糖尿病腎病新進(jìn)展ppt課件

1、.,1,糖尿病腎病的診治進(jìn)展,.,2,糖尿病腎病是一個(gè)綜合征 持續(xù)白蛋白尿 高血壓 進(jìn)行性腎功能減退 心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高,概 述,.,3,發(fā)病機(jī)制,多個(gè)系統(tǒng)的不同基因多態(tài)性 持續(xù)性高糖 腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變 細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子，趨炎癥反應(yīng)物質(zhì)產(chǎn) 氧化應(yīng)激: Oxidative Stress,.,4,高血糖,細(xì)胞外液,血漿和系膜蛋白糖基化,膜選擇性,腎血流量,增生,水份(細(xì)胞間液),基底膜增厚,微量白蛋白尿,超濾過(guò),腎臟超負(fù)荷,糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理,.,5,I 型 (n=16) II 型 (n=16),Biesenbach et al.; Nephrol Dial Transplant

2、 (9),1994.,糖尿病腎病的進(jìn)展速率基線時(shí)蛋白尿 500 mg/24 小時(shí)和平均 S Cr 為1.0 mg/dl,2020/7/10,.,6,終末期 腎臟病 累計(jì)率 (%),診斷為蛋白尿后的年數(shù),2型糖尿病診斷為蛋白尿發(fā)生終末期腎臟病的狀況,Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.,.,7,診 斷,需綜合分析，全面評(píng)價(jià)，主要包括： 臨床 病理 免疫病理分析 并發(fā)癥,.,8,臨床診斷,晨尿白蛋白/肌酐比值30mg/g作為檢測(cè)微量白蛋白尿的篩選方法 微量白蛋白尿可以是高血壓的表現(xiàn) 30%的型糖尿病腎病病人可沒(méi)有視網(wǎng)膜病變 20%糖尿病腎病病人

3、可同時(shí)有原發(fā)性腎小球疾病， 糖尿病病人有白蛋白尿而無(wú)視網(wǎng)膜病變者應(yīng)作腎活檢 、期糖尿病腎病伴有紅細(xì)胞管型、白細(xì)胞或白細(xì)胞管型者需除外多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變、HIV相關(guān)性腎病，亦需腎活檢。,.,9,DM病史數(shù)年（常在610年以上） 出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿（UAE20200g/min或30300mg/24h） 24小時(shí)白蛋白總量是金指標(biāo)，隨機(jī)尿樣應(yīng)作白蛋白/肌酐比值(ACR) ACR意義相當(dāng)于AER，敏感性90，特異性84，閾值：男性 2.5mg/mmol；女性 3.5mg/mmol,早期糖尿病腎病的診斷,.,10,T1DM：青春期后出現(xiàn)尿蛋白，合并視網(wǎng)膜病變。80確診 T2DM：出現(xiàn)尿蛋白，合并

4、典型神經(jīng)病變，特別是體位性低血壓，有利診斷 T2DM：伴腎功能減退有下列情況亦有利診斷 腎影縮小相對(duì)出現(xiàn)晚 高血壓難控制且對(duì)鹽特別敏感 貧血出現(xiàn)較早,.,11,DN鑒別診斷,腎淀粉樣變性:偏振光顯微鏡下剛果紅染色呈紅綠色 膜增生性腎炎:有結(jié)節(jié),常見(jiàn)不等量的系膜細(xì)胞插入呈雙軌樣改變 肥胖相關(guān)性腎病:無(wú)結(jié)節(jié)性病變 輕鏈沉積病:有結(jié)節(jié),血清中存在異常單克隆免疫球蛋白,.,12,DN鑒別診斷,DN合并腎臟病變，可能是DN或NDRD NDRD（腎活檢證實(shí)）比例1085，平均2030（ T1DM 5 ； T2DM 30 ） 病理種類十分廣泛：幾乎包括所有原發(fā)的病理類型，在歐洲以MN常見(jiàn)，在亞洲以系膜增殖性

