霍繼榮-肝竇阻塞綜合征診治

肝竇阻塞綜合征診治

(肝小靜脈閉塞病)霍繼榮教授中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科肝竇阻塞綜合征

（hepaticsinusoidalobstructionsyndrome,HSOS）又稱肝小靜脈閉塞病(Hepaticveno-occlusivedisease,HVOD)定義：一種在組織學(xué)上以肝小靜脈的非血栓性閉塞為特征,臨床表現(xiàn)類似布-加氏綜合征(Budd-Chiarisyndrome,BCS).

臨床特征：體重上升（腹水），肝腫大和黃疸肝竇阻塞綜合征，原稱肝小靜脈閉塞病近年發(fā)現(xiàn)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞首先受到損害。

HSOS是指肝小葉中央靜脈和小葉下靜脈損傷導(dǎo)致非血栓性管腔狹窄或閉塞而產(chǎn)生的肝內(nèi)竇后性門脈高壓癥。

肝竇阻塞綜合征于1920年首次報(bào)道,并在1954年由BrasG描述150例牙買加兒童服用含吡咯烷生物堿的植物引起，近年來國(guó)外HSOS報(bào)道多與抗腫瘤藥物相關(guān)，國(guó)內(nèi)土三七致HSOS多見。HSOS發(fā)病機(jī)制不明確。ChenZhe,HuoJi-Rong.Hepaticveno-occlusivediseaseassociatedwithtoxicityofpyrrolizidinealkaloidsinherbalpreparations.NetherlandsJournalofMedicine.2010;68(6):252-60.HSOS病例調(diào)查的地區(qū)分布情況安徽江西廣東湖南湖北北京遼寧陜西HSOS,15個(gè)地區(qū),91例HSOS的病因分類（全國(guó)多中心臨床調(diào)研）HSOS病例91例26例病理確診65例臨床診斷土三七根部總生物堿的提取率為0.105﹪,在土三七根部發(fā)現(xiàn)超過5種吡咯烷生物堿(PAs),其中有3種具有較強(qiáng)肝毒性的分別為:千里光寧、千里光非寧和全緣千里光堿.HSOS

病因(1)植物毒素含吡咯類生物堿,如狗舌草、土三七中的毒素感染引起靜脈內(nèi)膜炎、靜脈纖維性改變。(2)器官移植:

如肝移植、骨髓移植及腎移植。在骨髓移植中發(fā)生率約20%～40%,

它的危險(xiǎn)因素包括術(shù)前肝功能不良,高劑量的放/化療處理等?；熕幬?如硫唑嘌呤等。(3)血栓、靜脈注射毒品的艾滋病患者等，少數(shù)服避孕藥物。中草藥導(dǎo)致的肝血管病變

肝竇廣泛淤血，中央靜脈擴(kuò)張、內(nèi)皮細(xì)胞脫失、血栓形成，小靜脈管壁增厚，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)HSOS發(fā)病機(jī)制肝竇內(nèi)皮細(xì)胞本課題組成功建立了

土三七的HSOS模型實(shí)驗(yàn)材料：磷酸緩沖鹽（PBS）云南三七土三七野百合堿環(huán)磷酰胺實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：

昆明小鼠，雌性，18-22g，共110只組別例(只)死亡(只)成模(只)腹水(只)PBS組10000云南三七組20000環(huán)磷酰胺組301650野百合堿組20221土三七組306185實(shí)驗(yàn)結(jié)果-一般情況1實(shí)驗(yàn)結(jié)果-一般情況對(duì)照組土三七組野百合堿組2腹腔穿刺出清亮腹水腹腔大量腹水膠凍狀大網(wǎng)膜Hepaticveno-occlusivediseaseassociatedwithtoxicityofpyrrolizidinealkaloidsinherbalpreparationsZheChen,Ji-RongHuo*june2010,vol.68,no6環(huán)磷酰胺組實(shí)驗(yàn)結(jié)果-一般情況野百合堿組

PBS對(duì)照組3肝臟表面光滑，色紅，質(zhì)軟肝臟充血腫脹，色暗紅，質(zhì)地偏硬肝臟充血腫脹，色暗紅，質(zhì)地偏硬楊麗朱洪怡陳哲霍繼榮3種藥物誘導(dǎo)肝小靜脈閉塞病小鼠模型的比較中華肝臟病雜志2010年12月第18卷第12期ChinJHepatol，December2010，V01．18，No．12實(shí)驗(yàn)結(jié)果-一般情況土三七(無腹水)土三七(大量腹水)

