抗高血壓的臨床用藥-master

抗高血壓藥的臨床應用

李芹副教授天津醫(yī)科大學藥理教研室1【高血壓】高血壓是以體循環(huán)動脈血壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病。【高血壓診斷標準】世界衛(wèi)生組織建議：成人血壓超過140/90mmHg。第1節(jié)概述2高血壓分類原發(fā)性高血壓，約占90%，病因雖未明,主要是在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致。繼發(fā)性高血壓，約占5%～10%，其血壓的升高是某些疾病的一種表現(xiàn)，如繼發(fā)于腎動脈狹窄、腎實質(zhì)病變，嗜鉻細胞瘤、妊娠，或因藥物所致等。3高血壓病是世界各國最常見的心血管疾病據(jù)全國衛(wèi)生部門統(tǒng)計資料顯示，我國現(xiàn)有高血壓病患者已超過１億人，每年新增３００萬人以上?，F(xiàn)有腦卒中患者５００余萬，每年新發(fā)?。保担叭f人，死亡２０萬人，其中７６％的人有高血壓病史。冠心病患者約有１０００萬，６５％有高血壓病史。流行病學調(diào)查415歲以上人群高血壓患病率約為14%，比三十年前增加了一倍。心腦血管病發(fā)病和死亡呈現(xiàn)年輕化趨勢，30歲左右發(fā)生心肌梗死和腦卒中的已屢見不鮮。５０％以上的病人在參與調(diào)查后才知道自己身患高血壓，每４個人只有１人服用控制高血壓藥物，每１０個人中只有不到１個人把血壓控制在正常范圍內(nèi)。5英國皇家醫(yī)學院一位院士在一份報告中說，目前全世界大約有５０％的高血壓病人沒有診斷出來，已經(jīng)被確診的高血壓患者中有半數(shù)未接受治療，而在接受治療者中，血壓真正得到有效控制的也僅占半數(shù)。我國更低，高血壓的控制率還缺乏５％。6流行病學研究已經(jīng)證明，造成心血管病上升和年輕化趨勢的主要原因是經(jīng)濟開展生活改善所導致的不健康生活方式。已經(jīng)明確心血管病的主要危險因素包括：年齡、性別、高血壓、高血脂、吸煙、不平衡膳食、糖尿病、肥胖、缺少運動以及精神壓力。1998年，衛(wèi)生部為提高廣闊群眾對高血壓危害的認識，發(fā)動全社會都來參與高血壓預防和控制工作，普及高血壓防治知識，決定將每年的１０月８日定為“全國高血壓日〞。7危害：高血壓持續(xù)進展，心臟后負荷增加，引起心肌肥厚與心力衰竭，同時引起小動脈內(nèi)皮損傷，內(nèi)膜肥厚，管腔變窄，使血壓進一步升高，累及腦、心、腎等主要器官，最終可導致冠心病，心功不全，腎功不全和腦卒中。高血壓的治療：控制體重、低鹽飲食、禁煙、限酒、運動鍛煉、抗高血壓藥物治療。81.利尿藥〔1〕噻嗪類和相關(guān)藥物：氫氯噻嗪、氯噻酮〔2〕袢利尿藥：呋塞米、依他尼酸〔3〕潴鉀利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯喋啶2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利、雷米普利3.血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥:洛沙坦、纈沙坦4.鈣通道阻滯藥：硝苯地平、氨氯地平抗高血壓藥的分類95.交感神經(jīng)抑制藥〔1〕中樞性降壓藥：可樂定、α-甲基多巴〔2〕神經(jīng)節(jié)阻滯藥：美加明、咪噻芬〔3〕交感神經(jīng)末梢抑制藥：利血平、胍乙啶〔4〕α受體阻斷藥：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪〔5〕β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾〔6〕α、β受體阻斷藥：拉貝洛爾、卡維地洛6.血管擴張藥〔1〕直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉〔2〕鉀通道開放藥：二氮嗪、吡那地爾、米諾地爾〔3〕其他：烏拉地爾10是治療高血壓的常用藥，可單獨治療輕度高血壓，也常與其他降壓藥合用以治療中、重度高血壓。第二節(jié)治療高血壓的主要藥物利尿藥111、初期〔2~3w〕，排鈉利尿，血容量↓，心輸出量↓，Bp↓.降壓機制:2、長期①血管平滑肌細胞內(nèi)Na+含量減少，通過Na+-Ca2+，細胞內(nèi)[Ca2+]↓②血管平滑肌對NA等縮血管物質(zhì)敏感性降低。③誘導動脈壁產(chǎn)生擴血管物質(zhì)，如激肽，前列腺素等?！惨弧场⑧玎侯悺瞭hiazides〕12

