難治性腎病綜合癥課件

難治性腎病綜合癥朱笑萍副教授腎病綜合癥臨床特點(diǎn)：三高一低①尿蛋白>3.5g/d②血漿白蛋白<30g/L③高度水腫④血脂升高其中①②為必備條件繼發(fā)性腎病綜合征LN過敏性紫癜性腎炎乙肝相關(guān)性腎炎淀粉樣變性糖尿病腎病先天性NS骨髓瘤性腎病腫瘤相關(guān)性腎炎難治性腎病綜合癥定義：

所謂難治性NS是指激素抵抗、激素依賴，或反復(fù)發(fā)作而不能耐受激素副作用而難以繼續(xù)用藥的原發(fā)性NS難治性腎病綜合癥激素抵抗型：指強(qiáng)的松每日lmg/kg正規(guī)治療8周而尿蛋白無改善者。激素依賴型：指在減量過程中或在停藥14天內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)二次者，反復(fù)發(fā)作型：指首次治療完全緩解后6月內(nèi)復(fù)發(fā)二次或一年內(nèi)復(fù)發(fā)四次者。難治性腎病綜合癥

定義：

(1)腎上腺皮質(zhì)激素初治8周無效或僅部分有效，(2)初治8周有效，但復(fù)發(fā)后再治無效，(3)治療過程中出現(xiàn)頻繁復(fù)發(fā)(指半年內(nèi)復(fù)發(fā)2次，1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次)或腎上腺皮質(zhì)激素依賴者;(4)腎上腺皮質(zhì)激素與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合治療無效者.難治性腎病綜合癥的發(fā)生率約占原發(fā)性腎病綜合征的30%~50%不同的病理類型發(fā)生率不同難治性腎病綜合癥原因早期治療、足量劑量：NS診斷一經(jīng)明確，在沒有反指征的情況下應(yīng)及早采用激素治療開始應(yīng)足量使用。以強(qiáng)的松為例，兒童每天劑量為1.5-2mg/kg,成人lmg/kg治療階段應(yīng)以8周為宜.如果用藥4周以上才使蛋白尿及水腫完全消退，則療程應(yīng)延至12周。難治性腎病綜合癥原因緩慢減量、足夠療程。緩慢減量：減藥速度應(yīng)慢，可考慮雙平臺療法足夠療程：維持階段以6個月至12個月為宜.通常強(qiáng)的松維持量為10mg/d難治性腎病綜合癥原因如果早期激素劑量不足，減藥速度過快，維持階段過早停藥等因素均可造成激素依賴、激素抵抗、腎病綜合征反復(fù)發(fā)作等難治的機(jī)率。難治性腎病綜合癥原因激素的使用方法不得當(dāng)影響激素的療效---導(dǎo)致腎綜難治：由于激素的使用方法不當(dāng)影響激素的吸收、生物利用度以及排泄等環(huán)節(jié)，從而影響激素發(fā)揮作用。臨床上具體的治療誤區(qū)包括：（１）對于臨床表現(xiàn)重度浮腫的重癥腎病綜合征的病人使用口服強(qiáng)的松治療，此時由于胃腸道粘膜存在嚴(yán)重水腫可影響藥物的吸收。（２）對于合并肝功能不好的病人服用強(qiáng)的松，由于強(qiáng)的松在體內(nèi)需經(jīng)過肝臟轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍而發(fā)揮作用，肝臟功能不好時，此轉(zhuǎn)化功能可能出現(xiàn)障礙而影響該藥的生物利用度。（３）忽視藥物之間的相互作用，腎病綜合征病人常合并多種并發(fā)癥，同時需使用幾種藥物治療。然而部分藥物，如卡馬西平和利福平等，可分別使強(qiáng)的松龍?jiān)隗w內(nèi)的排泄速度增快６０％和１４３％，從而降低強(qiáng)的松龍的血藥濃度。此時醫(yī)生若忽視了這些藥物之間的相互作用，則可影響激素的治療效果。難治性腎病綜合癥原因腎病綜合癥存在以下合并癥時可能影響其治療效果，表現(xiàn)為難治性腎病綜合征：（１）感染，（２）血栓栓塞并發(fā)癥，（３）低蛋白血癥及營養(yǎng)不良（４）腎功能衰竭，難治性腎病綜合癥原因血栓栓塞并發(fā)癥：由于嚴(yán)重低蛋白血癥，肝臟代償性加速合成白蛋白增加，同時合成Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ等凝血因子增多、抗凝血酶Ⅲ以及尿激酶等纖溶酶從尿中的大量丟失，造成機(jī)體凝血、抗凝血及纖溶系統(tǒng)紊亂而出現(xiàn)高凝狀態(tài)，再加上不適當(dāng)?shù)睦蛑委?，病人容易出現(xiàn)血栓栓塞合并癥，特別是在出現(xiàn)腎靜脈血栓時，患者可出現(xiàn)腎病綜合征復(fù)發(fā)或?qū)に氐挚?。難治性腎病綜合癥原因低蛋白血癥及營養(yǎng)不良：腎病綜合征常合并低蛋白血癥及營養(yǎng)不良，此時藥物的結(jié)合蛋白減少，改變了藥物的體內(nèi)代謝狀況，使利尿劑等藥物不能很好發(fā)揮作用；激素結(jié)合蛋白降低以及甲狀腺激素從尿中丟失過多，可導(dǎo)致病人出現(xiàn)甲狀腺功能低下，進(jìn)一步加重水腫等癥狀以及影響激素的療效。難治性腎病綜合癥原因腎功能衰竭：腎病綜合征病人由于嚴(yán)重的低白蛋白血癥的存在可引起有效循環(huán)血容量不足，而出現(xiàn)腎前性腎衰竭、特發(fā)性腎衰竭、乃至于急性腎小管壞死，此時，病人可表現(xiàn)為激素抵抗。難治性腎病綜合癥原因腎臟病理類型的相關(guān)因素：頻繁復(fù)發(fā)型或激素依賴型腎病綜合征病人的常見腎臟病理類型為腎小球微小病變和輕度系膜增殖性腎小球腎炎，激素抵抗型腎病綜合征的常見病理類型包括局灶節(jié)段性腎小球硬化癥、膜性腎病、中重度系膜增殖性腎小球腎炎和膜增生性腎炎。難治性腎病綜合癥原因

