加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛研究進(jìn)展.ppt

1、迭力 （加巴噴?。?治療神經(jīng)病理性疼痛研究與進(jìn)展,南京軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科徐建國 教授,加巴噴丁研究進(jìn)程,19931994年先后在英國美國等20多個國家作為治療癲癇藥物上市，目前已有50多個國家在使用該藥物 2002年加巴噴丁成為第一個被美國FDA批準(zhǔn)治療PHN的藥物 2002年11月加巴噴丁被推薦為治療多種神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物 美國有50%以上的神經(jīng)病理性疼痛患者（800萬人以上）在使用加巴噴丁 2004年國產(chǎn)迭力（加巴噴丁膠囊）獲準(zhǔn)上市,新藥信息,中國醫(yī)藥網(wǎng)2002,06,06.,加巴噴丁化學(xué)特性,結(jié)構(gòu)式： 商品名：迭力 英文名：gabapentin capsules 化學(xué)名：1-氨基甲基

2、-環(huán)已烷乙酸 性 狀：本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類白色粉狀粉末 規(guī)格與劑型：膠囊，100mg/粒 生產(chǎn)企業(yè)：恩華藥業(yè),100mg*12S*4板,加巴噴丁藥學(xué)研究,加巴噴丁的作用機(jī)制,不直接改變鈉通道電流，也不改變神經(jīng)元動作電位的穩(wěn)定性放電 結(jié)構(gòu)與GABA同源，但對GABAA和GABAB受體均無親和力，可影響GABA的合成和釋放，但不影響內(nèi)源性GABA的攝取和代謝 特異性結(jié)合位點是電壓依賴鈣通道的2亞單位，與21亞型有高度親和力,加巴噴丁的作用機(jī)制,在培養(yǎng)的感覺神經(jīng)元可抑制高閾值鈣電流，并通過其與鈣通道的反應(yīng)抑制興奮性氨基酸釋放 在甘氨酸的區(qū)位，加巴噴丁與NMDA受體復(fù)合物起反應(yīng) 疼痛高敏與電

3、壓依賴鈣通道相關(guān)，神經(jīng)病理性疼痛有NMDA受體參與，但確切作用機(jī)制仍不清楚,加巴噴丁的作用機(jī)制,神經(jīng)病理性疼痛和癲癇均伴有與功能改變相關(guān)的鈉和鈣通道亞單位表達(dá)改變 電壓門控鈉通道的分子和功能改變在癲癇模型上已被證明。在慢性神經(jīng)損傷也已證明鈉和鈣通道亞單位改變，并可導(dǎo)致感覺途徑的異位自主放電。故抗癲癇藥和神經(jīng)病理性疼痛的作用靶點可能類似,加巴噴丁的作用機(jī)制,作用于電壓門控鈉通道的藥物：phenytoin,carbamazepine,lamotrigine,topizamate,oxcarbazepine,zonisamide,felbamate 不直接阻滯鈉通道，但最終作用于離子通道系統(tǒng)：GAB

4、AA激動藥，苯巴比妥，苯安定，topizamate； GABAB轉(zhuǎn)氨酶阻滯藥，vigabatrin GABAA運載阻滯藥（tiagabine） 苯巴比妥和谷氨酸受體拮抗藥:felbamate,topizamate,加巴噴丁的作用機(jī)制,作用于高電壓激活鈣通道：拉莫三嗪 T型鈣通道：topizamate,ethosuximide 改變2亞單位：gabapentin,pregabalin,加巴噴丁的作用機(jī)制,抗驚厥藥：NNT（number needed to treat） 卡馬西平（三叉神經(jīng)痛）2.5，（糖尿病痛）2.3 加巴噴?。◣畎捳钔矗?.2，(糖尿病痛）3.8 苯妥英鈉（糖尿病痛）2.1

