,減少免疫應(yīng)答致急性排斥反應(yīng)的發(fā)生,臨床可用于抑制腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)4、全人源抗體Humira（anti-TNF-alpha），噬菌體展示技術(shù)，減輕各種程度的成人風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀，抑制關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性破壞進(jìn)程，并能夠與其他藥物聯(lián)用。Vectibix（anti-huEGFR），轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)，第一適應(yīng)證為經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化療治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌。2抗體片段5、抗體片段美國FDA批準(zhǔn)上市的抗體藥物

(1)基因治療

(2)反義核酸藥物

(3)小干擾RNA2.基因藥物（genemedicine）基因治療基因治療就是將人正?；蚧蛴兄委熥饔玫幕蛲ㄟ^一定的途徑導(dǎo)入機體靶細(xì)胞以糾正基因缺陷或發(fā)揮治療作用。治療基因設(shè)計和裝配成功，隨之要解決治療途徑和載體問題。如P53治療腫瘤反義藥物反義藥物又稱為信息藥物，是根據(jù)堿基互補原理，用人工合成或生物體內(nèi)合成的載有特殊生物信息的藥物分子和特殊核酸酶。主要包括反義RNA、反義DNA和H-核酸酶。美國已有十幾個小干擾核酸藥物進(jìn)入臨床研究階段，見下表。主要用于治療老年性黃斑癥、糖尿病性黃斑水腫、呼吸道合胞體病毒感染、乙肝、艾滋病、實體瘤等。我國小干擾核酸藥物的研發(fā)尚處于臨床前階段，小干擾RNA青霉素?；窩6H5CH2CO=NHO=NSCH3CH3COOHNH2O=NSCH3CH3COOHC6H5CH2CO=H（三）合成或半合成生物藥物青霉素母核（6-氨基青霉烷酸，6-APA)

+R基團(tuán)二、生物藥物及其發(fā)展簡史與前景1.傳統(tǒng)生物制藥（Traditionalbiopharma-ceutics）技術(shù)階段是指從生物材料粗加工制成粗制劑階段。上古時期4世紀(jì)7世紀(jì)

炎帝,傳說上古時期姜姓部落的首領(lǐng)，又稱赤帝、烈山氏，即神農(nóng)氏(或神農(nóng)氏的子孫)，相傳用蟾酥治療創(chuàng)傷。

葛洪(284～364),東晉教理論家、醫(yī)學(xué)家、煉丹術(shù)家。字稚川，自號抱樸子，丹陽句容（今屬江蘇）人。

《肘后良方》中記載用海藻治癭病。

孫思邈（581～682），京兆華原（即今陜西省耀縣）人，唐代著名道士，醫(yī)藥學(xué)家，被世人尊稱為“藥王”。公元631～682，孫思邈用羊肝治“雀目”。

生物藥物的發(fā)展簡史

1、早期生物藥物階段2.近代生物制藥發(fā)展階段（RecentBiopharmaceutics）（1）臟器制藥與微生物制藥時期（2）生化制藥工業(yè)時代00502575RecentBiopharmaceutics20thCentury20世紀(jì)20年代：胰島素、甲狀腺素、EAA、EFA、VitC20世紀(jì)40年代：青霉素20世紀(jì)50年代：皮質(zhì)激素、垂體激素20世紀(jì)60年代：酶制劑、維生素60年代后，進(jìn)入第二個發(fā)展時代:生化制藥工業(yè)時代。生物分離工程技術(shù)與設(shè)備廣泛應(yīng)用。生化產(chǎn)品達(dá)600多種。3).重組人工DNA分子1972年H.W.Boyer和P.Berg把SV40的DNA和λ噬菌體分別切割又將兩者連接在一起成功構(gòu)建第一個重組人工DNA分子1972年，Boyer實驗室首先發(fā)現(xiàn)EcoRI核酸限制性內(nèi)切酶2).限制性內(nèi)切酶4).基因克隆1973年，Cohen等人首次在體外將重組DNA分子導(dǎo)入大腸桿菌1953年首次提出了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)提出了DNA復(fù)制假說1).DNA雙螺旋模型3.現(xiàn)代生物制藥階段（ModernBiopharmaceutics）