云南三七組4肝臟表面光滑，色紅，質(zhì)地軟肝臟充血腫脹，色暗紅，質(zhì)地偏硬肝臟色灰白，質(zhì)地硬土三七(大量腹水)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

HE染色（×200）

野百合堿組環(huán)磷酰胺組土三七組

肝小葉結(jié)構(gòu)不同程度破壞

肝細(xì)胞變性、壞死

肝竇淤血

中央靜脈內(nèi)皮損傷中央靜脈管腔變形狹窄部分肝竇壁增厚、狹窄、閉塞實(shí)驗(yàn)結(jié)果

Masson染色（×200）

野百合堿組環(huán)磷酰胺組土三七組

肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂中央靜脈和肝竇明顯纖維蛋白沉積

肝細(xì)胞片狀變性壞死中央靜脈纖維蛋白沉積肝竇無明顯纖維沉積

肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂部分中央靜脈和肝竇纖維蛋白沉積PBS組環(huán)磷酰胺組免疫組化結(jié)果-VEGF（×400）1PBS組散在淡黃色顆粒。環(huán)磷酰胺組在血管周圍較多內(nèi)皮細(xì)胞胞漿染成棕黃色或棕褐色云南三七組土三七組免疫組化結(jié)果-VEGF（×400）2野百合堿組野百合堿組大部分肝小葉血管內(nèi)皮胞漿呈棕色或棕褐色；土三七組肝小葉90%以上染呈棕褐色。

土三七、野百合堿、環(huán)磷酰胺均能誘導(dǎo)HSOS

的發(fā)生。土三七和野百合堿成模率較高，環(huán)磷酰胺成模率相對(duì)較低。各模型組存在肝竇纖維化和肝細(xì)胞凝固性壞死，與人類HSOS病理表現(xiàn)相似，Deleve修改后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)能很好的反映肝組織學(xué)變化。VEGF可以作為HSOS診斷和預(yù)防指標(biāo)之一，HSOS嚴(yán)重程度可能與VEGF表達(dá)增高有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)了HSOS最初肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損害、腫脹、變形、脫落，肝竇間隙增大，肝竇內(nèi)紅細(xì)胞進(jìn)入Disse腔。隨著病情進(jìn)展，肝竇內(nèi)皮廣泛損害，導(dǎo)致肝竇閉塞。ChenZhe,HuoJi-Rong,YangLi,ZhuHong-Yi.Effectofligustrazineonmicemodelofhepaticveno-occlusivediseaseinducedbyGynurasegetum.JournalofGastroenterologyandHepatology.2011;26(6):1016-21.川芎嗪對(duì)土三七誘導(dǎo)的小鼠

HSOS的防治作用川芎嗪對(duì)土三七誘導(dǎo)的小鼠HVOD有一定的防治作用，能減輕小鼠的臨床癥狀、改善其肝功能，從而延緩病情的進(jìn)展。高劑量川芎嗪組（200mg?kg-1?d-1）的防治效果較低劑量組（100mg?kg-1?d-1）更為顯著。3.各組小鼠肝組織中纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）表達(dá)水平與肝臟的病變輕重呈正相關(guān)，提示PAI-1可作為此模型中小鼠病情嚴(yán)重程度和療效的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。陳哲,霍繼榮,朱洪怡etal.川芎嗪對(duì)土三七誘導(dǎo)的肝小靜脈閉塞病小鼠肝組織PAI-1表達(dá)的影響.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)

2012;.41;No.254:709-12.強(qiáng)的松對(duì)土三七誘導(dǎo)HSOS的

防治療效觀察

1、強(qiáng)的松干預(yù)可降低HSOS發(fā)生，改善小鼠改善其肝功能，從而延緩病情的進(jìn)展。2、與高劑量強(qiáng)的松（10mg·kg-1·d-1）比較，低劑量強(qiáng)的松（5mg·kg-1·d-1）干預(yù)在改善肝竇纖維化方面并無顯著差異，5mg·kg-1·d-1可能為更為理想的防治劑量。3、TGF-β1和CTGF的表達(dá)水平反映了HSOS的病情程度、病理改變及臨床轉(zhuǎn)歸等情況，對(duì)觀察療效、評(píng)估預(yù)后等有重要意義。 ZhuHongyi,ChuYi,HuoJirong,ChenZhe,YangLi.Effectofprednisoneontransforminggrowthfactor-beta1,connectivetissuegrowthfactor,nuclearfactor-kappaBp65andtumornecrosisfactor-alphaexpressioninamurinemodelofhepaticsinusoidalobstructionsyndromeinducedbyGynurasegetum.HepatologyResearch.2011;41(8):795-803.丹參對(duì)土三七誘導(dǎo)HSOS