5、腎炎和IgA腎病常見(jiàn)；繼發(fā)性腎病，如LN、HBP、HSPN、RA（淀粉樣腎病）等也可見(jiàn),.,13,DN鑒別診斷,NDRD臨床表現(xiàn) 明顯血尿及管型，病史10年 突然出現(xiàn)大量蛋白尿，但腎功能良好且DM病情穩(wěn)定者 突然出現(xiàn)腎功能急驟惡化，特別是無(wú)持續(xù)性蛋白尿者 病史10年，出現(xiàn)腎臟病變而無(wú)視網(wǎng)膜病變 血清型膠原水平增高不明顯,.,14,2型糖尿病腎活檢指征,病史小于5年 無(wú)視網(wǎng)膜或周圍神經(jīng)病變,.,15,2型糖尿病伴微量白蛋白尿,正?；蚪咏?41%（其中59%無(wú)視網(wǎng)膜病變） 間質(zhì)病變 33% 典型糖尿病腎病 26%,53例腎活檢結(jié)果（KI，1999，52（S63）：S40）,.,16,2型糖尿病

6、伴蛋白尿、無(wú)視網(wǎng)膜病變,糖尿病腎病 69% 非糖尿病腎病（腎炎） 13% 腎小球正常 18% 從人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)資料無(wú)法區(qū)分,93例腎活檢結(jié)果（KI，2000，58：1919）,.,17,2型糖尿病伴蛋白尿或腎病綜合征、無(wú)視網(wǎng)膜病變,典型糖尿病腎病 22% 糖尿病腎病合并非糖尿病腎病 28% 非糖尿病腎病 49%,76例腎活檢結(jié)果 (Nephrol Dial Transplant 2001,16(S6):S86),.,18,2型糖尿病伴腎病綜合征,糖尿病腎?。⊿cr 148-526umol/L） 28% 糖尿病腎病合并非糖尿病腎病 50% （IgA腎病、紫癜腎） 非糖尿病腎病 22% （

7、膜性腎病、微小病變各2例）,18例腎活檢結(jié)果（資料來(lái)源同上）,.,19,電鏡：早期診斷DN的主要手段,基底膜增厚 系膜基質(zhì)增多 足突融合 無(wú)電子致密物沉積,.,20,免疫熒光,常見(jiàn)IgG、纖維蛋白、白蛋白在腎小球毛細(xì)血管壁上呈線樣沉積，有時(shí)還可見(jiàn)其他免疫球蛋白及補(bǔ)體成分 有無(wú)白蛋白同時(shí)沉積是鑒別要點(diǎn),.,21,糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素,高血壓 蛋白尿 肥胖 HbAIc 高脂血癥 吸煙 基因多態(tài)性,.,22,高血壓,1型糖尿病主要是舒張壓升高。1型糖尿病10年時(shí)高血壓發(fā)生率5%，20年30%，40年70%。無(wú)糖尿病腎病者幾乎不發(fā)生高血壓。伴蛋白尿者血壓明顯高于無(wú)蛋白尿者，且隨蛋白尿增多而增高

8、。 2型糖尿病主要是收縮壓升高。診斷時(shí)40%已有高血壓，且半數(shù)無(wú)白蛋白尿。 血壓高與GFR下降速度密切相關(guān)（MDRD研究），血壓越低下降速度越慢。腎自身調(diào)節(jié)血流和壓力的能力受損，全身血壓直接傳遞至腎小球內(nèi)。 自主神經(jīng)病變，24h內(nèi)血壓變動(dòng)較大 降血壓沒(méi)有最低值（閾值）。血壓與效果之間非“J”曲線。血壓低時(shí)生活質(zhì)量好。,.,23,血壓控制對(duì)糖尿病及非糖尿病腎病GFR的影響,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69; P0.05,130/85,140/90,Untreated HTN,GFR (mL/mi

9、n/year),平均動(dòng)脈壓 MAP(mm Hg),未治療的 高血壓,.,24,糖尿病高血壓,高血壓的II型糖尿病病人15.1 M patients,CardioMonitor Data 1999 in 7 countries US, UK, France, Germany, Italy, Spain, 17:1247-1251.,高血壓定義為：血壓 140/90 mm Hg；UAE ：尿白蛋白排泄率,.,36,控制血壓,UKPDS 38研究（BMJ 1998，317：703） 目的：嚴(yán)格控制血壓是否減少糖尿病的合并癥和死亡率 資料與方法：1148例高血壓及2型糖尿病病人 嚴(yán)格控制血壓組，BP

