半固體制劑栓劑與膜劑

1、第六章半固態(tài)制劑軟膏、栓劑、校果、半固態(tài)制劑的共同特點是，可以長時間緊貼或舒展藥物部位，主要用于抗感染、消毒、瘙癢、止痛藥、麻醉等局部疾病的治療。由于這種作用，藥物必須作用于表皮或通過表皮滲透到皮下組織，一般不期待全身性效果。第一節(jié)藥膏劑，軟膏劑(Ointments)是將藥物和適當?shù)幕|(zhì)混合而成的半固態(tài)外溶劑，其中含有可以溶解藥物或分散在基質(zhì)中的藥物。治療用軟膏主要由活性成分和氣質(zhì)組成，還含有防腐劑、溶劑、乳化劑、抗氧化劑、增稠劑、皮膚滲透促進劑等添加劑，但含量比較少，主要根據(jù)需要決定。軟膏的基質(zhì)，包括凡士林、固體石蠟和液體石蠟、地蠟、微晶蠟，可在皮膚表面形成微小的油膜，防止水分蒸發(fā)，有助于角

2、質(zhì)層的水合，一般而言，礦物質(zhì)基質(zhì)沒有生理活動。脂肪和混合油基質(zhì)通常是飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸，單、二或三甘酯。常用的植物油包括花生油、芝麻油、橄欖油、棉油、杏仁油、玉米油和桃子油。硅，硅具有與碳氫化合物矩陣相似的物理特性，最重要的化合物是二甲基硅油(或二甲基聚硅氧烷，Dimethylpolysiloxanes)，流動性好，基本結(jié)構(gòu)為CH3Si(CH3)2OSi(CH3)2，(b)含有O/W乳化劑的乳液基質(zhì)，容易與水混合和清潔。通常，為了便于服用和計量，以蠟狀粒狀的形式添加乳化劑。根據(jù)乳化劑的化學結(jié)構(gòu)，乳液基質(zhì)可以分為陽離子基質(zhì)、陰離子基質(zhì)和非離子基質(zhì)三類。水溶性基質(zhì)，水溶性基質(zhì)更多地使用高分子

3、量聚乙二醇(peg)的混合物，平均分子量在200700之間，是液體，具有特殊的嗅覺。一般來說，聚乙二醇矩陣是聚乙二醇400和聚乙二醇4000的混合物。FAPG矩陣，F(xiàn)APG的基本處方中，辛硫磷為15%到45%，丙二醇為45%到85%，聚乙二醇為0%到15%的產(chǎn)品潤滑，白色銳化，柔軟、無水親水性半固體和珍珠光為特征：無水但水洗皮膚性能好，附著力好，可以形成封閉的薄膜；不易水解，不易酸敗，主要用作類固醇藥物皮膚便利的氣質(zhì)。第三，脂肪軟膏的制備方法，一)粉碎方法(incorporation method)粉碎藥物，添加少量基質(zhì)研磨混合，將剩下的基質(zhì)作為轉(zhuǎn)移法(geometric method)加入，

4、精制。藥物粉碎在考場上可以用研磨或加法方法均勻。的(levigating method)。這種方法適用于不耐熱的藥物。常用的工具有骨灰、藥膏板、藥膏用的刀，是大量制造用的藥膏機。油性軟膏生產(chǎn)流程圖，(2)先加熱基體，所需溫度取決于基體和成分，但有時熔化高熔點，然后添加其他低熔點成分，使低熔點成分經(jīng)受不必要的高溫作用；相反，熔化的成分作為溶劑，可以起到溶解高成分的作用，首先加入低熔點矩陣，熔化的成分溶解高成分，精制的藥物因特性而異，以上述方式研磨，或者直接或間接溶解，然后逐漸加入，直到藥膏冷卻為止。局部軟膏成分，充電應在300，000級凈化條件，眼膏及工作場所以外的聯(lián)合用藥軟膏100，000級以