防治機(jī)制的探討

HSOS發(fā)病機(jī)制不明確，尚無確切療效的藥物，治療措施有限，以預(yù)防為主。丹參是治療心血管疾病的有效藥物，對(duì)心血管系統(tǒng)、血小板功能和凝血機(jī)制等均有明顯影響。丹參對(duì)HSOS是否有效，與劑量是否有關(guān)丹參預(yù)防HSOS效果，與PAI-1、VEGF的關(guān)系??丹參對(duì)土三七誘導(dǎo)HSOS

防治機(jī)制的探討1、丹參可減少HSOS

發(fā)生。2、丹參200mg/kg與100mg/kg比較，200mg/kg可能對(duì)減少HSOS

發(fā)生更有效。3、丹參干預(yù)組PAI-1、VEGF表達(dá)與病理改變，證實(shí)PAI-1和VEGF可預(yù)測(cè)HSOS

發(fā)生，二者同時(shí)檢測(cè)對(duì)HSOS

預(yù)后評(píng)價(jià)可能更具有臨床意義。Chen,Z;Huo,JR;Yang,L(Yang,Li);Zhu,HYTitle:Effectofligustrazineonmicemodelofhepaticveno-occlusivediseaseinducedbyGynurasegetum:JOURNALOFGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGYVolume:26:6:1016-1021臨床表現(xiàn)HSOS：疼痛性肝腫大、黃疸、體重增加。急性期：起病急劇，多表現(xiàn)為疼痛性肝腫大、體重增加，常有惡心、嘔吐、黃疸等伴隨癥狀，并可伴有肝功能異常。亞急性期：病程達(dá)數(shù)月，反復(fù)出現(xiàn)腹水，持續(xù)性肝腫大。慢性期：以門脈高壓表現(xiàn)為主，與其它原因引起的肝硬化表現(xiàn)相似，腹水利尿劑效果差，多為難治性，常有腎功能異常；肝功能損害并出血凝血功能異常、血小板減低等。實(shí)驗(yàn)室檢查血清學(xué)檢查：

可有不同的肝功能損害，如轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶升高。膽紅素升高程度是判斷預(yù)后的重要指標(biāo)之一，膽紅素升高與死亡率呈正相關(guān)，血清膽紅素﹥4mg/dL提示預(yù)后差。肝靜脈壓力梯度（HVPG）診斷價(jià)值較大當(dāng)HVPG﹥10mmHg時(shí)，HSOS診斷特異性達(dá)91%，敏感性86%，HVPG﹥20mmHg提示患者預(yù)后差。BearmanSI,etalJClinOncol1993;11:1729-1736

HE染色：肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，肝細(xì)胞變性、壞死，肝索結(jié)構(gòu)紊亂中央靜脈管腔變形狹窄，管壁增厚，肝竇淤血擴(kuò)張，部分肝竇壁增厚、狹窄閉塞。肝組織活檢是診斷HSOS的金標(biāo)準(zhǔn)Masson染色：肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，中央靜脈偏離或消失；膠原大量沉積，纖維間隔增多增寬。肝組織活檢是診斷HSOS的金標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)特點(diǎn)(B超)門靜脈內(nèi)血流充盈欠佳，探及離肝血流信號(hào)，峰值流速稍減低肝靜脈內(nèi)血彩黯淡，峰值流速明顯減低肝中靜脈尚可探及血流信號(hào)，小靜脈不充盈.肝臟增大，光點(diǎn)增粗，回聲分布不均影像學(xué)特點(diǎn)(CT)：

