γδ T細胞在頭頸部鱗狀細胞癌中的研究進展2025

yδT細胞在頭頸部鱗狀細胞癌中的研究進展2025頭頸部鱗狀細胞癌(headandnecksquamouscellcarcinoma,HNSCC)是全球第6大常見的惡性腫瘤，主要發(fā)生于喉、下咽、口腔、的手術(shù)、放化療、靶向治療和免疫治療已得到不斷發(fā)展，但其5年總生存漸成為HNSCC研究領(lǐng)域的新熱點。本文將圍繞yδT細胞在HNSCC中用前景。01yδT細胞的生物學(xué)背景yδT細胞可分為Vδ1+、Vδ2+和Vδ3+3種亞群。Vδ2+亞群主要與Vy9y的配對更加靈活，在yδT細胞中占較小的比例，主要分布在腸上皮和皮特異性免疫的雙重特征。γδT細胞以不依賴主要組織相容性復(fù)合體 (majorhistocompatibilitycomplex,MHC)的方式識別廣泛的抗原，的作用，誘導(dǎo)CD4+T細胞和CD8+T細胞發(fā)揮強大的細胞毒作用，不僅能夠釋放穿孔素和顆粒酶等細胞毒性物質(zhì)，通過Fas/FasL途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，而分析的結(jié)果顯示，腫瘤內(nèi)的yδT細胞是所有免疫細胞中最佳的預(yù)后指標(biāo)[9];而在肺癌、乳腺癌、鱗狀細胞癌等多種腫瘤中，yδT細胞被證明與尤其是釋放的不同細胞因子，yδT細胞分為yδT1細胞和yδT17細胞2suppressorcells,MDSCs)的聚集、促進血管生成、驅(qū)動炎癥反應(yīng)來小鼠模型中得到驗證[5,11-12]。02yδT細胞在HNSCC中的作用究表明，yδT細胞通過直接殺傷腫瘤細胞和間接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)參與2.1yδT細胞能抑制HNSCC的發(fā)生發(fā)展研究發(fā)現(xiàn)，HNSCC患者的外周血yδT細胞比例(4.4%±0.4%)高于正常對照組(3.0%±0.3%),尤其是復(fù)發(fā)或第二原發(fā)的HNSCC患者的外周血yδT細胞比例更高(6.0%±1.0%),γδT細胞與HNSCC很可能存在密切的關(guān)系[14]。近來，一項納入了494例HNSCC患者進行多因素總生存率的獨立預(yù)測因子(HR=0.642,95%CI:0.468～0.882,細胞豐度和HNSCC預(yù)后，為個體化靶向治療的效果評估提供重要方法。胞受體2D(naturalkillergroup2D,NKG2D)介導(dǎo)釋放顆粒酶和穿孔素，并且刺激細胞溶解性NK細胞活化來裂解HNSCC腫瘤細胞。一項基于TCGA數(shù)據(jù)庫的研究利用ImmuCellAI對537份HNSCC樣本的RNA-seq結(jié)果中24種免疫細胞的豐度進行了分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)yδT細胞的高豐度伴隨著CD8+T細胞、Th1細胞、Tfh細胞至TME;同時GSEA富集分析顯示yδT細胞可能參與IFN-γ信號通路的激活、抗原提呈、趨化因子分泌等生物學(xué)過程，可見yδT細胞是細胞的活化可能由HNSCC腫瘤細胞表面的BTN3As和BTN2A1作為直接配體，并由NKG2D的MICB提供yδT細胞來源的細胞外囊泡(extracellularves體、微囊泡和凋亡小體，其細胞外功能因細胞來源咽癌(nasopharyngealcarcinoma,NPC)相關(guān)的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似通過Fas/FasL和死亡受體5/腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體途徑介導(dǎo)HPC癌細胞殺傷，而且能夠在體內(nèi)抑制NPC生長，延長荷瘤小鼠的生存且招募T細胞在TME聚集，為克服NPC的放療耐藥提供新策略。