各種病理類型NS都可能成為難治性NS綜合國外9位作者報(bào)告難治性NS140例，微小病變54例(38.57%)局灶節(jié)段性腎小球硬化40例（28.57%)IgMN19例(13.57%)系膜增殖性腎炎14例(10%)膜性腎病ll例(7.86%)膜增殖性腎炎2例(1.43%)難治性腎病綜合原因不同的病理類型，難治性NS發(fā)生率亦各異.膜增殖性腎炎約90%局灶節(jié)段性硬化約70%膜性腎病約50%系膜增殖性腎炎約40%微小病變占極少數(shù)，約7%左右難治性腎病綜合癥原因除NS的表現(xiàn)外，伴有腎炎的表現(xiàn)如血尿及或低補(bǔ)體血癥、尿C3陽性，尿FDP陽性，尿蛋白圓盤電泳示高分子蛋白尿，NS難治性發(fā)生率明顯高于單純NS.難治性腎病綜合癥原因NS伴有腎功能不全使NS的難治性發(fā)生率大大增加。據(jù)國內(nèi)葉任高等報(bào)道，強(qiáng)的松或強(qiáng)的松加細(xì)胞毒藥物治療成人原發(fā)性腎病綜合征.SCr<0.13g/L,78/83例緩解，有效率為93.9%SCr0.13-0.24g/L,35/48例緩解，有效率為72.9%SCr>0.25g/L，9/24緩解，有效率為37.5%難治性腎病綜合治療