5、神經(jīng)病理性疼痛的總效果： 卡馬西平 3.7（2.4-7.8） 加巴噴丁 2.5（2.0-3.2） 苯妥英鈉 3.2（2.1-6.3） Wiffen and colleagues,加巴噴丁藥理學(xué)實驗,大白鼠腹膜內(nèi)注射加巴噴丁可緩解燙傷誘發(fā)的機(jī)械性痛覺過敏 在一項由福爾馬林誘發(fā)的疼痛試驗中,同時給予大鼠加巴噴丁和布洛芬,發(fā)現(xiàn)兩者治療疼痛過敏均有效,并且有相加作用 口服或鞘內(nèi)給藥治療大鼠疼痛異常,結(jié)果顯示加巴噴丁的效果優(yōu)于嗎啡和阿米替林 Chen的研究發(fā)現(xiàn)大鼠鞘內(nèi)給予加巴噴丁可增加疼痛刺激誘發(fā)的肢體回縮的閾值,且呈劑量依賴性 加巴噴丁可抑制福爾馬林和角叉菜膠誘發(fā)的傷害性感受過程,中國臨床藥理學(xué)與治療

6、學(xué)2003 Jun ; 8(3),加巴噴丁藥理作用,加巴噴丁在結(jié)構(gòu)上與神經(jīng)遞質(zhì)GABA相關(guān)，但不與GABA受體產(chǎn)生相互作用 對許多常見受體位點無親和力，包括苯二氮卓受體、谷氨酸受體、NMDA受體、氨基乙酸受體、多巴胺受體、H1受體、5-羥色胺受體、阿片受體、尼群地平或地爾硫卓標(biāo)記的電壓敏感鈣通道位點、蛙毒素A20-a-苯甲酸鹽標(biāo)記的電壓敏感的鈉通道位點,迭力（加巴噴丁膠囊）說明書,加巴噴丁有全新作用機(jī)制，阻擊病理性疼痛傳導(dǎo),拮抗NMDA受體，降低傷害感受系統(tǒng)興奮性 具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道拮抗和外周神經(jīng)抑制作用，減少興奮性氨基酸釋放 阻斷GABA介導(dǎo)的傳入通路，減少興奮性傳入信號,中國臨床藥

7、理學(xué)與治療學(xué)2003 Jun ; 8(3),加巴噴丁藥代動力學(xué)特性,吸收：食物極少影響加巴噴丁的吸收速度和程度，達(dá)峰時間Tmax為2-4小時 分布：加巴噴丁與血漿蛋白結(jié)合率3%，平均分布容積達(dá)50.4 (8.0) 升，可以迅速通過血腦屏障，約5%-35%集中于腦脊液中，80%分布于腦內(nèi) 消除：加巴噴丁的消除半衰期是57小時，90%以上以原形通過腎臟排泄，在人體內(nèi)的代謝不明顯,迭力（加巴噴丁膠囊）說明書 Ojemann LM et.al, Epilepsia. 1988;29:694. Abstract.,加巴噴丁藥代動力學(xué)優(yōu)異，無藥物間相互作用,加巴噴丁極少與血漿蛋白結(jié)合，不影響其它鎮(zhèn)痛藥物的

8、血藥濃度 加巴噴丁不誘導(dǎo)和抑制肝藥酶，不影響其它鎮(zhèn)痛藥物在肝臟代謝 加巴噴丁在體內(nèi)極少代謝，不受其它鎮(zhèn)痛藥物影響,迭力（加巴噴丁膠囊）說明書,加巴噴丁臨床研究,加巴噴丁治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛多中心研究英國,研究方法：為期7周的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、組間平行的多中心研究 入選標(biāo)準(zhǔn)：大于或等于18歲；在急性帶狀皰疹發(fā)作后有大于3個月的疼痛；在隨機(jī)分組前的一周內(nèi)平均的疼痛評分至少達(dá)到4分/10分 用藥方法：加巴噴丁1800-2400mg/天，允許同時繼續(xù)口服其它治療藥物如抗抑郁藥物、弱阿片類藥物（可待因）、乙酰水楊酸（最大劑量300mg/天）或其他非甾體來抗炎藥物（NSAIDs） 病例選擇:試驗對象

