全球潛力靶點(diǎn)及FIC產(chǎn)品研究調(diào)研報(bào)告 （2024年第4季度）

2024第4季度全球潛力靶點(diǎn)及FIC產(chǎn)品調(diào)研報(bào)告1?錄前言第一章

潛力靶點(diǎn)及FIC品種概覽2023年美國FDA批準(zhǔn)新藥及FIC品種回顧2024年前3季度潛力靶點(diǎn)FIC品種回顧2024年第4季度潛力靶點(diǎn)FIC品種介紹第二章

潛力單靶點(diǎn)及FIC品種特點(diǎn)LTCC

調(diào)節(jié)劑M2R

變構(gòu)調(diào)節(jié)劑S2R調(diào)節(jié)劑BRD4

BD2

抑制劑PKMYT1抑制劑TAK1抑制劑NLRP3抑制劑口服KRAS

G12D抑制劑第三章

潛力雙靶點(diǎn)及FIC品種特點(diǎn)FXR-LIFR雙靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑ROCK-HDAC

雙靶點(diǎn)抑制劑2前言靶點(diǎn)，是創(chuàng)新藥研究領(lǐng)域持續(xù)關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容之一，好的靶點(diǎn)，有機(jī)會帶來全球近千億美元的藥物市場份額。當(dāng)前，隨著全球新藥研發(fā)技術(shù)的快速推進(jìn)，越來越多的早期靶點(diǎn)，正在被逐一攻破。確認(rèn)并搶占潛力靶點(diǎn)，已經(jīng)是眾多生物制藥技術(shù)公司的日常工作內(nèi)容之一。FIC（first-in-class），是創(chuàng)新藥研究領(lǐng)域的標(biāo)志性產(chǎn)品產(chǎn)出方向，也是每個藥物研發(fā)工作者希望做出的成績。當(dāng)然，F(xiàn)IC品種的建立與推出，是一項(xiàng)巨大的長期工程，全程耗時耗力且風(fēng)險(xiǎn)極高。但不可否認(rèn)的是，對于藥物研發(fā)工作來說，F(xiàn)IC品種的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)，極具魅力。?

本報(bào)告在《2024上半年全球潛力靶點(diǎn)及FIC產(chǎn)品研究報(bào)告》、《2024年第3季度全球潛力靶點(diǎn)及FIC產(chǎn)品研究報(bào)告》的基礎(chǔ)上，更新2024年第4季度進(jìn)展，持續(xù)呈現(xiàn)當(dāng)下FIC品種的開發(fā)節(jié)奏及技術(shù)特征，爭取為科研工作相關(guān)的選題立項(xiàng)及品種開發(fā)提供些許思路與幫助。3第?章潛力靶點(diǎn)及FIC品種概覽本部分整體概覽2023年度、2024年前3季度及2024年第4季度總況。微信掃一掃免費(fèi)查全球海量新藥數(shù)據(jù)41.1

2023年美國FDA批準(zhǔn)新藥及FIC品種回顧這些品種具體為：Daybue，Defencath，F(xiàn)abhalta，F(xiàn)ilspari，F(xiàn)ilsuvez，Jesduvroq，Joenja，Lamzede，Miebo，Ogsiveo，Paxlovid，Qalsody，Rivfloza，Skyclarys，Sohonos，Talvey，Truqap，Veopoz，Veozah，Xdemvy。?

2024年1月，美國FDA發(fā)布了2023年批準(zhǔn)上市的新藥報(bào)告《New

Drug

Therapy

Approvals2023》。? 報(bào)告中介紹，在過去的一年中CDER批準(zhǔn)了55種新藥，包含新藥申請（NDA）下的新分子實(shí)體和生物制劑許可申請（BLA）下的新治療生物制劑。? 其中，共計(jì)20款（36%）為first-in-class藥物，這些藥物具有不同于現(xiàn)有療法的作用機(jī)制。信息源：https:///media/175253/download?attachmen51.2

2024年前3季度潛力靶點(diǎn)FIC品種介紹?

FDA批準(zhǔn)上市的藥物，一直以來都是制藥行業(yè)的重要風(fēng)向標(biāo)，其FIC品種占比整體較高，是全球制藥行業(yè)的重點(diǎn)關(guān)注對象。隨著全球制藥行業(yè)對創(chuàng)新藥要求的不斷提高，F(xiàn)IC潛力品種的關(guān)注度逐漸提前，即那些剛剛進(jìn)入到臨床I期乃至候選藥物開發(fā)階段的潛力品種，也備受關(guān)注。?

《Journal

of

Medicinal

Chemistry》是制藥行業(yè)創(chuàng)新研究者關(guān)注度極高的期刊。通過統(tǒng)計(jì)自2024年以來（2024.01-2024.09）期刊提及的FIC品種，共收集到具潛力的FIC單靶點(diǎn)品種8個，分別為RORγ共價(jià)抑制劑、Citron抑制劑、ALK2抑制劑、GCN2激動劑、CDC14抑制劑、GluK5激動劑、CYP51抑制劑、GPR55拮抗劑；具潛力的FIC雙靶點(diǎn)品種10個，分別為EZH2/HSP90雙靶點(diǎn)抑制劑、GPX4/CDK雙靶點(diǎn)抑制劑、Polθ/PARP雙靶點(diǎn)抑制劑、IDH1/NAMPT雙靶點(diǎn)抑制劑、PD-L1/EGFR雙靶點(diǎn)抑制劑、PD-L1/CD73雙靶點(diǎn)抑制劑、PD-L1/PARP7雙靶點(diǎn)抑制劑、Hsp110/sGC雙靶點(diǎn)抑制劑、EZH2/LSD1雙靶點(diǎn)抑制劑、DNMT1/HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑。?