5、下操作。凡士林等氣質(zhì)需要消毒和過濾處理。軟膏在充電前要檢查消毒。維持性基質(zhì)的滅菌處理用反應罐套管加熱到150 ，保持1h，起到滅菌和蒸汽去除的作用。過濾通過抽出或過濾多層薄布去除各種異物。固體藥物原料可以直接添加到準備灌溉或粉碎機，或添加水或油相后，再添加準備罐。在新進孔軟膏、第二節(jié)乳膏、藥學及化妝品中所說的面霜(Creams)或乳膏劑是一種一致的半固體乳劑，可用于皮膚或粘膜表面。奶油是由相(極性液體)和油(脂質(zhì))組成的，不是相互混合的兩相體系。如果極性液體在油中相當分散，我們稱其為油水型(W/O)乳膏劑(有時極性液體不一定是水)；如果油相分布在水星上，我們稱之為水哺乳(O/W)霜(其中“油相

6、”是指包括碳氫化合物在內(nèi)的所有地質(zhì)物質(zhì))。普通乳膏的粒度在0.1100m之間。第一，奶油的類型，W/O奶油的古代冷奶油(Cold cream)屬于W/O奶油，一般為40%到70%，鯨蠟的5%到15%，20%到35%的水慢慢蒸發(fā)。冷霜的得獎有利于皮膚的手語，外傷(有償使用)對皮膚起到掩護和潤膚的作用?，F(xiàn)代的冷霜一般以蜂蠟-硼砂為乳化劑，植物油(或礦物油)為連續(xù)相。(a) O/W霜O/W霜(或雪花霜，Vanishing creams)幾乎沒有痕跡，容易洗凈，涂在皮膚上。通常，O/W乳化劑(表面活性劑)和脂肪族雙親性化合物(即混合乳化劑)結(jié)合使用，制造這種O/W型乳霜劑。混合乳化劑被廣泛使用，因為它

7、不僅在乳化劑中穩(wěn)定，而且可以調(diào)整為半固體。脂肪族雙親性化合物通常是固體脂肪醇或脂肪酸，鏈長度一般為C14C18(例如16碳酸或18碳酸)，因為它們都是弱W/O乳化劑。第二，奶油的制造方法，奶油的制造方法通常包括熔化過程和乳化過程，首先將水不溶性基質(zhì)放入水浴中，在70 75融化后，將藥(通常是熱穩(wěn)定的藥物)溶解在油中，然后繼續(xù)混合藥物水溶液，慢慢地放入熔化的基質(zhì)中，保持510分鐘的熔化熱，使熔點高的蠟先結(jié)晶，親水性奶油基質(zhì)處方實例，甘油酸70g硬脂酸112.5g甘油85g白色凡士林85g拉硫酸鈉10g p-羥基苯甲酸酯1g蒸餾水添加到1000g，制造方法，單硬脂酸甘油，白色凡士林，硬脂酸，容器加

8、熱熔化，80 另外，將十二烷基硫酸鈉、甘油、蒸餾水帶到另一個容器中，加熱到80 ，加入對羥基苯甲酸乙酯，將其融化，然后慢慢放入上面的油相，在同一方向用白色細膩的糊狀物攪拌，就凝結(jié)了。第三節(jié)凝膠，凝膠是指含有溶解狀態(tài)藥物的明確或稍微渾濁的半固體制劑。藥典定義中的凝膠不是指外溶劑制，還包括內(nèi)衣氫氧化鋁凝膠、鎂牛奶等兩相凝膠。在藥劑過程中，凝膠被定義為具有半固態(tài)特性的聚合物網(wǎng)絡系統(tǒng)。網(wǎng)格內(nèi)填充的溶劑不能自由流動，形成網(wǎng)絡的聚合物具有一定的靈活性，表示彈性或粘彈性的半固態(tài)特性。纖維素衍生物在很多方面與天然橡膠相似，但不易被細菌和真菌感染。海藻酸鈉：主要由海藻酸鈉組成，可制成水性溶液。少量添加可溶性鈣鹽