9、被隨機(jī)分為3組,安慰劑組（n = 111）、加巴噴丁1800mg/天組（n = 115）和加巴噴丁2400mg/天組（n = 108） 評估標(biāo)準(zhǔn)：顯著的臨床反應(yīng)的定義是與基礎(chǔ)值比較,疼痛程度降低30%或者以10分制的疼痛評分法測量,治療后疼痛評分下降2分,加巴噴丁研究方案,結(jié)論：加巴噴丁持續(xù)顯著降低PHN患者疼痛分值,英國進(jìn)行的334個病例為期7周的加巴噴丁治療PHN雙盲、隨機(jī)、平行、對照多中心研究 評估疼痛改變?yōu)閂AS疼痛評分法 顯著臨床評估標(biāo)準(zhǔn)是與基礎(chǔ)值相比疼痛程度降低30%，或疼痛評分下降2分,Rice AS, Maton S. Gabapentin in postherpetic ne

10、uralgia: A randomised, double blind,placebo controlled study Pain. 2001;94:215-224,*P.01; P .05. PHN = 帶狀皰疹后神經(jīng)痛 SF-36=肖特表格-36個健康調(diào)查，生活質(zhì)量評分,加巴噴丁顯著改善PHN病人的生活質(zhì)量,*,Rice AS, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: A randomised, double blind,placebo controlled study Pain. 2001;94:215-224,加巴噴丁治療帶狀皰疹后

11、神經(jīng)痛多中心研究美國,加巴噴丁研究方案,研究方法：為期8周，隨機(jī)、雙盲、安慰劑-對照、組間平行、多中心研究 入選標(biāo)準(zhǔn)：帶狀皰疹急性發(fā)作后出現(xiàn)疼痛癥狀大于3個月；患者的年齡大于或等于18歲；在隨機(jī)分組前一周患者平均的疼痛評分至少達(dá)到4分/10分 用藥方法：加巴噴丁初始劑量為每日300mg，之后在4周之內(nèi)按階梯式遞增到每日900mg、1800mg、2400mg最后達(dá)到每日3600mg ;合并三環(huán)類抗抑郁藥物和/或阿片類藥物 病例選擇:229個參試患者被隨機(jī)分為兩組：安慰劑組(n = 116),加巴噴丁組(n =113) 評估標(biāo)準(zhǔn)：與基礎(chǔ)疼痛評分均值比較至少降低1.5分被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異,Ro

12、wbotham M. Harden N. Stacey B.etal. Gabapentin for the treatment of postherpetit neuralgia: A randomized controlled trial. JAMA.1998;280,美國進(jìn)行229個病例，為期8周的加巴噴丁治療PHN雙盲、隨機(jī)、平行對照多中心研究 評估疼痛改變?yōu)閂AS疼痛評分法 顯著性差異是與基礎(chǔ)值相比疼痛評分均值至少下降1.5分,結(jié)論：加巴噴丁持續(xù)顯著降低PHN患者疼痛分值,大致情緒紊亂,抑郁/ 沮喪,憤怒/ 敵意,疲倦/ 懶惰,緊張/ 焦慮,精神混亂/ 迷惑,活力r/ 靈活性*,加巴

13、噴丁有效緩解帶狀皰疹后疼痛病人情緒的變化,* POMS評分增加只說明該亞表測試項目的情況好轉(zhuǎn). P=.01; P.001. POMS =情緒狀態(tài)簡表.,Rowbotham M. Harden N. Stacey B.etal. Gabapentin for the treatment of postherpetit neuralgia: A randomized controlled trial. JAMA.1998;280,實驗結(jié)束時, PMOS評分與基礎(chǔ)值的平均差值,加巴噴丁治療糖尿病性神經(jīng)痛,加巴噴丁治療糖尿病性神經(jīng)痛,加巴噴丁治療復(fù)合性局部疼痛綜合征,加巴噴丁治療脊髓損傷后神經(jīng)痛,一項