詳情見往期報(bào)告《2024上半年全球潛力靶點(diǎn)及FIC產(chǎn)品研究報(bào)告》、《2024年第3季度全球潛力靶點(diǎn)及FIC產(chǎn)品研究報(bào)告》。信息源：《Journalof

Medicinal

Chemistry》（2024.01-2024.09）；/loi/jmcmar61.3

2024年第4季度潛力靶點(diǎn)FIC品種介紹? 在已總結(jié)2024年前3季度全球在研的潛力靶點(diǎn)及相應(yīng)的FIC品種信息的基礎(chǔ)上，更新Q4。? 共收集到相對具潛力的FIC單靶點(diǎn)品種8個，分別為LTCC調(diào)節(jié)劑

、M2R變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、S2R調(diào)節(jié)劑、BRD4

BD2抑制劑、PKMYT1抑制劑、TAK1抑制劑、NLRP3抑制劑和口服KRAS

G12D抑制劑。? 具潛力的FIC雙靶點(diǎn)品種2個，分別為FXR-LIFR雙靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑、ROCK-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑。? 下面，將基于上述單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)技術(shù)背景，重點(diǎn)介紹產(chǎn)品特征，并進(jìn)一步對其產(chǎn)品相關(guān)的專利保護(hù)現(xiàn)狀進(jìn)行信息整合，以盡可能的體現(xiàn)靶點(diǎn)及品種的研發(fā)/開發(fā)潛力。信息源：《Journal

of

Medicinal

Chemistry》（2024.10-2024.12）；/loi/jmcmar7第?章潛力單靶點(diǎn)及FIC品種特點(diǎn)2024年第4季度，可關(guān)注的單靶點(diǎn)潛力靶點(diǎn)及相應(yīng)的FIC潛力品種主要為LTCC調(diào)節(jié)劑

、M2R變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、S2R調(diào)節(jié)劑、BRD

4

BD

2

抑制劑、PKMYT1

抑制劑、TAK1

抑制劑、NLRP3抑制劑和口服KRASG12D抑制劑。微信掃一掃免費(fèi)查全球海量新藥數(shù)據(jù)82.1

LTCC

作用機(jī)制?

細(xì)胞外鈣離子濃度較細(xì)胞內(nèi)高10萬倍，但由于脂質(zhì)細(xì)胞膜形成屏障，不能自由進(jìn)入胞內(nèi)；鑲嵌在膜上的特殊蛋白質(zhì)，形成貫穿膜內(nèi)外的水相孔道，開放時允許離子順電化學(xué)梯度快速通過，這就是鈣離子通道。?

電壓依賴性鈣通道(Voltage

Operated

Calcium

Channels,VOCC)就是這種調(diào)控Ca2+內(nèi)流的離子通道，對膜電位變化敏感，隨膜電位變化而開放，使Ca2+以每秒1×109離子的速度進(jìn)入，對外鈣內(nèi)流起主要作用。現(xiàn)知VOCC分6型，分別為L、P、Q、N、R、T型。? L-型鈣通道分布在心血管及神經(jīng)元，它參與心臟起搏、肌肉和內(nèi)分泌的興奮-收縮/刺激-分泌偶聯(lián)及細(xì)胞生長的調(diào)控過程。另，鈣通道阻滯劑自問世以來，其療效在臨床上已得到肯定。信息源：西北藥學(xué)雜志.2015.doi：10.3969/j.issn.1004-2407.2015.02.021ComputationalandStructuralBiotechnologyJournal.2023.

/10.1016/j.csbj.2022.11.04992.1

LTCC

調(diào)節(jié)劑?

2024年10月，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊發(fā)表題為《NovelFar-Red

Fluorescent

1,4-DihydropyridinesforL-Type

CalciumChannelImaging》的文章。? L型鈣離子通道（LTCC）的上調(diào)與一系列心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。? 該研究報(bào)道了一個具FIC特征的遠(yuǎn)紅外小分子熒光配體文庫，可靶向LTCC。所有熒光配體在全細(xì)胞膜片鉗和活細(xì)胞Ca2+成像中進(jìn)行評估，其中發(fā)現(xiàn)化合物FluoDiPine

6是活細(xì)胞熒光成像的最佳候選品種。低濃度的FluoDiPine

6（50

nM）以及快速標(biāo)記方案（5

min），已成功應(yīng)用于固定細(xì)胞和活細(xì)胞，具備良好的特異性和成像效果。?

FluoDiPine

6，作為第一個靶向LTCC的遠(yuǎn)紅外熒光配體，還提供了免疫方法和熒光蛋白標(biāo)記的替代方法。另，

基于遠(yuǎn)紅外條件，F(xiàn)luoDiPine

6可以很容易地應(yīng)用于多種實(shí)驗(yàn)，沒有物種和細(xì)胞類型的限制，可為病理背景下提供有價(jià)值的支持。信息源：J.Med.

Chem.2024./10.1021/acs.jmedchem.4c00565102.1

LTCC

相關(guān)專利申請?zhí)攸c(diǎn)?

通過智慧芽新藥情報(bào)庫進(jìn)入到專利檢索模塊，語義檢索輸入“LTCC”，共獲得1501組申請（2051條專利申請），受理局申請數(shù)量依次為美國、世界知識產(chǎn)權(quán)組織、中國、歐洲專利局、澳大利亞、日本等。?

申請（專利權(quán)）人，美國地區(qū)依次為The

Trustees

of

Columbia

University

in

The

City

of

New

York、Medtronic

Plc、Memorial

Sloan

Kettering

Cancer

Center等；中國地區(qū)依次為大科有限公司、清華大學(xué)、上海愛薩爾生物科技有限公司、南京大學(xué)等。?