目前對難治性NS沒有統(tǒng)一的治療方案，由于難治性腎病綜合征的病因比較復(fù)雜，根據(jù)不同原因有區(qū)別的進(jìn)行個體化治療是非常重要。治療的重點(diǎn)在于積極去除可逆因素、合理規(guī)范使用激素以及結(jié)合病理類型聯(lián)合用藥，也要根據(jù)患者以前治療情況及治療反應(yīng)性有區(qū)別地制定個體化治療方案。難治性腎病綜合治療對癥治療：包括嚴(yán)格的飲食管理與利尿消腫。飲食管理：（１）限制鈉鹽攝入量是治療腎病綜合征水腫的基本措施（２）蛋白質(zhì)攝入：適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)攝入以補(bǔ)充尿中丟失的蛋白，有助于預(yù)防營養(yǎng)不良的發(fā)生。目前多主張腎功能正常者每日攝入蛋白質(zhì)以0.8～1g/kg/d左右為宜，出現(xiàn)腎功能不全時應(yīng)該予0.6～0.8g/kg/d左右為宜。難治性腎病綜合治療規(guī)范地使用糖皮質(zhì)激素：起始足量：1mg/kg/d口服８～１２周，一般40～60mg/d緩慢減量：足量治療后每２～３周左右減10％～20％，30mg/d后減量更慢適當(dāng)維持：以最小有效劑量10～15mg/d）適當(dāng)維持治療，療程半年～一年。難治性腎病綜合治療規(guī)范地使用糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是治療腎病綜合征的首選藥物，對于治療不正規(guī)或激素使用不當(dāng)?shù)奈⑿〔∽兓蜉p度系膜增殖性腎小球腎炎患者，單純改變治療方案（藥物類型、劑量、給藥途徑、和療程，就可使部分所謂的難治性腎病綜合征變?yōu)榧に孛舾行偷哪I病綜合征。難治性腎病綜合治療糖皮質(zhì)激素對腎病綜合征的療效反應(yīng)在很大程度上取決于其病理類型。最好能根據(jù)不同的病理類型選擇相應(yīng)的治療方案。難治性腎病綜合治療微小病變腎?。撼踔危杭に貜?fù)治：激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺激素聯(lián)合或苯丁酸氮芥激素聯(lián)合環(huán)孢霉素Ａ治療激素聯(lián)合霉酚酸酯難治性腎病綜合治療系膜增生性腎小球腎炎輕微系膜增生可參考難治性微小病變的治療方案；系膜呈中到重度增生者，對治療反應(yīng)差，予激素聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物或免疫抑制劑治療３個月后，腎病綜合征無緩解者，則應(yīng)盡快停用這些治療。難治性腎病綜合治療

膜性腎?。貉C醫(yī)學(xué)研究顯示單用激素治療膜性腎病是無效的?？墒走x足量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療或激素聯(lián)合苯丁酸氮芥治療。對于上述方案治療無效的病例可試用環(huán)孢霉素Ａ和霉酚酸酯足量激素聯(lián)合雷公藤多甙難治性腎病綜合治療

局灶節(jié)段性腎小球硬化癥：一般需使用長療程的激素聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物或免疫抑制劑治療，約50％～70％的病人可獲緩解。強(qiáng)的松治療12～16周后緩慢減量，總療程６～１２月。同時可選用ＣＴＸ、環(huán)孢霉素Ａ、霉酚酸酯和Ｆｋ５０６中的一種藥物聯(lián)合治療。對于治療４～６個月無效的病例，可快速撤掉激素與細(xì)胞毒類藥物；條件許可還需進(jìn)行相關(guān)的遺傳學(xué)研究，以明確有無相關(guān)的基因突變。難治性腎病綜合治療

膜增生性腎炎:多數(shù)療效不好，預(yù)后差。對于腎功能正常者可試用足量激素聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物治療３個月，無效則快速撤藥；緩解的病例可繼續(xù)予激素正規(guī)治療。當(dāng)腎功能不全時，可用抗血小板聚集藥物阿斯匹林或雙嘧達(dá)莫聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療。難治性腎病綜合治療

仍然難治的腎病綜合征的處理：常見的原因包括存在嚴(yán)重的血栓栓塞并發(fā)癥、嚴(yán)重的病理類型（如中重度系膜增殖性腎炎、膜增生性腎炎、膜性腎病與ＦＳＧＳ）和存在某些基因突變者。這些病人的預(yù)后較差.。為了減少發(fā)生嚴(yán)重感染等合并癥的機(jī)會，暫時不宜再予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，而應(yīng)該采取中藥治療和延緩慢性腎臟病進(jìn)展的綜合治療措施。對于病理類型較輕者，可于停用免疫抑制治療３～６個月后再予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。難治性腎病綜合治療