口服生物利用度為60％-90％，tmax1-3h?？诜?h產(chǎn)生效應可透過胎盤。大多數(shù)噻嗪類作用持續(xù)時間為12h。體內(nèi)過程及影響因素臨床應用與評價1.用于高血壓治療，通常小劑量氫氯噻嗪〔〕即可獲得滿意降壓作用。每天最大劑量不超過100mg。2.長期單獨應用，應與保鉀藥合用。131.電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥。2.潴留現(xiàn)象：高尿酸血癥、高鈣血癥。3.代謝性變化：高血糖、高脂血癥。4.高敏反響：皮疹、光敏性、發(fā)熱等。5.其他：可增高血尿素氮，加重腎功能不良。多與其他降壓藥合用，12.5-50mg/d，1-2次口服。小于25mg/d，對糖耐量與血脂代謝影響較小。不良反響藥物劑量與用法14代表藥是呋塞米，作用時間短，利尿作用強，不良反響多，抗高血壓作用與噻嗪類相仿。主要用于高血壓危象時，快速控制血壓；也可用于具有氮質(zhì)血癥的腎功能不全高血壓患者。〔二〕袢利尿藥15常用的保鉀利尿藥為螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶，降壓作用與噻嗪類相似。優(yōu)點降壓不引起低血鉀、高血糖與高尿酸血癥，不影響血脂。但可致高血鉀癥，對腎功能受損者不宜使用，常用于對抗其他利尿藥的失鉀作用及發(fā)揮協(xié)同利尿作用。

〔三〕潴鉀利尿藥16臨床治療高血壓以噻嗪類利尿藥為主，但長期應用易到致電解質(zhì)及血脂代謝紊亂，增加尿酸及血漿腎素活性。高效利尿藥不作為輕癥高血壓的一線藥，而用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者。由于排Na+是利尿藥降壓的重要原因，因此對于患者一般中度限鈉，每天5～8g。適量補鉀，每天1～3g。一般情況下利尿劑使用時，劑量宜小，不宜大，因其降壓效應的曲線較平坦，而其副作用與劑量相關(guān)。利尿劑使用本卷須知17β受體阻斷藥的種類多，降壓機制、臨床應用及不良反響相似。其主要差異是對心臟β1受體的選擇性，內(nèi)在擬交感活性、生物利用度和體內(nèi)消除速率等。理想的β受體阻斷藥具有以下特點：長效、心臟選擇性、常用劑量即可發(fā)揮療效、具有益的藥代動力學特征、有血管擴張作用、不影響脂質(zhì)代謝。β受體阻斷藥181.抗高血壓作用：降壓作用強于噻嗪類利尿藥。2.降壓作用機制：〔1〕中樞性作用〔2〕阻斷突觸前膜β受體〔3〕抑制腎素釋放〔4〕降低心輸出量藥理作用及機制191.可單獨使用作為降血壓的首選藥。2.對年輕高血壓患者、心輸出量及腎素活性偏高者療效較好。3.對心肌梗死、高血壓伴心絞痛患者療效尤佳。4.優(yōu)點不引起體位性低血壓。5.根據(jù)β受體阻斷藥的藥效及藥代動力學特性及患者的具體情況選用何種β受體阻斷藥臨床應用與評價201.一般副作用：眩暈、疲倦、嗜睡、胃腸紊亂。2.心臟抑制作用：嚴重心動過緩、房室傳導阻滯、誘發(fā)急性心衰或支氣管哮喘、四肢冷厥及雷諾現(xiàn)象?？捎卯惐I上腺素或阿托品拮抗。3.脂質(zhì)代謝紊亂：長期、大劑量使用時出現(xiàn)。