10、144/8214/7mmHg Captopril 25-100mg/d（n=400）或Atenolol 50-100mg/d（n=358） 非嚴(yán)格控制血壓組 BP 154/87 16/7mmHg（P0.0001） 不用ACEI或-B（n=390） 結(jié)果：嚴(yán)格組6年后UAE50mg/L為20.3% 非嚴(yán)格組為28.5%（P=0.0085） 發(fā)生微量白蛋白尿的危險(xiǎn)性降低29%（P=0.009） 發(fā)生蛋白尿的危險(xiǎn)性降低39%（P=0.061） ACEI與-B無(wú)差別,.,37,控制血壓目標(biāo),血壓正常偏高者135/85mmHg比120/80mmHg發(fā)生終末期腎衰危險(xiǎn)性高兩倍 血壓超過(guò)130/85mmHg

11、開(kāi)始使用降壓藥 （Joint National Committee, JNC 提出） 根據(jù)24h尿蛋白結(jié)果 1g者 125/75mmHg MABP 92mmHg 1g者 130/80mmHg MABP 97mmHg （MDRD提出),.,38,目標(biāo)血壓越低，腎功能衰退越慢,Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,對(duì)2型糖尿病腎病超過(guò)3年的研究結(jié)果,.,39,控制血糖,.,40,確定強(qiáng)化血糖控制是否會(huì)降低2型糖尿病 病人臨床并發(fā)癥的發(fā)生 評(píng)價(jià)各種治療方法對(duì)治療2型糖尿病的相對(duì)效果 病人分別接受單純飲食控制或氯磺丙脲、格列本脲(優(yōu)降糖)、胰島素

12、或二甲雙胍(僅肥胖病人)的治療 5102名新診斷的無(wú)癥狀2型糖尿病人入選， 4209名被隨機(jī)進(jìn)行治療，平均隨訪11年,設(shè)計(jì),英國(guó)前瞻性糖尿病研究 The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),目的,病人,.,41,英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS),微白蛋白尿發(fā)生率下降33% 臨床蛋白尿發(fā)生率下降56% 微血管并發(fā)癥下降35%,.,42,UKPDS后續(xù)研究結(jié)果,Stratton：HbAc1從5%升到11%的模型分析 MI患病率增加2倍 微血管患病率增加10倍,.,43,糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP),二甲雙胍 850mg Bid 1073

13、例 對(duì)照組 1082例 平均隨訪2.8年 與對(duì)照組相比，發(fā)生DM危險(xiǎn)性下降31%,.,44,糖尿病控制與并發(fā)癥的研究 (DCCT),目的 研究血糖控制對(duì)1型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展 的影響 設(shè)計(jì) 病人被隨機(jī)分配至傳統(tǒng)治療組或使用胰島素 (多次注射、滴注泵）并進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)的強(qiáng)化 治療組 病人 1441例1型糖尿病人,平均隨訪6.5年,N Engl J Med.1993; 329:977-986.,.,45,DCCT: 強(qiáng)化血糖控制降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展,并發(fā)癥 危險(xiǎn)性下降(%) 可信區(qū)間(95%) 視網(wǎng)膜病變出現(xiàn) 76 62-85 (一級(jí)預(yù)防) 視網(wǎng)膜病變進(jìn)展 54 39-66 (二級(jí)預(yù)防

14、) 尿白蛋白排泄 (mg/24hr) 40 39 21-52 300 54 19-74 5年中臨床腎病* 60 38-74 * 除外了開(kāi)始時(shí)就患有臨床期腎病的病人, N1441 Hoodwert BJ et al , Cleve Glin J Med, 1994; 61:34-37,.,46,DCCT研究還顯示嚴(yán)格控制血壓使微量白蛋白尿的發(fā)生率降低39%，白蛋白尿的發(fā)生率降低54%。 但在一級(jí)預(yù)防中仍有16%，二級(jí)預(yù)防中有26%發(fā)生微量白蛋白尿，且后果在3年后出現(xiàn)，說(shuō)明還需要其他措施。,.,47,血糖控制的目標(biāo)值,空腹血糖 FPG 6mmol/L 餐后2h血糖PPG7.8mmol/L 糖化血紅