微小病變和系膜增殖性腎炎輕-中度初治：激素復(fù)治：激素+細(xì)胞毒藥物

系膜增殖性腎炎重度，局灶節(jié)段性硬化，膜性腎病，膜增殖性腎炎(MPGN)初治：激素+細(xì)胞毒藥物復(fù)治：小劑量激素+CsAorMMF強(qiáng)調(diào)應(yīng)盡可能在初治階段使NS達(dá)到完全緩解難治性腎病綜合治療糖皮質(zhì)激素經(jīng)8周以上正規(guī)治療無效病例,首先需注意以下排除影響療效的因素

隱伏的感染灶，水腫所致的體重增加，高度水腫影響胃腸道對激素的吸收，肝功能異常影響糖皮質(zhì)激素體內(nèi)轉(zhuǎn)換等等深靜脈血栓形成難治性腎病綜合治療靜脈大劑量激素沖擊治療病理上有明顯的腎間質(zhì)病變，小球彌漫性增生，新月體形成和血管纖維素樣壞死等改變的患者，考慮予以靜脈大劑量激素沖擊治療對常規(guī)激素?zé)o效的難治性腎病綜合征，靜脈大劑量激素沖擊治療可使部分患者腎病得到緩解難治性腎病綜合治療靜脈大劑量激素沖擊治療甲基潑尼松龍0.5~1g/d，療程3~5d,中小劑量甲基潑尼松龍治療,即甲潑尼松龍120~240mg/d,療程3~5d后改為常規(guī)口服劑量，這樣既可減少因大劑量激素沖擊而引起的感染等副作用,臨床效果也不受影響地塞米松沖擊劑量為30~70mg/d,但要注意加重水鈉潴留和高血壓及腎衰竭等副作用難治性腎病綜合治療

細(xì)胞毒藥物：環(huán)磷酰胺和氮芥環(huán)磷酰胺:多中心的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)環(huán)磷酰胺能增加激素治療腎病綜合征的緩解率,并使部分常規(guī)激素治療無效的難治性腎病綜合征臨床得到緩解或好轉(zhuǎn)難治性腎病綜合治療常用沖擊治療方法：0.5--1.0g/m2體表面積/次，頭6個月每月一次，以后每3個月重復(fù)一次。也可100mg每日分次口服或200mg隔日靜脈注射，累計(jì)劑量6－8g副作用：骨髓抑制；性腺抑制；胃腸道反應(yīng)；肝功能損害；出血行膀胱炎，遠(yuǎn)期致癌作用。難治性腎病綜合治療氮芥：已經(jīng)證實(shí)該藥可提高腎病綜合征緩解率，并可減少腎病綜合征的復(fù)發(fā)。因副作用較大，而在臨床少用。常見副作用包括：注射部位血管炎或組織壞死；嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)；嚴(yán)重的骨髓抑制；肝功能損害等。難治性腎病綜合癥治療晚近，臨床上采用標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)的松治療加細(xì)胞毒藥物(CTX)和甲墓強(qiáng)的松龍(MP)沖擊加細(xì)胞毒藥物(CTX)均使上述各種病理類型的難治性發(fā)生率明顯減低，有效率顯著提高。難治性腎病綜合癥治療