yδT細胞是抗HNSCC的重要免疫細胞，其強大的抗腫瘤免疫機制值得2.2yδT細胞促進HNSCC進展的機制研究胞群的研究顯示，TME中的yδT細胞高豐度是HPV陰性HNSCC患者表達，其他許多單細胞RNA測序研究不能準(zhǔn)確鑒定yδT淋巴細胞[22];這在HNSCC中也有體現(xiàn)。牙周炎是一種慢性口腔炎性疾病，與OSCC后者通過IL-17/STAT3途徑促進血管生成、誘導(dǎo)M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞在TME的浸潤，由此促進OSCC進展。2.3yδT細胞在HNSCC中具有功能異質(zhì)性和可塑性yδT細胞在HNSCC中的抗癌、促癌雙重作用反映了其在腫瘤免疫調(diào)控Lu等[13]基于單細胞RNA測序數(shù)據(jù)進行聚類分析，根據(jù)功能狀態(tài)將和黏膜微生物群對yδ+IELs免疫功能的抑制作用，可見不同yδT細胞亞細胞分泌IL-17表達促腫瘤特征，展示了yδT細胞亞群在癌癥發(fā)展中功yδT細胞表現(xiàn)出的功能差異與其所處的TME密切相關(guān)。不同細胞因子環(huán)境可能塑造特殊的γδT細胞功能。腫瘤細胞表面焦磷酸異戊烯 (isopentenylpyrophosphate,IPP)、IL-2刺激后能促使Th1樣Vy9V亞群。黑色素瘤模型中發(fā)現(xiàn)炎性趨化因子CCL2能促使Vδ1T細胞遷移腫瘤來源的外泌體刺激γδT細胞擴增并抗腫瘤的作用被抑制，取代以miR-21/PTEN/PD-L1軸依賴的方式增強了MDSCs的免疫抑制作用導(dǎo)致Vy9Vδ2T細胞中乳酸過度積累，通過抑制AMPK活化，削弱了細胞毒性顆粒向Vy9Vδ2T細胞-腫瘤突觸的運輸，導(dǎo)致體外、體內(nèi)Vy9Vδ2T細胞的抗腫瘤作用。一種激活潛伏期EB病毒的肽抑制劑L2P4能夠通過誘導(dǎo)潛伏膜蛋白1的表達激活I(lǐng)FN-y/p-JNK通路并活化CARD結(jié)構(gòu)域蛋白5,從而上調(diào)NPC癌細胞表面BTN2A1和BTN3A1的表達，加樣的TME對yδT細胞的發(fā)育、分化以及功能表達具有廣泛的潛在影響，進一步探究HNSCC中yδT細胞亞群的具體為重要。03yδT細胞在HNSCC治療中的研究進展法、溶瘤免疫治療等[28]?？筆D-1抗體帕博利珠單抗已被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)及其配體也被廣泛研究[29]。盡管HN存獲益[21,30]。而yδT細胞因其廣泛而強大的抗腫瘤效應(yīng)、良好的安者[15,31]。yδT細胞療法主要有過繼性、體內(nèi)誘導(dǎo)的yδT細胞擴增療法和CAR-yδ項針對晚期肝癌和肺癌的同種異體Vy9Vδ2T細胞治療研究顯示，多次輸注(≥5次)顯著延長了患者生存期，且僅出現(xiàn)發(fā)熱等短暫輕微不良反應(yīng)[32]。在HNSCC中，一項泛腫瘤研胞在MHC低表達的結(jié)直腸癌和黑色素瘤中可增強抗PD-1療效[7-8]。在04結(jié)語與展望瘤研究的新興方向，在HNSCC領(lǐng)域還有大量值得探索的內(nèi)容：1)yδT能差異和亞群間轉(zhuǎn)換。單細胞RNA-seq分析是解