肝昏迷的診斷及治療#一類特選

1、 肝昏迷的診斷及治療肝性腦?。╤epatic encepHalopathy，HE）過去稱肝性昏迷（hepatic coma），是嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合病征。是肝硬化最嚴重的并發(fā)癥，也是最常見的死亡原因，其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙、行為失常和昏迷。門體分流性腦病（porto-systemic encepHabpathy，PSE）強調(diào)門靜脈高壓，門靜脈與腔靜脈間有側(cè)枝循環(huán)存在，從而使大量門靜脈血繞過肝臟流入體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機理。亞臨床或隱性肝性腦?。╯ubclinical or latentHE）指無明顯臨床表現(xiàn)和生化異常，僅能用精細的智力試驗和（或）電

2、生理檢測才可作出診斷的肝性腦病。誘因：引起肝性腦病的誘因可歸納為三方面： 增加氨等含氮物質(zhì)及其他毒物的來源，如進過量的蛋白質(zhì)、消化道大出血、氮質(zhì)血癥、口服銨鹽、尿素、蛋氨酸等。便秘也是不利的因素，使有毒物質(zhì)排出減慢。 低鉀堿中毒時，nh4+容易變成nh3，導致氨中毒，常由于大量利尿或放腹水引起。 加重對肝細胞的損害，使肝功能進一步減退。例如手術、麻醉、鎮(zhèn)靜劑、某些抗癆藥物、感染和缺氧等。在慢性肝病時，大約半數(shù)病例可發(fā)現(xiàn)肝性腦病的誘因。肝性腦病的臨床表現(xiàn)往往因原有肝病的性質(zhì)、肝細胞損害的輕重緩急以及誘因的不同而很不一致。急性肝性腦病常見于暴發(fā)性肝炎所致的急性肝功能衰竭，誘因不明顯，患者在起病數(shù)周

3、內(nèi)即進入昏迷直至死亡，昏迷前可無前驅(qū)癥狀。慢性肝性腦病多是門體分流性腦病，由于大量門體側(cè)支循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致，多見于肝硬化患者和（ 或） 門腔分流手術后，以慢性反復發(fā)作性木僵與昏迷為突出表現(xiàn)，常有攝入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢，昏迷逐步加深，最后死亡。 根據(jù)意識障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變，將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期。 一期（ 前驅(qū)期） 輕度性格改變和行為失常，如欣快激動或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺。應答準確，但吐詞不清且較緩慢?？捎袚湟恚?擊） 樣震顫 （flapping tremor 或

4、asterix- is），亦稱肝震顫，即囑患者兩臂平伸，肘關節(jié)固定，手掌向背側(cè)伸展，手指分開時，可見到手向外側(cè)偏斜，掌指關節(jié)、腕關節(jié)、甚至肘與肩關節(jié)不規(guī)則地撲擊樣抖動。囑患者手緊握醫(yī)生手一分鐘，醫(yī)生能感到患者抖動。腦電圖多數(shù)正常。此期歷時數(shù)日或數(shù)周，有時癥狀不明顯，易被忽視。1二期 （昏迷前期 ）以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。前一期的癥狀加重。定向力和理解力均較差，對時、地、人的概念混亂，不能完成簡單的計算和智力構(gòu)圖 （如搭積術、用火柴桿擺五角星等 ），言語不清、書寫障礙、舉止反常也很常見。多有睡眠時間倒錯，晝睡夜醒，甚至有幻覺、恐懼、狂躁，而被看成一般精神病。此期患者有明顯神經(jīng)體征，如

5、腱反射亢進、肌張力增高、踝陣孿及 babinski 征陽性等。此期撲翼樣震顫存在，腦電圖有特征性異常。患者可出現(xiàn)不隨意運動及運動失調(diào)。 三期（ 昏睡期） 以昏睡和精神錯亂為主，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，大部分時間患者呈昏睡狀態(tài)，但可以喚醒。醒時尚可應答問話，但常有神志不清和幻覺。撲翼樣震顫仍可引出。肌張力增強，四肢被動運動常有抵抗力。錐體束征常呈陽性，腦電圖有異常波形。 四期（ 昏迷期） 神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時，對痛剌激和不適體位尚有反應，腱反射和肌張力仍亢進；由于患者不能合作，撲翼樣震顫無法引出。深昏迷時，各種反射消失。肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣孿和換氣過度。腦電