9、，葡萄糖鈣、鈣焦油、檸檬酸鈣、30%的鈣，形成一種厚而穩(wěn)定的凝膠劑，可以形成穩(wěn)定的水溶性凝膠基質(zhì)。肥皂托：硅酸鋁的水合膠體，不溶于水，但與810個水混合形成微堿性的凡士林類似?？ú嚎úǚ稚⒃谒校纬蓽啙岬乃嵝匀芤?，添加諸如三乙醇胺等耐歐胺物質(zhì)或氨等弱無機堿，中和卡波的酸性，誘導粘性形成凝膠。第二，凝膠的特殊特性卡波凝膠化過程的第一個作用是在酸性條件下聚合物鏈的一小部分羧基與其他組不分離，形成靈活的卷曲鏈。在堿條件下，有更多的玻璃羧基，由于帶電組的靜電排斥，分子擴展產(chǎn)生的凝膠變得更粘。隨著堿性的增加，陽離子對羧基的屏蔽效果降低了靜電排斥效果，凝膠變稀了。第二個作用是，在親水性有機溶劑中，沉

10、積碳泡沫不是因為中和作用，而是因為這個溶劑分子與碳包的羧基和氫鍵連接在一起，所以溶劑分子通過聚合物定向排列提高了碳包的剛性結(jié)構(gòu)，在水性系統(tǒng)中還存在氫鍵，但是水分子很小，氫鍵只存在于邊緣區(qū)域，影響了聚合物的靈活性。第三個作用是聚合物起到交聯(lián)作用，卡波吸收水后，制造膨脹的大顆粒，制造凝膠。在這種情況下，當凝膠受到剪切應力時，可以變形粒子的緊密排列結(jié)構(gòu)，在極端剪切力作用下破壞聚合物，從而永久降低凝膠強度。第四節(jié)軟膏、眼膏劑(Eye ointments)是指眼用滅菌半固體制劑，制備過程與一般軟膏基本相同，眼膏也有油分、乳液、凝膠類型的區(qū)分，但對其原料要求、生產(chǎn)工藝和存儲條件有特殊要求。中國藥典2000

11、版規(guī)定，高藥膏的制備要嚴格防止清潔、滅菌環(huán)境中的微生物污染。使用的器具、容器等要用合法的方法清潔、滅菌、油性矩陣至少150 滅菌1小時，使用的基質(zhì)純凈、均勻、細膩，容易分散和吸收藥品，容易涂在眼睛上，不刺激眼睛。不溶性藥物只能通過9號屏(通常用空氣粉碎機或面筋處理)制造混合型軟膏。用于眼部手術(shù)或外傷的藥膏應通過滅菌或滅菌操作制造，應根據(jù)中國藥典2000年版第2版的XI無菌檢查法進行檢查，不要添加抑菌劑或抗氧化劑。第五節(jié)半固態(tài)制劑中常用的添加劑，半固態(tài)制劑中抗氧化劑的第一個由與自由基反應、抑制氧化反應、抑制連鎖反應(如VE、沒食子酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)等)的真正抗

12、氧化劑組成。第二種由還原劑組成，還原勢能小于活性成分，更容易保護和氧化該物質(zhì)。它們通常與自由基反應，如抗壞血酸、異抗壞血酸、亞硫酸鹽。第三種是抗氧劑的輔助助劑，通常是螯合劑，本身抗氧化效果小，但重金屬在氧化中起到催化作用，因此可以優(yōu)先與金屬離子反應，加強抗氧劑的作用。這種輔助抗氧化劑包括檸檬酸、酒石酸、EDTA、巰基二丙酸等。新的皮膚局部給藥系統(tǒng)脂質(zhì)體，將親水或親油性藥物包好，作為不溶性藥物的載體，特別是神經(jīng)毒刺等皮脂類似脂質(zhì)形成的脂質(zhì)體與皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)有很相似的相似性，可以加強藥物流入角質(zhì)層的脂質(zhì)，增加藥物在皮膚部位的積累，并起到藥物的持續(xù)釋放作用。起到藥物被全身吸收的速度限制膜屏障作用，減