15、蛋白HbA1C7%，最好達(dá)6.5%或以下,.,48,HbA1c的目標(biāo)值（UKPDS結(jié)果）,.,49,二級(jí)預(yù)防,.,50,美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)推薦 糖尿病治療標(biāo)準(zhǔn),伴有白蛋白尿者，選用ACEI或ARB 1型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿，無(wú)論有無(wú)高血壓，首選ACEI 2型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿首選ARB 對(duì)一類藥物不能耐受時(shí)，可換另一類藥物,.,51,控制蛋白尿 對(duì)12個(gè)臨床研究共698例1型糖尿病伴微量白蛋白尿應(yīng)用ACEI隨訪一年進(jìn)行薈萃分析表明：與安慰劑組相比，進(jìn)展至白蛋白尿的危險(xiǎn)性降低62%。OR0.38（95%CI，0.25-0.57）（Ann Intern Med2001，134

16、：370）。 血壓正常的2型糖尿病伴微量白蛋白尿病人應(yīng)用ACEI后僅有12%發(fā)展至白蛋白尿，安慰劑組為42%。 治療后2年UAE比安慰劑組低50%，蛋白尿轉(zhuǎn)陰者比安慰劑組大3倍。 ACEI的作用持久（8年），且可使GFR維持正常。 ACEI+ARB的降壓降蛋白尿效果優(yōu)于單一用藥。,.,52,對(duì)血壓高的2型糖尿病伴微量白蛋尿病人，一年內(nèi)ACEI治療效果優(yōu)于長(zhǎng)效雙氫吡啶類CCB。4年后二者的效果相同。,.,53,ARB通過(guò)非血流動(dòng)力學(xué)途徑延緩腎病進(jìn)展,.,54,A,AT1R,TGF-1,細(xì)胞外基質(zhì)成份 mRNA,金屬蛋白酶,金屬蛋白酶抑制劑,膠原降解,膠原沉積,細(xì)胞外基質(zhì),A導(dǎo)致腎小球硬化的非血流

17、動(dòng)力學(xué)機(jī)制,.,55,腎單位進(jìn)行性喪失過(guò)程中TGF-介導(dǎo)的特異性細(xì)胞病理機(jī)制,.,56,控制血糖,嚴(yán)格控制血糖在短期內(nèi)未看到明顯效果，但UKPDS研究隨訪15年，以發(fā)生蛋白尿和Scr增加1倍為終點(diǎn)，顯示有明顯效果。,.,57,三級(jí)預(yù)防,低蛋白飲食 低蛋白飲食（0.8g/kg/d）可明顯降低尿蛋白的排泄率，延緩腎衰進(jìn)展，OR0.56（95%CI，0.40-0.77）,.,58,飲食治療（體重70kg）,總熱量35 kcal/kg=2450 kcal 蛋白質(zhì)0.8g/kg=56g=224卡 脂肪60g(540kcal)或非蛋白熱量的 30%=74.2g(667.8kcal) 糖1686kcal=421.5g或1558.2kcal=389.6g,.,59,降蛋白尿越快越好，用藥開(kāi)始即出現(xiàn)效果者，以后延緩GFR下降的效果也好。,降低蛋白尿,.,60,影響蛋白尿緩解的因素,糖尿病病程 蛋白尿水平 HbAlc 血壓 總膽固醇 性別（女性易緩解）,.,61,血脂控制,.,62,T2DM血脂異?；疾÷?TC5.5mmol/L 51% TG2.0mol/L 41% LDL-C4.2mmol/L 73% HDL0.9mmol/l 38%,Ian Hamilton-Craig 澳大利亞,.,63,調(diào)脂治療目標(biāo)（ADA）,LDL-C 1.15mmol/L（男） 1.40