另，在遠(yuǎn)紅外小分子熒光配體文庫方向，LTCC相關(guān)專利暫無重點(diǎn)專利公開。信息源：/112.2

M2R

作用機(jī)制?

毒蕈堿受體，是定位在膜上的受體；人體幾乎全部種類的組織中表達(dá)的五種亞型G蛋白偶聯(lián)受體，為M1-M5。信息源：專利號CN107949562ANeuropharmacology258(2024)110092.

/10.1016/j.neuropharm.2024.110092?

M2型（M2R）主要在心臟中表達(dá)。在細(xì)胞水平，乙酰膽堿激動的M2R刺激造成腺苷酸環(huán)化酶的抑制和內(nèi)向整流鉀通道的活化。由此可增加鉀傳導(dǎo)性，并導(dǎo)致肌肉細(xì)胞的超極化。因此，細(xì)胞變得難以去極化，心率下降。?

M2R是心臟功能副交感介導(dǎo)的主要介質(zhì)，其通過迷走神經(jīng)控制。右迷走神經(jīng)經(jīng)由竇房結(jié)降低心率；左迷走神經(jīng)主要經(jīng)由房室結(jié)增加房室傳導(dǎo)時間?？傮w而言，相比于交感神經(jīng)，迷走神經(jīng)對靜止心率的影響是占優(yōu)勢的。M2R刺激的效應(yīng)也因此與β-腎上腺素能刺激的效應(yīng)相反。122.2

M2R

變構(gòu)調(diào)節(jié)劑?

2024年11月，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊發(fā)表題為《DiscoveryofBAY

2413555,FirstSelectivePositiveAllostericModulatoroftheM2ReceptortoRestoreCardiacAutonomic

Balance》的文章。?

自主神經(jīng)失衡，即交感神經(jīng)過度激活和副交感神經(jīng)戒斷，是心力衰竭疾病進(jìn)展的重要驅(qū)動因素。目前，基于交感/副交感神經(jīng)的藥物開發(fā)，仍存在較大的臨床需求。?

M2毒蕈堿乙酰膽堿受體（M2R），是主要的突觸后肌細(xì)胞受體，可調(diào)節(jié)心率、電傳導(dǎo)和收縮強(qiáng)度。?

該研究報(bào)道了基于高溫?zé)岢上窦夹g(shù)發(fā)現(xiàn)的一類新型1,8-萘啶-4（1H）-1羧酸胺作為M2R的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAMs），在效價(jià)、滲透、代謝穩(wěn)定性、溶解度方面等進(jìn)行了廣泛的優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)了具備FIC特點(diǎn)的臨床候選藥物BAY2413555。?

I期臨床試驗(yàn)研究中，BAY2413555可實(shí)現(xiàn)口服給藥、每日一次，且對血壓無顯著影響；其在作用機(jī)制上很大程度保留了自主調(diào)節(jié)能力，

因此BAY2413555可能會成為該領(lǐng)域重要的臨床藥物。信息源：JMC（2024）.

/10.1021/acs.jmedchem.4c01590132.2

M2R

相關(guān)專利申請?zhí)攸c(diǎn)?

通過智慧芽新藥情報(bào)庫進(jìn)入到專利檢索模塊，語義檢索輸入“M2

muscarinic

acetylcholine”，共獲得983115組申請（1349383條專利申請）；進(jìn)一步對上述專利進(jìn)行分析，范圍縮小至“組合物、衍生物、化合物”，相關(guān)靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)mAChRs，關(guān)鍵詞過濾“m2、Positive

allosteric”，收斂專利數(shù)量為264組申請；受理局申請數(shù)量依次為美國、世界知識產(chǎn)權(quán)組織、歐洲專利局、澳大利亞、加拿大等。?

申請（專利權(quán)）人，美國地區(qū)依次為Merck

&

Co.,

Inc.、Vanderbilt

University、Bristol

Myers

Squibb

Co等。信息源：/142.2

M2R

相關(guān)專利舉例?

以專利CN107949562B為例，專利權(quán)人為拜耳制藥股份公司，發(fā)明名稱為“毒蕈堿性M2受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑”。?

摘要為“本申請涉及毒蕈堿性M2受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，特別是新型的7-取代的1-芳基-萘啶-3-甲酰胺類化合物，其制備方法，其單獨(dú)或組合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及其用于生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防疾病、特別是用于治療和/或預(yù)防心血管病癥和/或腎臟病癥的藥物的用途”；授權(quán)文本權(quán)利要求共計(jì)29項(xiàng)，并對部分重點(diǎn)化合物進(jìn)行了重點(diǎn)保護(hù)。信息源：https://synapse.zhihuiya.com/CN107949562B152.3

S2R

作用機(jī)制?

1976年，研究提出Sigma受體概念，認(rèn)為是阿片類受體家族亞型之一；1982年，研究證明Sigma受體區(qū)別于阿片類受體家族的其他亞型。?

Sigma受體，包括Sigma-1受體和Sigma-2受體兩種亞型。?

大量體外藥理研究證據(jù)表明，Sigma-2受體可能是一個對于多種疾病發(fā)生發(fā)展非常重要的潛在治療靶點(diǎn)，如腫瘤和阿爾茲海默。?

腫瘤領(lǐng)域，Sigma-2受體在肺癌、乳腺癌、胰腺癌等快速增殖性腫瘤中高度表達(dá)，是腫瘤細(xì)胞增殖的重要標(biāo)志物。?