不良反響和防治21

1.β1、β2受體阻斷藥：普萘洛爾、納多洛爾普萘洛爾〔propranolol，心得安〕對β1、β2受體無選擇性，也無內(nèi)在擬交感活性。2.口服吸收好，首過效應強，生物利用度不高。〔40％-70％在肝臟破壞〕，t1/2為6h。3.常用劑量10-30mg/d，tid。此藥開始的用量要求，每次5－10毫克，1日3次，以后逐漸增加到每日100毫克。但此藥有誘發(fā)支氣管哮喘等副作用。藥物根據(jù)其對β受體選擇性不同分為以下三類22納多洛爾〔nadolol〕1.別名萘羥心安，康加多爾。2.對β1、β2受體無選擇性，也無內(nèi)在擬交感活性。對β受體的阻斷作用為普奈洛爾的2-4倍。3.主要呈現(xiàn)心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少，血壓降低和血漿腎素活性降低。4.無肝臟首過效應，t1/2為14-24小時，3-4小時后達血藥濃度峰值。5.不良反響及禁忌證與普萘洛爾相似。腎功能減退者慎用。232.β1受體阻斷藥：阿替洛爾、美托洛爾阿替洛爾〔atenolol〕1.對β1受體具有較高的選擇性阻斷作用，無內(nèi)在活性。阻斷β受體作用強度為普奈洛爾的0.5-1倍。2.口服吸收率為46％-62％，首過效應僅0％-10％，生物利用度為50％-60％。t1/2為6-8h。3.對β1受體有選擇性阻斷，對β2受體作用較弱，但對哮喘病人仍需慎用。24美托洛爾〔metoprolol〕1.無內(nèi)在活性的β1受體阻斷藥，對血管和支氣管平滑肌的收縮作用較普奈洛爾弱。2.與其他β受體阻斷藥，中斷治療時一般應在7-10d內(nèi)逐漸撤銷，尤其對缺血性心臟病患者，驟然停藥可使病情惡化。3.對腎臟沒有保護作用。長期是使用可使腎功能快速的下降。253.α、β受體阻斷藥：拉貝洛爾、卡維地洛拉貝洛爾〔labetalol〕1.拉貝洛爾－對α1和β1受體均有競爭性阻斷作用，其中阻斷β受體的作用較阻斷α1受體強5至10倍。2.本藥降壓作用溫和。對心率減慢作用弱于普奈洛爾，降壓作用出現(xiàn)較快。使腎血流量增加。3.適用于治療各型高血壓，靜脈注射可治療高血壓危象。無嚴重不良反響。26卡維地洛〔carvedilol〕1.選擇性阻斷α1和非選擇性β受體，無內(nèi)在擬交感活性。2.血壓下降主要是外周血管阻力下降所致，對心輸出量及心率影響較小。3.用于輕、中度高血壓，不良反響較少。27ACEI是近十年來廣泛地應用于臨床的一類新型、平安、有效的降壓藥。1993年世界衛(wèi)生組織正式將其列為一線降壓藥物。因為ACEI降壓程度可與受體阻滯劑相比，接近利尿劑的降壓能力；較受體阻滯劑和利尿劑更能提高患者生存質(zhì)量。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑〔ACEI〕28腎素－血管緊張素系統(tǒng)

血壓↑

↑

↗

擴張血管↓

AT-原

PG↓

↑

腎素→

↓

↖

緩激肽↓

AT-I

↓

水解←

ACE

→

↓

縮血管作用

失活

AT-II→

AT-II受體

刺激醛固酮分泌

→

血壓↑

刺激抗利尿激素分泌

29RAS抑制藥的降壓機制

血壓↓

↑

↗

擴張血管↑

AT-原

PG↑

↑

腎素→

↓

↖

緩激肽↑

AT-I

↓

水解←

ACE

→

↓

縮血管作用

失活

↑

AT-II↓→AT-II受體

醛固酮分泌

→

血壓↓

ACEI

刺激抗利尿激素分泌

30【藥物】卡托普利、依那普利卡托普利〔captopril〕1、ACEI可通過抑制整體ATⅡ形成，對血管、腎發(fā)揮直接作用；并進一步影響交感神經(jīng)系統(tǒng)及醛固酮的分泌而發(fā)生間接作用。2、ACEI也抑制局部RAAS，使局部生成的ATⅡ減少。3、減少緩激肽的降解。藥理作用及機制31口服易吸收，空腹服用生物利用度為70%，飯后服用生物利用度減少至30%-40%。半衰期2小時。對決大多數(shù)輕、中度高血壓有效，特別對正常腎素型及高腎素型高血壓療效更佳。藥動學與影響因素臨床應用與評價321.降壓作用強且迅速，適用于各型高血壓。2.可口服短期或長期應用均有較強的降壓作用。3.降壓譜較廣，除降低腎素型高血壓及原發(fā)性醛固酮增多癥外，對其他類型的高血壓都有效。4.能逆轉(zhuǎn)心室的肥厚。5.副作用小，不增快心率，不引起直立性低血壓。6.能改善心功能及腎血流量，不導致水鈉潴留。降壓優(yōu)點：33應用小劑量時〔<37.5mg/d〕，ACEI的不良反響的發(fā)生率很低，劑量過大時，并不會帶來更大的降壓效果，但副反響卻會隨之增加。1.低血壓〔2%〕：見于開始劑量過大時，應小量開始使用。2.咳嗽〔5%～20%〕：為刺激性干咳，常在用藥后1周至6個月內(nèi)出現(xiàn)。不良反響和防治343.高血鉀：可見于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥，β受體阻斷藥及補鉀的病人。4.對胎兒的影響：對胎兒器官形成的早期〔妊娠第一至第三個月〕無致畸作用，但持續(xù)應用可造成胎兒死亡。5.其他：有血管神經(jīng)性水腫、腎功能受損，久用可因血鋅降低而引起皮疹、味覺及嗅覺缺損、脫發(fā)等，補充鋅可望克服。故腎動脈狹窄者禁用。35