1982.10重組胰島素上市，迄今已有166多種生物技術(shù)藥物投放市場，369種進(jìn)入三期臨床，760多種進(jìn)入I-II期，2600多種處于臨床前研究。二、生物制藥行業(yè)在國際上生物技術(shù)已取得的研究成果中，60%以上是醫(yī)藥領(lǐng)域上世紀(jì)世紀(jì)90年代以來，全球醫(yī)藥行業(yè)年均不到10％的增長速度，而全球生物藥品銷售額以年均30％以上的速度增長。全球生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)銷售總額已由1996年的150億美元，到2007年

828億美元，2008年880.5億美元，比上期增長11.5％，2009年生物技術(shù)藥物共1300億美元。(全球醫(yī)藥8150億）。到2006年初，美國已有生物技術(shù)公司2000家以上，其中有300多家公司上市，市場資本總額近3400億美元，生物制藥企業(yè)已呈規(guī)模。從生物藥物品種看，北美制藥企業(yè)占據(jù)了63%，歐洲為25%，日本為7%，包括中國在內(nèi)的其他地區(qū)比較少，加一起只有5%；從市場份額看，也是北美和歐洲占了絕大多數(shù)，兩者之外的其他地區(qū)合計為37%。近年來發(fā)展較快的生物技術(shù)藥物包括：1）抗體藥物，2007年全球市場達(dá)到258億美元，約占生物藥物的三分之一，2010年達(dá)480億美元；2)疫苗，雖然銷售額并不太高，2009年380億，因此銷售額不會太高，但其產(chǎn)量及品種也占生物技術(shù)藥物的三分之一；3)其他生物治療藥物，包括基因工程藥物、核酸藥物、細(xì)胞治療、基因治療等，市場規(guī)模合計約400億美元。值得一提的是，雖然經(jīng)濟(jì)不景氣，但單克隆抗體（mAbs）藥物增長并沒有放緩。2010年，全球單抗藥物市場規(guī)模達(dá)480億美元，2009和2008年分別為400億美元和370億美元。前10大單抗藥物銷售額總計為450億美元。如果將用于診斷和研究試劑的單抗藥物100億美元銷售額計算在內(nèi)，整體單抗藥物市場達(dá)550億美元。

2010年，前4大單抗藥物的銷售額同比增長10億美元。用來治療癌癥和關(guān)節(jié)炎的單抗藥物占整個市場過70%。前5大品牌銷售額均超過50億美元。更加新穎的單抗藥物被用于哮喘、骨質(zhì)疏松癥等慢性疾病，將大大拓展現(xiàn)有市場。

藥品2008年銷售額（億美元）排名藥品2008年銷售增速(%)排名藥品2004-2008年銷售增長（%）排名Lipitor136.551Humira39.51Avastin469990.11Plavix86.342Avastin37.42Humira189.22Nexium78.423Plavix16.93Enbrel63.53Seretide77.034Seroquel14.94Seroquel33.84Enbrel57.035Remicade145Plavix32.55Seroquel54.046Mabthera12.96Nexium266Zyprexa50.237Lovenox8.97Mabthera25.17Remicade49.358Nexium7.88Singulair24.38Singulair46.739Seretide79Seretide23.19Lovenox44.3510Enbrel5.610Remicade2210Mabthera43.2111Effexor3.411Effexor21.111Takepron43.2112Singulair3.112Lovenox1912Effexor42.6313Lipitor-0.913Lipitor14.413Humira40.7514Zyprexa-1.814Takepron-1.114Avastin40.1615Takepron-3.615Zyprexa-1.915強生公司使用生物技術(shù)生產(chǎn)的治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥產(chǎn)品——英利昔單抗（infliximab，Remicade）在2009年第一季度即取得了11億美元的銷售額

Johnson&Johnson強生制藥強生公司使用生物技術(shù)生產(chǎn)的治療貧血的藥物——抗貧血藥促紅細(xì)胞生長素（erythropoietin，Procrit）在2009年第一季度即取得了5.5億美元的銷售額