另，Sigma-2受體放射性配體[18F]ISO-1已在臨床用于PET成像，作為一個評估腫瘤增殖狀態(tài)的生物標(biāo)志物以及癌癥治療反應(yīng)的預(yù)測因子。信息源：Sigma-2受體配體A011抗乳腺癌

MCF-7/ADR

細(xì)胞多藥耐藥作用及機(jī)制研究[D]ClinicalTherapeutics.2024.

/10.1016/j.clinthera.2024.08.013BiochimicaetBiophysicaActa.2015.

/10.1016/j.bbamem.2014.08.022162.3

S2R

調(diào)節(jié)劑? 2024年11月，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊發(fā)表 題 為 《 First-In-Class Thiosemicarbazone MetalComplexesTargetingtheSigma-2Receptor(S2R)asanInnovative

Strategy

against

PancreaticCancer》的文章。?

胰腺癌，發(fā)病率逐年上升，且5年生存率極低，預(yù)計(jì)2030年將成為癌癥死亡的第二大癌種。?

sigma-2受體（S2R），是新型硫代氨基脲（TSC）的靶標(biāo)，初步證實(shí)在腫瘤進(jìn)展過程中起顯著作用。?

化合物FA4，在體內(nèi)顯示出抗胰腺癌的有效性；同時，制備了FA4與Cu（II）和Pt（II）的配合物，并證實(shí)TSC-Cu的體外細(xì)胞毒性比TSC-Pt高50倍以上，而TSC-Pt的活性低于TSC。?

FA4-Cu通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體應(yīng)激，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其活性比FA4更強(qiáng)；這種體外效應(yīng)在臨床前PANC-1模型中得到了驗(yàn)證，其中FA4-Cu相對活性最佳。信息源：J.Med.

Chem.2024./10.1021/acs.jmedchem.4c01410172.3

S2R

相關(guān)專利申請?zhí)攸c(diǎn)?

通過智慧芽新藥情報(bào)庫進(jìn)入到專利檢索模塊，語義檢索輸入“S2R”，共獲得430組申請（553條專利），受理局申請數(shù)量依次為美國、世界知識產(chǎn)權(quán)組織、歐洲專利局、中國、加拿大等。?

申請（

專利權(quán)）

人，

美國地區(qū)依次為Cognition

Therapeutics、Washington

University、MassGeneral

Brigham、Minerva

Neurosciences、Advocate

Aurora

Health等；中國地區(qū)依次為行遠(yuǎn)醫(yī)藥科技有限公司、海南大學(xué)、北京師范大學(xué)、福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)等。?

進(jìn)一步范圍限制于“化合物、組合物、衍生物”，受理國“中國”，僅有18組申請（20條專利）。信息源：/182.3

S2R

相關(guān)專利舉例?

以專利CN115286616A為例，專利權(quán)人為北京師范大學(xué)，發(fā)明名稱為“結(jié)合sigma-2受體的四氫異喹啉和異吲哚啉類化合物、其制備方法和應(yīng)用”。?

摘要為“本發(fā)明屬于放射性藥物化學(xué)及臨床核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及結(jié)合sigma-2(σ2)受體的四氫異喹啉和異吲哚啉類化合物、其制備方法和應(yīng)用。所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示，其對于σ2受體具有納摩爾數(shù)量級親和性、高亞型選擇性和特異性。當(dāng)式(I)化合物中R1基團(tuán)為CH2CH218F或R2基團(tuán)為OCH2CH218F時，經(jīng)過18F對-OTs取代的標(biāo)記前體進(jìn)行親核取代制備相應(yīng)的示蹤劑，具有較高的放射化學(xué)產(chǎn)率與放射化學(xué)純度，具備優(yōu)良生物學(xué)性質(zhì)，可應(yīng)用于腫瘤增殖狀態(tài)的PET顯像，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。信息源：https://synapse.zhihuiya.com/CN115286616A192.4

BRD4

作用機(jī)制?

BET蛋白家族，是溴結(jié)構(gòu)域（Bromodomain）蛋白超家族的一個亞類。?

Bromodomain

，

是一種高度保守的約含110

個氨基酸的溴蛋白質(zhì)功能結(jié)構(gòu)域，

人類基因中有40

余種不同的蛋白質(zhì)編碼60

多種Bromodomain。?

根據(jù)序列的同源性，Bromodomain蛋白家族可分成8個亞類，其中BET蛋白家族是一個特殊群體，其特點(diǎn)是N末端包含2個保守的Bromodomain（BD1和BD2），C末端包含一個ET（Extra

Terminal）結(jié)構(gòu)域。?

該家族包括4個成員，分別是BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。相對而言，行業(yè)對于BRD4的研究青睞度較高。信息源：智慧芽-表觀遺傳BET抑制劑專利分析報(bào)告202.4

BRD4

BD2抑制劑? 2024年12月，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊發(fā)表題為《DiscoveryoftheFirstBRD4SecondBromodomain

(BD2)-SelectiveInhibitors》的文章。?

與pan-BET抑制劑相比，Pan-BD2抑制劑在保留抗白血病作用的同時，還顯示出較少的劑量限制性毒性。當(dāng)然，也有必要考慮與四種BET

BD2蛋白抑制相關(guān)的潛在脫靶毒性。迄今為止，尚無BRD4

BD2結(jié)構(gòu)域選擇性抑制劑的報(bào)道。?

基于該課題組之前研究的pan-BD2抑制劑12

(XY153)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了化合物16o（XY221），可作為第一個BRD4

BD2選擇性抑制劑。16o對BRD4

BD2具有較強(qiáng)的結(jié)合親和力（IC50=5.8

nM），具有較高的泛BD2選擇性（比BRD4BD1高667倍）和BRD4

BD2結(jié)構(gòu)域選擇性（比BRD2/3/T

BD2高9-32倍）。?