依那普利第二代不含巰基的強效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，是轉(zhuǎn)換酶抑制劑的前體藥，活性代謝產(chǎn)物依那普利拉發(fā)揮抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用，比卡托普利強10倍，降壓作用慢而持久。依那普利〔enalapril〕藥理作用與機制36口服吸收迅速，生物利用度約60％，不受進食影響。適用于各期高血壓病、腎性高血壓、腎血管性高血壓、惡性高血壓及充血性心衰。療效與卡托普利相似，但降壓作用強而持久。

藥動學與影響因素臨床應用與評價37

因不含巰基副作用小于卡托普利，以咳嗽、頭痛、頭暈較常見，其他尚有低血壓、惡心、腹瀉、肌肉痙攣、血管神經(jīng)性水腫等。偶可引起血紅蛋白減少和轉(zhuǎn)氨酶升高。不良反響和防治38氯沙坦〔losartan〕1.本品為血管緊張素Ⅱ〔ATⅡ〕受體AT1亞型拮抗藥。ATⅡ受體AT1亞型主要位于血管和心肌組織。2.ATⅡ受體拮抗藥通過阻斷ATⅡ與位于細胞膜上的ATⅡ受體結(jié)合，松弛血管平滑肌、擴張血管、增加腎鹽和水的排泄量、減少血漿容量。3.ATⅡ受體拮抗藥具備ACEI的阻滯AI轉(zhuǎn)換成AⅡ及抑制ACE所介導的降解緩激肽和P物質(zhì)的作用。血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥藥理作用與機制391.進食不影響其生物利用度。2.可產(chǎn)生ACEI抑制AⅡ所致的副作用，其作用和AⅡ作用的降低呈非相關(guān)依賴性，本品不引起干咳，引發(fā)血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生率較低。3.長期用藥的平安性有待進一步觀察。臨床應用與評價40鈣通道阻滯藥4142硝苯地平〔nifedipine〕

藥理作用與機制作用于血管平滑肌細胞的L通道，使周圍血管擴張，血壓下降。藥物43臨床應用與評價用于高血壓病或腎性高血壓，對重癥、惡性高血壓或高血壓腦病也有效。還可用于治療冠心病，尤以冠狀動脈痙攣引起的心絞痛最正確。44非洛地平〔商品名波依定〕是一種對血管有高度選擇性、長效而少負性肌力作用且具輕微利尿排鈉作用的鈣拮抗劑，常用劑量為每日1次5～10mg。45氨氯地平〔商品名絡活喜〕1.新一代二氫吡啶類藥，是一種緩釋劑，半衰期為35～50小時，物利用度63％，有吸收慢、持續(xù)作用時間長的特點。2.對血管組織更具有選擇性，幾乎無負性肌力和負性頻率作用，且不影響心肌傳導系統(tǒng)。3.其血管擴張作用是逐漸產(chǎn)生的，故不易出現(xiàn)急性低血壓。46哌唑嗪〔prazosin〕1.近幾年被推為第一線降壓藥物。1受體阻滯劑通過選擇性作用于突觸1受體，使阻力血管和容量血管都擴張，降低心臟前、后負荷，血壓下降。2.1受體阻滯劑降壓顯著。可用于各種病因、不同嚴重程度高血壓的初次治療。3.不良反響可出現(xiàn)頭痛、口干、周圍性水腫和體重增加，并且首次給藥時可出現(xiàn)明顯的首劑現(xiàn)象，即體位性低血壓。α1受體阻斷藥47第3節(jié)抗高血壓藥應用的本卷須知高血壓治療的現(xiàn)代觀點確定血壓控制的目標值無靶器官功能障礙者，以120/80mmHg為最理想的血壓水平。有靶器官功能障礙者，或老年高血壓患者以收縮壓控制在140mmHg為宜。48個體化選藥現(xiàn)代高血壓治療強調(diào)應根據(jù)各個病人的發(fā)病因素、病理生理改變特點及對藥物的耐受性制定個體化治療方案。

聯(lián)合用藥(高血壓治療的一個重要原那么)