1.肝腫大，腹水，彌漫性或不規(guī)則肝密度減低，嚴(yán)重者呈地圖狀；2.增強(qiáng)動(dòng)脈期：肝動(dòng)脈呈血管增粗扭曲，肝臟可有不同程度的不均勻強(qiáng)化；3.門靜脈期：呈斑片狀、地圖狀高低密度改變，肝靜脈顯示不清。CT掃描(07-06-22)：下腔靜脈肝段管腔狹窄符合布加綜合征、脂肪肝、肝內(nèi)多發(fā)囊腫、右腎小囊腫、腹水螺旋CT圖像后處理獲得“仿真腹腔血管”三維圖像誤診病例影像學(xué)特點(diǎn)(CT)：肝臟密度不均勻減低，增強(qiáng)掃描實(shí)質(zhì)強(qiáng)化延遲，分布不均勻。肝靜脈不顯影或延遲顯影。脾大，腹水。左：增強(qiáng)動(dòng)脈期：肝內(nèi)紊亂網(wǎng)狀血管，肝總動(dòng)脈略增粗，肝臟有地圖狀增強(qiáng)右：門靜脈期：病變以右肝為主，呈斑片狀，地圖狀密度改變，肝靜脈、下腔靜脈肝內(nèi)段變細(xì)，肝小靜脈變細(xì)或閉塞影像學(xué)特點(diǎn)(CT)：

臨床表現(xiàn)經(jīng)典的三聯(lián)征：

體重上升，肝腫大疼痛和黃疸。黃疸、肝腫大和（或）右上腹疼,體重增加伴或不伴有腹水，類似布-加氏綜合征(Budd-Chiarisyndrome,BCS)，利尿治療效果不佳。與其他肝臟疾病相比，無特異性，要明確診斷要結(jié)合有用藥病史，必須行肝活體組織檢查。臨床分期(1)

急性期:

突發(fā)右上腹或肝區(qū)劇烈疼痛，肝臟增大，黃疸，并出現(xiàn)腹脹、腹水。也可出現(xiàn)脾大、肝功能損害，甚至發(fā)生肝性腦病和多器官功能衰竭。(2)

亞急性期：為持久性肝腫大，反復(fù)腹部膨隆出現(xiàn)腹水，部分患者有脾大、不同程度的肝功能損害。(3)

慢性期:

與其他原因所致肝硬化相似，主要表現(xiàn)為門靜脈高壓癥及肝功能失代償臨床共同表現(xiàn)特點(diǎn)（1）腹水生長(zhǎng)速度快，但不伴下肢水腫，無腹壁靜脈曲張。（2）肝臟功能損害相對(duì)較輕。（3）腹水性質(zhì)為漏出性、血性。（4）CT檢查肝臟密度均不均勻減低，增強(qiáng)掃描實(shí)質(zhì)強(qiáng)化延遲，分布不均勻，肝靜脈顯示不佳。

診斷標(biāo)準(zhǔn)病史有服用土三七、野百合堿等含吡咯烷生物堿成分的中草藥者，有血液病和實(shí)體腫瘤患者，尤其是骨髓移植患者接受大劑量的放療和/或化療者。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)目前國(guó)際上較公認(rèn)的HSOS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是Seattle標(biāo)準(zhǔn)（修正后）和Baltimore標(biāo)準(zhǔn)，完全符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)診斷HSOS特異性達(dá)91%，敏感性為56%。Seattle標(biāo)準(zhǔn)（修正后）：SCT后20天內(nèi)有以下2條或2條以上表現(xiàn)者：①高膽紅素血癥，血清膽紅素≧2mg/dL者②肝腫大，伴右上腹疼痛③腹水或由于水潴留導(dǎo)致體重增加超過原體重2%

Baltimore標(biāo)準(zhǔn)

SCT后21天內(nèi)出現(xiàn)高膽紅素血癥（血清膽紅素≧2mg/dL），同時(shí)至少有以下2條表現(xiàn)：①肝腫大伴有疼痛②體重增加超過原體重的5%③腹水

鑒別診斷布加綜合征：（BuddChiarisyndrome，BCS）：為肝靜脈和（或）下腔靜脈肝段狹窄或阻塞引起肝臟排血障礙為主要表現(xiàn)的綜合征，由于血液凝固性增加導(dǎo)致血栓形成。主要表現(xiàn)：下肢浮腫，腹壁靜脈曲張等。多普勒彩超：肝靜脈或下腔靜脈肝段狹窄，85%以上病人可提示BCS，明確診斷：肝靜脈或下腔靜脈造影。布加綜合征肝、脾體積增大，信號(hào)尚均勻；增強(qiáng)掃描（B）可見下腔靜脈肝后段明顯變細(xì)(↑)，MRA（C）下腔靜脈肝后段充盈缺損，明顯狹窄閉塞(↑)。