BLI實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了16o的BRD4

BD2選擇性，比其他BET

BD2結(jié)構(gòu)域的選擇性高66-144倍。16o還表現(xiàn)出良好的肝微粒體穩(wěn)定性（T1/2>120

min）和藥代動力學(xué)特性（F=13.1%）。這些數(shù)據(jù)表明16o可作為BRD4

BD2的一個有價(jià)值的候選品種推進(jìn)表觀遺傳學(xué)的研究。信息源：J.Med.

Chem.2024./10.1021/acs.jmedchem.4c01410212.4

BRD4

BD2相關(guān)專利申請?zhí)攸c(diǎn)?

通過智慧芽新藥情報(bào)庫進(jìn)入到專利檢索模塊，語義檢索輸入“BRD4

BD2”，相關(guān)靶點(diǎn)選擇“BRD4、BET”共獲得2682組申請（3788條專利），受理局申請數(shù)量依次為美國、世界知識產(chǎn)權(quán)組織、中國、加拿大、歐洲專利局等。?

申請（專利權(quán)）人，美國地區(qū)依次為Dana-Farber

Cancer

Institute、Incyte

Corp、Bristol

MyersSquibb、University

of

Michigan、Gilead

Sciences等；中國地區(qū)依次為中國藥科大學(xué)、海創(chuàng)藥業(yè)股份有限公司、中國科學(xué)院、石藥集團(tuán)有限公司、加科思藥業(yè)集團(tuán)有限公司等。?

進(jìn)一步范圍限制于“化合物、組合物、衍生物”，受理國“中國”，僅有288組申請（442條專利）。信息源：/222.4

BRD4

BD2相關(guān)專利舉例?

以專利CN116003315B為例，專利權(quán)人為中國藥科大學(xué)，發(fā)明名稱為“一種雙芳基醚吡啶酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用”。?

摘要為“本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種雙芳基醚吡啶酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用。含有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑合物或水合物。本發(fā)明提供一類對BD2具有選擇性抑制作用的BET小分子抑制劑，結(jié)構(gòu)新穎，BD2選擇性好，且選擇性遠(yuǎn)高于臨床化合物ABBV-744。在細(xì)胞活性方面，該類化合物與ABBV-744相當(dāng)”。信息源：https://synapse.zhihuiya.com/CN116003315B232.5

PKMYT1抑制劑? 2024年10月，JMC期刊發(fā)表題為《Targeting

Protein

Kinase,

Membrane-AssociatedTyrosine/Threonine1(PKMYT1)forPrecisionCancer

Therapy:From

Discovery

to

Clinical

Trial》的綜述。?蛋白激酶膜相關(guān)酪氨酸/蘇氨酸PKMYT1是WEE家族中一個被忽視的成員，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變，由于其與CCNE1（cyclin

E1）擴(kuò)增建立了合成致死關(guān)系，最近成為精確癌癥治療的一個引人注目的治療靶點(diǎn)。?自同類首個選擇性PKMYT1抑制劑RP6306于2021年進(jìn)入臨床試驗(yàn)以來，隨著抑制劑專利數(shù)量的增加和對其他基因改變（如KRAS/p53突變、FBXW7突變和PPP2R1A突變）的探索，該領(lǐng)域再次受到關(guān)注。?

截止2025年1月8日，在新藥情報(bào)庫Synapse中統(tǒng)計(jì)，靶向PKMYT1的藥物共有14

種，

三款處于臨床階段，

11

款藥物處于臨床前（

包含艾力斯終止的AST-NS2301）。

Repare

Therapeutics,

Inc.開發(fā)的RP-6306目前進(jìn)展最快，處于臨床II期，適應(yīng)癥為ER陽性/HER2陰性乳腺癌、晚期實(shí)體瘤等。國內(nèi)公司中fastfollow該靶點(diǎn)的包括英矽智能、先聲再明、齊魯制藥、石藥、科倫、成都先導(dǎo)等。信息源：J.Med.Chem.2024,67,

20,17997–18016;藥物檢索結(jié)果-全球新藥競爭情報(bào)庫242.5

PKMYT1抑制劑相關(guān)專利申請?zhí)攸c(diǎn)?

通過智慧芽新藥情報(bào)庫進(jìn)入到專利檢索模塊，靶點(diǎn)檢索輸入“PKMYT1”，共獲得139組INPADOC同族申請（419條專利），受理局申請數(shù)量依次為世界知識產(chǎn)權(quán)組織、美國、中國、歐洲專利局、以色列等。?

申請（專利權(quán)）人，依次為Repare

Therapeutics、Smithkline

Beckman

Corp、先聲再明、英矽智能、

Engine Biosciences Pte Ltd

、

Celera Corp

、

Cancer Research Technology Limited

、GlaxoSmithKline

LLC、Exelixis,

Inc.、四川科倫等。?

進(jìn)一步范圍限制于“化合物、組合物、衍生物”，僅有40組INPADOC申請（90條專利）。信息源：專利檢索結(jié)果

-

全球新藥競爭情報(bào)庫252.5

PKMYT1抑制劑相關(guān)專利舉例?