6、圖明顯異常。各期的分界不很清楚，前后期臨床表現(xiàn)可有重疊，病情發(fā)展或經(jīng)治療好轉(zhuǎn)時，程度可進級或退級。少數(shù)慢性肝性腦病患者由于中樞神經(jīng)不同部位有器質(zhì)性損害而出現(xiàn)智能減退、共濟失調(diào)、錐體束征陽性或截癱，這些表現(xiàn)可能暫時存在，也有成為永久性的診斷肝性腦病的臨床表現(xiàn)主要診斷依據(jù)為：嚴重肝?。?或） 廣泛門體側(cè)支循環(huán)；精神紊亂、昏睡或昏迷；肝性腦病的誘因；明顯肝功能損害或血氨增高。撲翼（擊）樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價值。對肝硬化患者進行數(shù)字連接試驗和心理智能測驗可發(fā)現(xiàn)輕微肝性腦病。 鑒別診斷肝性腦病應與精神病及可引起昏迷的其他疾病，如腦血管意外、糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦部感染和鎮(zhèn)靜藥過量等相鑒

7、別。進一步追問肝病病史，檢查肝脾大小、肝功能、血氨、腦電圖等將有助于診斷與鑒別診斷。一、一般治療去除肝性腦病發(fā)作的誘因是其一般治療的基本原則，亦是其他藥物治療的基礎，包括以下措施。 （一）調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)肝硬化患者常有負氮平衡，因此應補充足夠蛋白質(zhì)。但高蛋白飲食可誘發(fā)肝性腦病，因此對有肝性腦病患者應該限制蛋白質(zhì)攝入，并保證熱能供給。期患 者應禁止從胃腸道補充蛋白質(zhì)，可鼻飼或靜脈注射25% 的葡萄糖溶液。 期患者日應限制蛋白質(zhì)在2Og/d 之內(nèi)，如病情好轉(zhuǎn)，每35 天可增加10g 蛋白質(zhì)，以逐漸增加患者對蛋白質(zhì)的耐受性。待患者完全恢復后每天每千克體重可攝入0.81.0 蛋白質(zhì)，以維基本的氮平衡。由于

8、植物蛋白質(zhì)（如豆制品）富含支鏈氨基酸和非吸收纖維，后者可促進腸蠕動，被細菌分解后還可降低結(jié) 腸的 pH 值，可 以加速毒物排出和減少氨吸收。因此，肝 性腦病患者應首選 植物蛋白。乳制品營養(yǎng)豐富，如病情穩(wěn)定可適量攝入。 （二） 慎用鎮(zhèn)靜藥巴比妥類、苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥可激活GABA/BZ復合受體， 此外肝硬化患者由于肝功能 減退，藥物 藥物半衰期延長，因此， 使用這些藥物會誘發(fā)或加重肝性腦病。如患者出現(xiàn)躁狂時 ，應禁用這些藥物，試用異丙嗪、氯苯那敏 （撲爾敏 ）等抗組胺藥。 （三） 糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂肝硬化患者由于進食量少，利尿過度，大量排放腹 等造成低鉀性堿中毒，誘發(fā)或加重肝性腦病。因此利尿

9、藥的劑量不宜過大，大量排放腹水時應靜脈輸人足量的白蛋白以維持有效血容量和防止電解質(zhì)紊亂。肝性腦病患者應經(jīng)常檢測血清電解質(zhì)、血氣分析等，如有低血鉀或堿中毒應及時糾正。 （四） 止血和清除腸道積血上消化道出血是肝性腦病的重要誘因。因此，食管靜脈曲張破裂出血者應采取各項緊急措施進行止血，并輸入血制品以補充血容量。清除腸道積血可采取以下措施：口服或鼻飼乳果糖 、乳梨醇溶液或 25% 硫酸鎂，用生理鹽水或弱酸液（如醋酸）進行灌腸，將乳果糖稀釋至33.3%進行灌腸。 （五）其他如患者有缺氧應予吸氧 ，低血糖者可靜脈注射高滲葡萄糖 ，如有感染應及時 控制。 二、藥物治療由于氨中毒是肝性腦病的主要原因，因此減