14、為期18周的臨床試驗對加巴噴丁治療脊髓損傷后神經(jīng)痛和安慰劑之間進(jìn)行了對照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)迭力不僅可以緩解疼痛的程度，還可減少疼痛發(fā)作的頻率和改善生活質(zhì)量。,加巴噴丁治療脊髓損傷后神經(jīng)痛,加巴噴丁安全性研究,加巴噴丁不良反應(yīng)輕微患者依從性好,發(fā)生率（%）,聯(lián)合治療中迭力組不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異（P0.05）,P0.05,迭力（加巴噴丁膠囊）國內(nèi)期臨床驗證報告,加巴噴丁不良反應(yīng)輕微患者依從性好,加巴噴丁不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量相關(guān)性不明顯,加巴噴丁添加治療癲癇時發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)與劑量的關(guān)系,Neurology 1994; 44 (suppl 5): S23-S30,ICNeP 醫(yī)師論壇

15、:治療方案,糖尿病性痛性周圍神經(jīng)病變 帶狀皰疹后神經(jīng)痛 三叉神經(jīng)痛 中樞性中風(fēng)后疼痛 脊髓損傷 復(fù)雜的局部疼痛綜合征II型,2002年11月15-17日在西班牙巴塞羅那舉行ICNeP醫(yī)師論壇，許多疼痛和非疼痛科醫(yī)師討論了以下疾病的藥物治療方案,帶狀皰疹后神經(jīng)痛治療方案,TCA :三環(huán)類抗抑郁藥物,5%利多卡因貼劑 (單獨使用或聯(lián)合用藥的一部分),Gabapentin (根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整劑量, 直至3600 mg),若有療效 加用小劑量TCA,若無效, 換成小劑量TCA,阿片類藥物,阿片類藥物,根據(jù)經(jīng)濟(jì)情況選用TCA 10-75 mg,根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整劑量),若有療效, 加用gabapentin

16、,若無效, 則換成gabapentin,阿片類藥物,阿片類藥物,一線,二線,三線,糖尿病性周圍神經(jīng)病變治療方案,三環(huán)類抗抑郁藥; 如amitriptyline 10-75 mg,Gabapentin 300-3600 mg,曲馬多 150-300 mg,三種一線藥物聯(lián)合應(yīng)用,選擇性5-HT再攝取抑制劑,阿片類藥物,全方位治療,一線,二線,三線,Lamotrigine 200-400 mg,三叉神經(jīng)痛治療方案,酰胺咪嗪 最大劑量為1200 mg,Gabapentin 最大劑量為2400-3600 mg,Oxcarbazepine 最大劑量為1600 mg,各種組合:如酰胺咪嗪/gabapenti

17、n 或gabapentin/oxcarbazepine,一線,二線,三線,Baclofen 最大劑量為 30-80 mg,Lamotrigine 最大劑量為 25-500 mg,脊髓損傷治療方案,TCAs 平均劑量為75mg 逐漸調(diào)整劑量,Gabapentin 逐漸調(diào)整劑量 直至 3600 mg,Gabapentin 可達(dá)3600 mg Lamotrigine 可達(dá)400 mg,阿片類藥物逐漸調(diào)整劑量,阿片類藥物逐漸調(diào)整劑量,Amitriptyline 平均劑量為 75 mg Lamotrigine 可達(dá)400 mg,聯(lián)合用藥,建議并考慮鞘內(nèi)治療和/或手術(shù)治療,一線,二線,三線,中風(fēng)后中樞性疼痛治療方案,阿米替林75-100 mg Gabapentin可達(dá)3600 mg Lamotrigine200 mg Amitriptyline and gabapentin 酰胺咪嗪400-1200 mg,神經(jīng)阻滯 工作療法/物理治療 透皮電神經(jīng)刺激治療,建議 (如,鞘內(nèi)注射 1 mL baclofen 5