以專利WO2024061343A1為例，專利權(quán)人為海南先聲再明醫(yī)藥股份有限公司，發(fā)明名稱為“Membrane-associated

tyrosine

and

threonine

kinaseinhibitor

andusethereof”。先聲在RP-6306的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，關(guān)了一個大環(huán)，獲得了較好的效果數(shù)據(jù)。? 摘要經(jīng)智慧芽AI翻譯助手為“本公開涉及式(I)所示PKMYT1抑制劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、含有該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物、以及其在預(yù)防或治療PKMYT1相關(guān)疾病中的用途。式(I)中的X1至X5、R1至R4、R7和R8如說明書中所定義”。信息源：

WO2024061343A1

Membrane-associated

tyrosine

and

threonine

kinase

inhibitor

and

use

thereof

-

專利詳情頁

-

智慧芽262.6

TAK1抑制劑? 2024年11月，諾華在JMC期刊發(fā)表題為《Identification

of

TAK-756,

APotentTAK1InhibitorfortheTreatmentofOsteoarthritisthrough

Intra-ArticularAdministration》的文章。?骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種慢性和退行性關(guān)節(jié)疾病，影響全球超過5億患者，迄今為止尚未批準(zhǔn)任何疾病改善治療藥物。已報(bào)道了轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶1（TAK1）作為治療OA的潛在靶點(diǎn)。諾華報(bào)道了TAK1抑制劑TAK-756的開發(fā)，適合于關(guān)節(jié)內(nèi)注射，目的是在受影響的關(guān)節(jié)處獲得高藥物濃度，同時避免與全身抑制相關(guān)的嚴(yán)重毒性。通過增加結(jié)晶度來降低溶解度，同時保持適度的親脂性，以確保高和持續(xù)的關(guān)節(jié)游離藥物暴露。?

截止2025年1月8日，在新藥情報(bào)庫Synapse中統(tǒng)計(jì)，靶向TAK1的藥物共有13種，雖然均處于臨床前（包含終止的LL-Z-1640-2）。MNC公司對該靶點(diǎn)的關(guān)注度頗高，13個臨床前藥物開發(fā)公司包括了輝瑞、諾華、禮來、默克、阿斯利康等。信息源：J.Med.Chem.2024,67,

23,21163–21185;藥物檢索結(jié)果-全球新藥競爭情報(bào)庫272.6

TAK1抑制劑相關(guān)專利申請?zhí)攸c(diǎn)?

通過智慧芽新藥情報(bào)庫進(jìn)入到專利檢索模塊，靶點(diǎn)檢索輸入“TAK1”，共獲得142組INPADOC同族申請（416條專利），受理局申請數(shù)量依次為美國、世界知識產(chǎn)權(quán)組織、中國、歐洲專利局等。?

申請（專利權(quán)）人，依次為Dana-Farber

Cancer

Institute,

Inc.、The

Broad

Institute,

Inc.、日本初蓋公司、杜克大學(xué)、賽諾菲等等。?

進(jìn)一步范圍限制于“化合物、組合物、衍生物”，僅有34組INPADOC申請（135條專利）。信息源：專利檢索結(jié)果

-

全球新藥競爭情報(bào)庫282.6

TAK1抑制劑相關(guān)專利舉例?

以專利US11767298B2為例，專利權(quán)人為杜克大學(xué)，發(fā)明名稱為“Substituted

benzimidazoles

as

inhibitors

of

transforming

growth

factor-β

kinase。?

摘要經(jīng)智慧芽AI翻譯助手為“目前的轉(zhuǎn)化生長因子

β

激活激酶

1

(TAK1)

抑制劑面臨選擇性問題,由于它們無法在不影響

MAP2K

家族其他成員的情況下特異性靶向

TAK1,導(dǎo)致治療炎癥、自身免疫性疾病和癌癥的效果不足?！奔夹g(shù)功效：這些化合物可有效抑制

TAK1,通過選擇性靶向

TAK1

來治療癌癥和炎癥性疾病,從而減少對其他激酶的影響,從而改善治療效果。信息源：

US11767298B2

Substituted

benzimidazoles

as

inhibitors

of

transforming

growth

factor-β

kinase

-

專利詳情頁

-

智慧芽292.7

NLRP3抑制劑? 2024年11月，羅氏在JMC期刊發(fā)表題為《Novel

Macrocyclic

NLRP3Inhibitors》的文章。由輝瑞開發(fā)的磺脲類抑制劑MCC950出發(fā)，關(guān)了個大環(huán)并經(jīng)SAR改造的分子如29，與開環(huán)分子41相比，大鼠PK改善巨大。?由于持續(xù)的組織損傷、錯誤折疊的蛋白質(zhì)或晶體沉積導(dǎo)致的NLRP3異常激活與多種慢性炎癥性疾病，如低溫素相關(guān)周期性綜合征（CAPS）、神經(jīng)退行性疾病有關(guān)疾病，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，還有很多其他疾病。通過表型篩選發(fā)現(xiàn)了第一代含有磺脲類核心的NLRP3抑制劑，如MCC950（由輝瑞公司開發(fā)），但其作用方式后來才被闡明。以MCC950為基礎(chǔ)，羅氏開發(fā)了第二代的大環(huán)抑制劑，旨在克服活性不夠強(qiáng)、藥物性肝損傷等缺點(diǎn)。? 截止2025年1月8日，在新藥情報(bào)庫Synapse中統(tǒng)計(jì)，靶向NLRP3的藥物共有129種，19種處于臨床階段，暫無藥物上市。國內(nèi)外公司對該靶點(diǎn)的關(guān)注度頗高，臨床階段藥物開發(fā)公司包括了Shaperon,

Inc、Ventyx、諾和諾德、日本煙草、阿斯利康、唯久生物、Ventus

Therapeutics、RyvuTherapeutics等。成都百裕、羅氏、英矽智能、杭州百新、諾華等開發(fā)的藥物處于臨床前。信息源：J.Med.Chem.2024,67,

23,20911–20932;藥物檢索結(jié)果-全球新藥競爭情報(bào)庫302.7

NLRP3抑制劑相關(guān)專利申請?zhí)攸c(diǎn)?