Pfizer輝瑞制藥立普妥（阿托伐他汀鈣）是美國處方量最多的降膽固醇藥物。臨床研究表明，在控制飲食的同時，服用立普妥可以大大降低膽固醇水平輝瑞公司使用生物技術(shù)生產(chǎn)的治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎產(chǎn)品——塞來考昔（celecoxib，Celebrex）在2009年第一季度即取得了5.64億美元的銷售額輝瑞公司使用生物技術(shù)生產(chǎn)的抗菌藥物——利奈唑胺（linezolid，Zyvox）

2009年第一季度即取得了2.83億美元的銷售額雅培公司使用生物技術(shù)生產(chǎn)的治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥產(chǎn)品——阿達(dá)木單抗（adalimumab，Humira）在2009年取得了56億美元的銷售額，預(yù)計2016年達(dá)到101億美元。

Abbott雅培制藥羅氏使用生物技術(shù)生產(chǎn)的治療腫瘤的產(chǎn)品貝伐單抗（bevacizumab，Avastin）2009年銷售額54億美元

Roche羅氏制藥羅氏使用生物技術(shù)生產(chǎn)的治療腫瘤的產(chǎn)品，利妥昔單抗（rituximab,Rituxan）2009年銷售額53億瑞士法郎羅氏使用生物技術(shù)生產(chǎn)的治療腫瘤的產(chǎn)品曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽?。?009年銷售額52億美元

賽諾菲-安萬特使用生物技術(shù)生產(chǎn)的治療糖尿病的產(chǎn)品——甘精胰島素（insulinglargine，Lantus）2009年第一季度的銷售額為7.47億歐元。Sanofi-aventis

賽諾菲-安萬特制藥賽諾菲-安萬特使用生物技術(shù)生產(chǎn)的治療腫瘤的產(chǎn)品——依諾肝素（enoxaparin，Lovenox）2009年第一季度的銷售額為7.62億歐元惠氏使用生物技術(shù)生產(chǎn)的治療肺炎的多價疫苗——普維納（multivalentconjugatevaccine，Prevnar）2009年第一季度的銷售額為7.55億美元Wyeth

惠氏制藥惠氏使用生物技術(shù)生產(chǎn)的治療性激素分泌的產(chǎn)品——結(jié)合雌激素（conjugatedestrogens，倍美力，Premarin）2009年第一季度的銷售額為2.46億美元。生物藥物的發(fā)展前景與展望1．基因工程技術(shù)應(yīng)用廣闊

基因是生物體進(jìn)行生命活動的“藍(lán)圖”，生物體可以通過基因的特異性表達(dá)，來完成各種生命活動。人們使用基因工程技術(shù)，通過改造生物體的基因，可定向地改變生物的遺傳特性呢，如讓禾本科的植物也能夠固定空氣中的氮，讓細(xì)菌“吐出”蠶絲，讓微生物生產(chǎn)出人的胰島素、干擾素等珍貴的藥物等。干細(xì)胞（StemCells）是一類未分化的細(xì)胞或原始細(xì)胞，是具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞。在一定的條件下，干細(xì)胞可以分化成機體內(nèi)的多功能細(xì)胞，形成任何類型的組織和器官，以實現(xiàn)機體內(nèi)部建構(gòu)和自我康復(fù)能力。干細(xì)胞工程主要是從事干細(xì)胞及其相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)和產(chǎn)品中試工藝流程的設(shè)計；。2.干細(xì)胞工程3、轉(zhuǎn)基因動物制藥

1）．將外源基因?qū)氩溉閯游锏氖芫鸦蚺咛ブ?，使?dǎo)入基因與受精卵染色體整合，并將外源基因穩(wěn)定性地傳給子代，使子代表現(xiàn)外源基因的性狀。

2）．轉(zhuǎn)基因動物的方法（1）DNA顯微注射法（2）胚胎干細(xì)胞法（3）反轉(zhuǎn)錄病毒感染

3）．應(yīng)用成功實例：乳鐵蛋白、α-AT(抗胰蛋白酶)，tpA，Ⅸ因子，proteinc等(轉(zhuǎn)基因動物乳腺反應(yīng)器)。

FDA已批準(zhǔn)17種治療性抗體，在抗腫瘤、治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，防止感染、抗血小板凝集等方面療效突出。在369種進(jìn)入臨床試驗的生物技術(shù)藥物中有75種是抗體類產(chǎn)品，如抗TNFα嵌合抗體，TNFα-R-Fc融合蛋白。

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