10、少氨的吸收和加強氨的排出是藥物治療的主要手段。 （一） 減少腸道氨的生成和吸收 l. 乳果糖（lactulose， - 半乳糖果糖） 是一種合成的雙糖，口服后在小腸不會被分解 ，到達結(jié)腸后可被乳酸桿菌、糞腸球菌等細菌分解為乳酸、乙酸而降低腸道的 pH 值。腸道酸化后對產(chǎn)尿素酶的細菌生長不利，但有利于不產(chǎn)尿素酶的乳酸桿菌的生長，使腸道細菌所產(chǎn)的氨減少；此外，酸性的腸道環(huán)境可減少氨的吸收 ，并促進血液中的氨滲入腸道排出。乳果糖的療效確切，可用于各期肝性腦病及較輕微肝性腦病的治療。其劑量為每日30 6Og，分3次口服，調(diào)整至患者每天排出2 3次軟便。不良反應主要有腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，此外，其口

11、感甜膩，使少數(shù)患者不能接受。 2 乳梨醇（lactitol， - 半乳糖山梨醇） 是另一種合成的雙糖，經(jīng)結(jié)腸的細菌分解為乙酸、丙酸而酸化腸道。乳梨醇的療效與乳果糖相似，但其甜度低，口感好，不良反應亦較少。中山醫(yī)院的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示， 口服乳梨醇后可顯著降低輕微肝性腦病患者的血氨，使心理智能測驗 和體表感覺誘發(fā)電位的結(jié)果得到改善。其劑量為每日30 40g，分3次口服。 3 對于乳糖酶缺乏者亦可試用乳糖，由于有的人小腸內(nèi)缺乏乳糖酶，口服乳糖后在小腸不被分解和吸收，進入結(jié)腸后被細菌分解而酸化腸道，并產(chǎn)生氣體，使腸蠕動增加而促進排便。其劑量為每日100g . 4. 口服抗生素可抑制腸道產(chǎn)

12、尿素酶的細菌，減少氨的生成。常用的抗生素有新霉素、甲硝唑、利福昔明（ rifaxmin）等。新霉素的劑量為2 8g/d，分4次口服?？诜旅顾睾苌傥铡?但長期使用有可能致耳毒性和腎毒性，不宜超過1個月。每日口服0.8g甲硝唑的療效與新霉素相似，但其胃腸道不良反應較大。利福昔明口服不吸收，利福昔明口服不吸收，效果與新霉素相同，每日劑量為1.2g. 5. 口服某些不產(chǎn)尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生長，減少氨的生成。 嗜酸乳酸桿菌的療效尚有爭議，但近年來使用的糞腸球菌SF68的療效比較確切。SF68的服用方法為服用4周后 停用2周， 可反復使用，口服有益菌無毒副反應。 （二） 促進體內(nèi)氨的代謝 1

13、.L- 鳥氨酸-L- 門冬氨酸（ ornithine-aspartate，OA） 是一種鳥氨酸和門冬氨酸的混合制劑，能促進體內(nèi)的尿素循環(huán)（鳥氨酸循環(huán)）而降低血氨。每日靜脈注射20g的 O可降低血氨，改善癥狀，不良反應為惡心、嘔吐。 2 鳥氨酸- -酮 戊二酸的降氨機制與OA 相同，但其療效不如OA. 3. 苯甲酸納可與氮源性物質(zhì)結(jié)合形成與馬尿酸從腎排出而降低血氨，其用法為每日10g， 分2 次口服，不良反應以消化不良癥狀為主。苯乙酸鈉可與谷氨酰胺結(jié)合形成苯乙酰谷氨酰胺經(jīng)腎排泄。兩者目前臨床上已基本上不用。 4 谷氨酸與氨結(jié)合形成谷氨酰胺而降低血氨，有谷氨酸鉀和谷氨酸鈉兩種，可根據(jù)血鉀和血鈉 調(diào)

14、整兩者的使用比例。谷氨酸鹽為堿性，使用前可先注射35g維生素C，堿血癥者不宜使用。使用方法為每日34支，加入葡萄糖液中靜脈滴注。 5 精氨酸可促進尿素循環(huán)而降低血氨 ，每日劑量為1020g. 該藥呈酸性， 適用于堿中毒者。 需指出， 國外學者認為谷氨酸和精氨酸均無效， 故不用于臨床。 （三）GABA/BZ 復合受體拮抗劑氟馬西尼（flumazenil），可以拮抗內(nèi)源性苯二氮卓所致的神經(jīng)抑制。對于 期患者具有促醒作用。靜脈注射氟馬西尼起效快，往往在數(shù)分鐘之內(nèi)，但維持時間很短，通常在4 小時之內(nèi)。其用量為0.5 1mg 靜脈注射；或1mg/h持續(xù)靜脈滴注。有關氟馬西尼治療肝性腦病的療效，雖然尚有爭