通過智慧芽新藥情報(bào)庫進(jìn)入到專利檢索模塊，靶點(diǎn)檢索輸入“NLRP3”，共獲得1435組INPADOC同族申請（5710條專利），受理局申請數(shù)量依次為中國、世界知識產(chǎn)權(quán)組織、美國、歐洲專利局等。?

申請（專利權(quán)）人，依次為諾華、BMS、羅氏、Inflazome

Ltd、拜耳、Janssen

Pharmaceutica

NV、Zydus

Lifesciences

Ltd.等等。?

進(jìn)一步范圍限制于“化合物、組合物、衍生物”，僅有387組INPADOC申請（1632條專利）。信息源：專利檢索結(jié)果

-

全球新藥競爭情報(bào)庫；專利檢索結(jié)果

-

全球新藥競爭情報(bào)庫312.7

NLRP3抑制劑相關(guān)專利舉例?

以專利CN112424207B為例，專利權(quán)人為諾華股份有限公司，發(fā)明名稱為“NLRP3炎性小體抑制劑”。?

摘要為“本發(fā)明涉及新穎的具有式(I)的噻吩并吡咯并三嗪乙酰胺化合物：其中R1、R2和R3是本文所定義的，所述化合物抑制NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體活性。本發(fā)明進(jìn)一步涉及其制備方法、含有其的藥物組合物和藥物、以及其在由NLRP3介導(dǎo)的疾病和障礙的治療中的用途?！奔夹g(shù)問題：現(xiàn)有技術(shù)難以高效診斷和治療與NLRP3炎性小體通路相關(guān)的炎癥性和免疫性疾病，且現(xiàn)有神經(jīng)炎癥抑制劑的代謝穩(wěn)定性差，難以實(shí)現(xiàn)選擇性和穩(wěn)定性抑制。信息源：

CN112424207B

NLRP3炎性小體抑制劑

-

專利詳情頁

-

智慧芽322.8

KRAS

G12D抑制劑? 2024

年12

月，

INCYTE

公司在JMC期刊接收了題為《Discovery

ofINCB159020,

an

Orally

Bioavailable

KRAS

G12D

Inhibitor》的文章。KRASG12D抑制劑全球進(jìn)展最快的是恒瑞的HRS-4642，處于臨床II期，注射給藥。做成口服的KRASG12D抑制劑是各大公司努力的方向。KRAS

G12C抑制劑的臨床成功證明，抑制突變的KRAS蛋白已成為治療KRAS驅(qū)動的癌癥的一種有希望的方法。KRAS

G12D是最常見的突變體，有望顯著擴(kuò)大可治療的患者群體；然而，與半胱氨酸相比，天冬氨酸的親核性降低，在平衡足夠的活性和ADME特性以支持口服暴露方面面臨著重大挑戰(zhàn)。?

截止2025年1月8日，在synapse中統(tǒng)計(jì)，靶向KRAS

G12D的藥物共有131種，20種處于臨床階段，暫無藥物上市。國內(nèi)外公司對該靶點(diǎn)的關(guān)注度頗高，臨床階段藥物開發(fā)公司包括了恒瑞、迪諾醫(yī)藥、泰勵生物、Mirati、阿斯利康、勁方醫(yī)藥、Genentech、Incyte

Corp.、艾力斯醫(yī)藥、禮來、Boehringer

Ingelheim、安斯泰來等。信息源：/10.1021/acs.jmedchem.4c02662；;藥物檢索結(jié)果

-

全球新藥競爭情報(bào)庫332.8

KRAS

G12D抑制劑相關(guān)專利申請?zhí)攸c(diǎn)?

通過智慧芽新藥情報(bào)庫進(jìn)入到專利檢索模塊，靶點(diǎn)檢索輸入“KRAS

G12D”，共獲得609組INPADOC同族申請（1865條專利），受理局申請數(shù)量依次為世界知識產(chǎn)權(quán)組織、中國、美國、歐洲專利局等。?

申請（專利權(quán)）人，依次為Mirati、江蘇恒瑞、貝達(dá)藥業(yè)、Erasca,

Inc、浙江海正、上海昂睿醫(yī)藥、安斯泰來、北京加科思、安進(jìn)、基因泰克、禮來等等。?

進(jìn)一步范圍限制于“化合物、組合物、衍生物”，僅有199組INPADOC申請（499條專利）。信息源：專利檢索結(jié)果

-

全球新藥競爭情報(bào)庫342.8

KRAS

G12D抑制劑相關(guān)專利舉例?

以專利WO2023034290A1為例，專利權(quán)人為INCYTE公司，發(fā)明名稱為“Naphthyridine

compounds

as

inhibitors

of

kras”。?

摘要AI翻譯后為“公開了式(I)的化合物、使用該化合物抑制KRAS活性的方法和包含此類化合物的藥物組合物。

這些化合物可用于治療、預(yù)防或改善與

KRAS

活性相關(guān)的疾病或病癥,例如癌癥?！奔夹g(shù)問題：由于

KRAS

在細(xì)胞生長和存活中發(fā)揮關(guān)鍵作用,目前針對

KRAS

突變癌癥的治療方法有限,因此需要開發(fā)有效的抑制劑來針對突變

KRAS

進(jìn)行治療干預(yù)。信息源：

WO2023034290A1

Naphthyridinecompounds

as

inhibitorsof

kras-

專利詳情頁

-

智慧芽35第三章潛力雙靶點(diǎn)及FIC品種特點(diǎn)2024年第4季度，可關(guān)注的雙靶點(diǎn)潛力靶點(diǎn)及相應(yīng)的FIC潛力品種主要為FXR-LIFR雙靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑、ROCK-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑。微信掃一掃免費(fèi)查全球海量新藥數(shù)據(jù)363.1

FXR-LIFR雙靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑

靶點(diǎn)背景（1）?