CT對(duì)比增強(qiáng)肝實(shí)質(zhì)表現(xiàn)不均勻強(qiáng)化，提示肝血流重新分配；a．下腔靜脈上段管腔大小正常，b~e．顯示下腔靜脈管腔縮小，肝靜脈細(xì)小顯示不清；f．肝門水平的下腔靜脈管腔相對(duì)較大；i．下腔靜脈DSA顯示上段狹窄CT：彩色多普勒顯示門靜脈內(nèi)血流充盈缺損，周邊見少許血流信號(hào)

肝靜脈及門靜脈血栓形成門靜脈內(nèi)見實(shí)性回聲充填B超影像學(xué)特點(diǎn)病毒性肝硬化：血清病毒標(biāo)志物陽(yáng)性；HSOS

布加綜合征肝硬化肝硬化CT:肝臟縮小、肝裂增寬肝硬化HSOS

布加綜合征腹脹—腹水肝大脾大食道V曲張側(cè)腹壁V曲張雙下肢水腫肝硬化HSOS

布加綜合征WBC↓↑PLT↓↓↓ALB↓↓↓TBIL↑↑↑PT↑APTT↑移植物抗宿主反應(yīng)（graftversushostdisease，GVHD）

通常在同種異體骨髓移植后20天左右發(fā)病，主要表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、膽汁淤積性黃疸等，少有肝實(shí)質(zhì)受累。血清學(xué)檢查堿性磷酸酶升高顯著，ALT與AST輕度升高，HVPG升高不明顯，肝活檢表現(xiàn)為膽管炎性改變和膽汁淤積可與HSOS鑒別。淤血性肝大（congestivehepatopathy，CH）由于各種原因引起右心功能不全導(dǎo)致肝淤血，臨床表現(xiàn)主要為雙下肢浮腫、呼吸困難等右心功能不全表現(xiàn)；藥物性肝損：有服用肝損藥物史；膽道疾?。?/p>

可經(jīng)B超或造影明確診斷。HSOS

治療治療原則：HSOS仍缺乏有效的治療方法，停用肝損藥物?；就斡不闹委?。積極予以保肝治療，低鹽飲食、利尿。抗血栓形成、抗纖維化、門靜脈分流，重癥尚需予以血漿支持等治療可改善部分癥狀1抗血栓形成、溶栓治療：HSOS

常有栓子形成，溶栓治療有一定療效，也需早期使用，后期栓子機(jī)化，溶栓藥物治療無效；抗血栓形成、溶栓治療：去纖苷（Defibrotide,DF）：DF是一種從動(dòng)物組織中提取的單鏈多聚脫氧核糖核苷，具有抗血栓形成的活性，能增加組織中游離纖維蛋白原活性，不改變凝血參數(shù)。

歐洲多中心研究：治療40例HSOS患者18天可有22例（55%）達(dá)到完全緩解且17例（42.5%）存活超過100天，未發(fā)現(xiàn)明顯副作用，國(guó)外仍在Ⅲ期臨床試驗(yàn)。抗血栓形成、溶栓治療：2.組織型纖溶酶原激活劑（tissueplasminogenactivator,tPA）：tPA是溶栓治療藥物，Bearman等運(yùn)用rh-tPA和肝素治療42例HSOS患者，僅29%有效，且24%的患者發(fā)生大出血、7%的患者因此死亡。并發(fā)癥嚴(yán)重，臨床應(yīng)用受到限制。抗血栓形成、溶栓治療：3.熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid,UDCA）：UDCA對(duì)早期HSOS有效，對(duì)中晚期患者療效欠佳。但UDCA對(duì)HSOS的療效頗受爭(zhēng)議，4.前列腺素E1（prostaglandinE1,PGE1）：PGE1具有內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)功能和抗血栓活性，可抑制血小板聚集、血栓素A2生成、動(dòng)脈粥樣脂質(zhì)斑塊形成及免疫復(fù)合物的作用?？寡ㄐ纬?、溶栓治療：5.中藥

本課題組研究發(fā)現(xiàn)丹參和川芎嗪對(duì)小鼠HSOS有一定預(yù)防療效，可以改善癥狀的同時(shí)改善肝功能。我國(guó)其他學(xué)者研究新疆紫草乙醇提取物對(duì)HSOS也具有一定程度的預(yù)防作用，早期采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療HSOS能否取得一定的臨床療效有待進(jìn)一步證實(shí)。

丹參對(duì)土三七誘導(dǎo)小鼠肝小靜脈閉塞病預(yù)防治療效果的觀察.肝臟.2013,18(2):105-107.HSOS

治療糖皮質(zhì)激素：早期：使用激素有助于炎癥水腫的消退有一定療效，使