15、議， 但對選擇性病例用后可明顯改PSE的級別及NCT積分。 （四） 減少或拮抗假神經(jīng)遞質(zhì)支鏈氨基酸（BCAA） 制劑是一種以亮氨酸、異亮氨酸、纈安酸等 BCAA 為主的復合氨基酸。其機制為競爭性BCAA 為主的復合氨基酸。其機制為競爭性抑制芳香族氨基酸進入大腦，減少假神經(jīng)遞質(zhì)的形成，其療效尚有爭議， 但對于不能耐受蛋白質(zhì)的營養(yǎng)不良者， 補充BCAA 有助于 改善其氮平衡。 （五）其他藥物1. 肝性腦病患者大腦基底神經(jīng)節(jié)有錳的沉積，驅(qū)錳 藥是否有效尚需進一步研究。 2L- 肉堿可以加強能量代謝，而氨中毒假說的重要機制是氨干擾能量代謝。L-肉堿的療效有待于證實。 三、其他治療（一）減少門體分流對于

16、門體分流性難治性肝性腦病 ，可采取介入方法用鋼圈或塞有關的門靜脈系統(tǒng)減少分流。 減少門體分流對于門體分流性難治性肝性腦病，可采取介入方法用鋼圈或氣囊栓塞有關的門靜脈系統(tǒng)減少分流。 （二）人工肝 用分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng)（molecular adsorbent recycling s ystem，MARS）， 血液灌流、血液透析等方法可清除血氨和其他毒性物質(zhì)， 對于急、慢性肝性腦病均 有一定療效。 （三）肝細胞肝移植是治療各種終末期肝病的一種有效手段 ，嚴重和頑固性的肝性腦病的指征。 （四） 肝細胞移植是用人的肝細胞通過門靜脈或肝內(nèi)移植 ，也可作脾內(nèi)移植 ，移植的肝 細胞可存活，并具有合成功能，但

17、也需要大量肝細胞 ，故目前尚不能廣泛用于臨床。 四、 其他對癥治療1 糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)每日人液總量以不超過 250Oml 為宜。肝硬化腹水 患者的入液量應加控制（一般約為尿量加1000ml）， 以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷。及時糾正缺鉀和堿中毒，缺鉀者補充氯化鉀；堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴注。 2保護腦細胞功能 用冰帽降低顱內(nèi)溫度，以減少能量消耗，保護細胞功能。 3保護呼吸道通暢深昏迷者，應作氣管切開排痰給氧。 4 預防腦水腫靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等脫水藥以防治腦水腫。我國每年死于乙肝后肝硬化的患者近100萬，肝硬化患者中的10%左右會最終發(fā)展為肝癌。近年，肝硬化患者逐漸

18、年輕化，并呈上升趨勢。肝硬化導致死亡往往是由并發(fā)癥起因的。并發(fā)癥有：第一、上消化道大出血是最常見、最危重的并發(fā)癥，特別是食管靜脈曲張破裂出血，常常使搶救不及時而導致死亡，約有半數(shù)晚期肝硬化患者死于這種并發(fā)癥。第二、最易發(fā)生肺炎、膽道感染、敗血癥和自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征。第三、肝昏迷又稱為肝性腦病，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝紊亂，出現(xiàn)嗜睡、意識不清、昏迷 。第四、肝硬化時易并發(fā)肝癌，尤以肝炎后肝硬化時多見。約2/3的肝癌是在肝硬化的基礎上發(fā)生的。 免疫介入療法是治療肝硬化的新方法，是世界上最前沿、最熱門的醫(yī)療技術之一，它的臨床應用是醫(yī)學領域的重大突破。其原理是抽取患者健康的骨髓，提取分離多能前體細胞，在體外培養(yǎng)成肝細胞，并用介入的方式將肝細胞經(jīng)肝動脈輸入到病肝內(nèi)，這些肝細胞在肝內(nèi)“落戶”。在肝臟微環(huán)境和細胞分化誘導劑的作用下使其生長為正常的肝臟細胞，而代替已經(jīng)衰老壞死的肝細胞，重新發(fā)揮正常的肝細胞功能，達到逆轉(zhuǎn)肝硬化、治療肝硬化的目的。1自發(fā)性細菌性腹膜炎SBP：是指在無臨近組織炎癥的情況下發(fā)生的腹膜或腹水的細菌性感染。是肝硬化常見的一種并發(fā)證，發(fā)病率高。病原菌一般為來自于腸道的革蘭氏陰性菌，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，腹