難治性腎病綜合癥治療難治性腎病綜合治療霉酚酸脂：霉酚酸脂是霉酚酸的前體，后者是一種次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，而此酶是鳥嘌呤核苷酸從頭合成的限速酶，具有強(qiáng)的抑制淋巴細(xì)胞增殖的能力。該藥治療特殊類型的狼瘡性腎炎及系統(tǒng)性血管炎取得明顯療效，難治性腎病綜合治療霉酚酸脂可用于治療難治性腎病綜合征。目前關(guān)于難治性腎病綜合征，觀察性研究證實(shí)，對其中的微小病變和系膜增生性腎小球腎炎，霉酚酸脂(MMF)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素有肯定療效；對膜性腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化有部分療效難治性腎病綜合治療MMF誘導(dǎo)治療劑量為1.5~2g/d，持續(xù)治療3~6個月后減量，至0.5g/d后維持治療6~12個月副作用相對較少，如胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制等，偶見并發(fā)嚴(yán)重感染。但由于價格昂貴,臨床應(yīng)用受到限制難治性腎病綜合治療環(huán)孢霉素Ａ：不作為首選方案，只能作為二至三線用藥，主要用于不能使用ＣＴＸ或激素抵抗型的微小病變患者。用法：口服3～5mg/kg/d，療程６～１２個月。定期檢測藥物的血中谷濃度，使之維持在100～200ng/ml，同時應(yīng)該注意監(jiān)測此藥物的肝腎毒性。難治性腎病綜合治療難治性腎病綜合治療來氟米特（愛若華）：屬異惡唑類衍生物,其作用機(jī)制主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性,選擇性阻斷嘧啶的合成途徑,影響嘧啶的合成,使增生活躍的細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞)受到抑制。臨床觀察對難治性腎病綜合征有一定療效。難治性腎病綜合治療前三天50－60mg/d，后20－30mg/d,應(yīng)用6月后減量至10/d難治性腎病綜合治療對難治性NS可選擇如下治方案:一、甲基強(qiáng)的松龍(MP)沖擊+腎上腺皮質(zhì)激素+細(xì)胞毒藥物(環(huán)磷酞胺CTX或苯丁酸氮芥CB)。二、MP沖擊十強(qiáng)的松三、環(huán)抱素A十強(qiáng)的松（Cyclosporin,CsA)難治性腎病綜合治療四、大劑量環(huán)磷酥胺間斷沖擊療法+腎上腺皮質(zhì)激素五、腎上腺皮質(zhì)激素十(或)細(xì)胞毒藥物+抗凝藥及血小板解聚藥六、MMF+腎上腺皮質(zhì)激素難治性腎病綜合治療七、非甾體類抗炎藥(NSAID)八、ACEI+ARB九、中醫(yī)辨證－－雷公藤多甙十、靜脈輸注免疫球蛋白十一、抗凝治療難治性腎病綜合治療加強(qiáng)對難治性腎病綜合征合并癥的防治難治性腎病綜合征常有許多合并癥，這些合并癥使NS復(fù)雜化，是某些NS難以治愈的原因之一

難治性腎病綜合治療一、感染：仍是影響NS療效，構(gòu)成難治性NS的一個因素，尤其是腎上腺皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物以及沖擊治療后大大增加了易感因素，故一旦感染發(fā)生，應(yīng)及時選用敏感、強(qiáng)效及無腎毒性的抗菌素治療，并加強(qiáng)支持療法難治性腎病綜合治療對嚴(yán)重感染的病人應(yīng)注意調(diào)整糖皮質(zhì)激素的劑量；尤其是對激素抵抗者。對于反復(fù)出現(xiàn)感染者可予丙種球蛋白100～200md/kg靜脈點(diǎn)滴，每２～３周一次。難治性腎病綜合治療二、高脂血癥：NS時持續(xù)存在的高脂血癥有兩個主要的結(jié)果(1)導(dǎo)致動脈粥樣硬化，使冠心病的危險(xiǎn)因素增加;(2)在高脂血癥時刺激腎小球系膜細(xì)胞，引起腎小球系膜損害，加速腎衰的進(jìn)展。難治性腎病綜合治療必須對難治性腎病綜合征患者的高脂血癥給予積極治療①飲食控制，膳食應(yīng)少含飽和脂肪酸及膽固醇（主要指動物油脂，每日膽固醇的攝入量＜３００ｍｇ），而應(yīng)富含多聚不飽和脂肪酸（豆油、玉米胚油和芝麻油、深海魚油）及固醇（向日葵、米糖油及菜籽油富含固醇），并應(yīng)增添可溶性纖維食物（燕麥、谷類麩皮）②降脂藥物，以血清膽固醇增高為主者，應(yīng)首選羥甲基戊二酰輔酶Ａ（ＨＭＧ２ＣｏＡ）還原酶抑制劑治療；而以血清甘油三酯增高為主者，應(yīng)首選纖維酸類衍生物治療。兩藥均能使雙香豆素類藥抗凝作用加強(qiáng)，所以與雙香豆素類藥物并用時，后者需酌情減量。難治性腎病綜合治療

三、血栓、栓塞：NS并血栓栓塞尤其是合并腎靜脈血栓形成是難治性NS主要原因之一.NS發(fā)生RVT以MN多見，其次