13、少藥物的全身吸收，避免藥物的全身毒性副作用。構(gòu)成脂質(zhì)體的成分，如油酸、滲透促進劑、磷脂，能通過角質(zhì)層，速度快，量大，但能進入活性表皮的情況很少。磷脂是指角質(zhì)細胞間脂質(zhì)的相變溫度的影響方法，第6節(jié)栓劑，栓劑是指用藥物和適當?shù)幕|(zhì)給人體內(nèi)腔注射用的制劑。栓劑在常溫下是固體，注入人體管后，在體溫下迅速軟化、熔化或分泌液中溶解，逐漸釋放藥物，產(chǎn)生局部或全身效果。栓劑的形狀因使用腔而異，使用肛門的方法不同，肛門栓劑、尿道栓劑、頸部栓劑、耳用栓劑、鼻用栓劑等的名稱也不同。目前常用的栓劑有肛門和陰道栓劑，這種栓劑主要用于陰道疾病的局部治療效果。這兩種栓劑的形狀和大小各不相同。肛門栓劑形狀包括錐形、圓柱形、魚

14、雷形等。長度約3 4厘米，成人栓各2g左右，兒童栓1g左右。其中魚雷型插入肛門的栓劑由于括約肌的收縮，容易到達肛門。陰部栓劑有球形、卵型、橫膈型等，陰部栓劑重約2 5g，直徑約1.5 2.5厘米，鴨嘴型合適，表面積大，錐形尿道栓劑為筆形，一端稍尖，男用約4g，長度約10-15厘米栓劑，第二種，栓劑的處方組成，或(a)在藥物栓劑中添加藥物，可溶于基質(zhì)或與基質(zhì)混合。制造栓劑的固形藥除非另有規(guī)定，否則要用適當?shù)姆椒A先制作細粉末，全部經(jīng)過6次篩選。根據(jù)適用室和使用目的制作各種合適的形態(tài)1。(b)基質(zhì)栓劑基質(zhì)對劑型特性及藥物釋放有重要影響。優(yōu)秀的基體應具備以下要求： 室溫下應有適當?shù)挠捕?，填充室時不變

15、形，不破裂。在體溫中容易軟化，融化，與體液混合，或溶于體液。對粘膜不刺激，沒有毒性，沒有過敏。性質(zhì)的穩(wěn)定性不妨礙主要藥物的作用和含量測定。不影響栓劑的形成。矩陣的熔點和凝固點的間距不應太大，油分矩陣的酸價應小于0.2，皂化價格應在200到245之間，碘價格應小于7。適用于栓劑的冷擠壓及熱熔制備，易于剝離。1 .乳脂基質(zhì)，(1)可可黃油在常溫下是黃白色固體，無刺激性，可塑性強，可與多種藥物兼容，沒有禁忌。熔體在加熱到31 34 時開始軟化到25 ，可以在體溫下快速熔化。10 到20 容易磨成粉。該產(chǎn)品可在殘末與多種藥物混合，制成塑料塊，添加10%以下的羊毛脂時，可提高塑料。該產(chǎn)品在化學上是脂肪酸

16、甘油三酯，主要是硬脂酸、棕櫚酸、油酸等的混合物，含有少量不飽和酸。所含各酸的比例構(gòu)成的甘油酯混合物的熔點和藥物釋放速度不同?？▕W酯是多晶性質(zhì)，有、和四種晶型，通常慢慢加熱加熱，熔化到2/3時停止加熱，完全熔化廢熱，降低改造的可能性。(2)由椰子和棕櫚樹籽油等天然植物油水解，餾分的C12C18玻璃脂肪酸，部分加氫后甘油，二酯，原酯混合酯。這種油酯稱為半合成脂肪酸酯。這種矩陣適合熔點，不易破碎，是目前代替天然油的理想栓劑矩陣。國內(nèi)已經(jīng)啟動了半合成椰子油酯、半合成litsea cubeba、半合成棕櫚油酯等。其他類似的合成產(chǎn)品包括丙二醇硬脂酸酯等，是直接從化學物質(zhì)合成的酯。2.水溶性和親水基質(zhì)，甘油明膠(gelatin glecerin)由水、明膠、甘油組成，三者都按一定比例(10: 20: 70)在水浴中加熱，使大部分水蒸后