法尼類X受體（Farnesoid

X

receptor，F(xiàn)XR）是一種膽汁酸激活受體，臨床前研究發(fā)現(xiàn)FXR不同亞型對基因的表達(dá)起著不同的調(diào)節(jié)作用，F(xiàn)XR是膽汁酸（Bile

acid，BA）動態(tài)平衡的主要調(diào)節(jié)者，控制整個腸道-肝臟軸，在維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)、葡萄糖代謝、減少炎癥、細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡等方面發(fā)揮重要作用。FXR已被開發(fā)為治療包括肝纖維化在內(nèi)的各種肝病的靶點(diǎn)。FXR激動劑還可作為治療非酒精性脂肪性肝病的潛在方法，部分藥物目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。?

FXR激動劑對NASH患者具有改善肝臟胰島素抵抗、抗纖維化等作用，在疾病的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，但對預(yù)后是否有明顯的改善還需進(jìn)一步研究。關(guān)于FXR激動劑引起的不良反應(yīng)，如瘙癢、LDL-C的濃度升高及HDL-C濃度下降，對癥治療能在一定程度上減輕不良反應(yīng)，但其中相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。信息源：FXR激動劑在非酒精性脂肪性肝炎治療中的研究進(jìn)展.DOI:10.3969/j.issn.

1001-5779.

2024.

01.

007JournalofHepatology.2023.

/10.1016/j.jhep.2023.07.034373.1

FXR-LIFR雙靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑

靶點(diǎn)背景（2）?

白血病抑制因子（leukemia

inhibitory

factor,

LIF）又稱DA細(xì)胞人白介素、膽堿能分化因子，是白介素-6（IL-6）超家族的多效性細(xì)胞因子。LIF在胚胎發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等生理和病理過程中都發(fā)揮著重要作用，且在體內(nèi)幾乎所有組織類型中都有表達(dá)。? LIF是一種由多種不同細(xì)胞類型在體外分泌的糖蛋白，在成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中被誘導(dǎo)；作為一種具有多樣生物活性的多功能分子，LIF還是胚胎干細(xì)胞自我更新和維持干細(xì)胞狀態(tài)所必需的因子之一；受體LIFR也在多種信號通路中起重要作用。信息源：J.Math.Med.

2023.

DOI:

10.12173/j.issn.1004-4337.202309058MolecularTherapy.2023.

/10.1016/j.ymthe.2022.12.016383.1

FXR-LIFR雙靶點(diǎn)研究?

2024年10月，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊發(fā)表題為《Design,Synthesis,andPharmacologicalEvaluationofDualFXR-LIFRModulators

forthe

TreatmentofLiverFibrosis》的文章。?

輕度重度纖維化，目前仍然是藥物發(fā)現(xiàn)過程中一個具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域，尤其是在肝臟相關(guān)性疾病MASLD的背景下。?

肝纖維化的發(fā)病機(jī)制是多因素的，因此有研究稱該領(lǐng)域治療需要發(fā)展多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑。使用3,4,5-三取代異惡唑骨架類結(jié)構(gòu)，已被認(rèn)為是FXR受體激動作用的關(guān)鍵片段。?

基于此，該研究課題報(bào)道了一類雜交分子的發(fā)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)對FXR和LIFR受體的雙重活性，設(shè)計(jì)并合成了數(shù)十個新化合物。?

藥理活性試驗(yàn)證實(shí)，化合物3a是一種活性明確的FXR激動劑和LIFR拮抗劑，同時具備較好的ADME特征；綜合體內(nèi)體外試驗(yàn)，化合物3a可作為LIFR抑制劑和FXR激動劑的FIC品種，阻滯急性肝纖維化和炎癥的發(fā)展。信息源：Journal

of

Medicinal

Chemistry.

2024.

/10.1021/acs.jmedchem.4c01651393.1

FXR雙靶點(diǎn)專利特點(diǎn)?

通過智慧芽新藥情報(bào)庫-專利檢索-語義檢索，輸入“FXR雙靶點(diǎn)”，專利分類選擇“化合物、組合物、衍生物”，受理局選擇“中國”，相關(guān)靶點(diǎn)選擇“FXR”，得到368組申請。?

舉例如下，專利名稱“LXR和FXR調(diào)節(jié)劑”，專利授權(quán)號為“CN101679297B”，文本摘要內(nèi)容如下圖所示。?

按相關(guān)度進(jìn)行排序，與FXR組合的靶點(diǎn)主要為TGR5、LXR，相對而言，與FXR靶點(diǎn)共同開發(fā)的雙靶點(diǎn)藥物，研究數(shù)量不多。信息源：https://synapse.zhihuiya.com/CN101679297B403.1

LIFR雙靶點(diǎn)專利特點(diǎn)信息源：https://synapse.zhihuiya.com/CN116200493A?

通過智慧芽新藥情報(bào)庫-專利檢索-語義檢索，輸入“LIFR雙靶點(diǎn)”，專利分類選擇“化合物、組合物、衍生物”，受理局選擇“中國”，相關(guān)靶點(diǎn)選擇“LIFR”，得到60組申請。?

舉例如下，專利名稱“用于結(jié)直腸癌甲基化雙位點(diǎn)檢測的引物探針組合及其試劑盒”，專利申請?zhí)?/p>

為“CN116200493A”，文本摘要內(nèi)容如下圖所示。?

進(jìn)一步梳理上述檢索數(shù)據(jù)，將6