貝伐珠單抗--從基礎(chǔ)到臨床

1、貝伐珠單抗在CRC中的應(yīng)用 從基礎(chǔ)到臨床,傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的治療理念,烷化劑、鉑類：結(jié)合各個階段的DNA使之失活,抗癌抗生素：來自微生物，結(jié)合DNA、自由基、金屬離子結(jié)合、膜結(jié)合等,傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的治療理念抗細(xì)胞增殖作用,植物類：干擾微管系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞分裂增殖受阻,抗代謝藥：干擾核酸/蛋白質(zhì)的合成/代謝,抗增殖藥物的局限性,抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥,腫瘤血管異常，血漿滲漏 組織壓，藥物遞送,殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長,除抗細(xì)胞增殖藥物治療外， 腫瘤治療的另一重要環(huán)節(jié)是 針對腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤血管生成,腫瘤微環(huán)境中的血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移中最基本的因素,腫瘤無血供，

2、僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期,腫瘤細(xì)胞分泌大量VEGF，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成,擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移,微環(huán)境（血管生成）對腫瘤生長、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用,什么是VEGF？,VEGF也稱為VEGF-A，與VEGF受體-2結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長，是血管形成的關(guān)鍵因子,*Predominant molecular species,VEGF在腫瘤血管形成和生長中的關(guān)鍵作用,VEGF在許多腫瘤中過度表達(dá) VEGF刺激腫瘤血管形成 VEGF誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是異常的 易漏和扭曲 不成熟,如何抑制VEGF？,抑制VEGF及其受體的策略,VEGF,VEGF 受體-

3、2,正離子通道,通透性,抑制 VEGF的抗體(e.g. 安維汀),抑制VEGF受體 的抗體,可溶性VEGF受體 (VEGF-TRAP),抑制VEGF受體的小分子 (TKIs)(e.g. PTK-787), P, P,P,P, P, P,P,P, P, P,P,P,遷移，通透性，DNA形成，生存,淋巴血管形成,血管形成,包括： 減少有活性的VEGF的游離濃度 破壞VEGF受體的信號系統(tǒng),安維汀首個抗血管生成藥物,重組、人源化 單克隆抗VEGF抗體,1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:45939,安維?。喊邢蚓_抑制VEGF,安維?。?精確抑制VEGF， 從

4、而抑制血管生成,安維汀：抑制VEGF產(chǎn)生的3個效應(yīng),在臨床前模型中 VEGF抑制劑治療1天: 腔管關(guān)閉，部分血管血流減少，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡1,3,4*,抑制VEGF可導(dǎo)致現(xiàn)存微血管結(jié)構(gòu)退化,（A） 治療前熒光檢測可見腫瘤內(nèi)血管生成 （B） 治療1天后，腔管關(guān)閉，部分血管血流減少,1Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2Reproduced with permission of Cancer Research from Tong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright C

5、learance Center, Inc. 3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004,抑制VEGF可使存活的腫瘤血管系統(tǒng)正?；?（A）中清楚可見的內(nèi)皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系統(tǒng)的周皮細(xì)胞覆蓋顯著增加。在未經(jīng)治療的腫瘤血管系統(tǒng)表面可見大量的內(nèi)皮細(xì)胞開窗（C）。,在腫瘤中，VEGF的高水平可導(dǎo)致血管滲透性過高、組織間壓增高，導(dǎo)致傳統(tǒng)抗腫瘤治療療效受限。 VEGF抑制可以降低血管滲透性和腫瘤組織間壓，使殘留腫瘤血管系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)間隙及空洞和芽生減少，周皮細(xì)胞連接更加緊密，血管形狀更加規(guī)則,抑制VE

6、GF可抑制新血管系統(tǒng)形成,（A）上皮腫瘤細(xì)胞（綠色）和內(nèi)皮細(xì)胞（紅色）可見于高度血管化腫瘤的橫切面。（B）在抗VEGF治療6周后，可在腫瘤中觀察到血管退化，壞死區(qū)域增加。（C）中止抗VEGF治療后3周，較大的高度血管化腫瘤區(qū)域已再次形成。箭頭表示腫瘤內(nèi)基質(zhì)束的血管,臨床前證據(jù)提示： 血管系統(tǒng)在VEGF抑制消除的2-3周內(nèi)再次出現(xiàn)生長 VEGF抑制可阻止血管再形成，這是腫瘤進(jìn)一步生長和微轉(zhuǎn)移灶形成所必需,安維汀作用于微環(huán)境,抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥,腫瘤血管異常，血漿滲漏 組織壓，藥物遞送,殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長,腫瘤血管的退化 切斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給,安維汀,

7、存活血管的正常化 血漿滲漏 組織間壓藥物遞送,抑制新生和再生血管的生長 持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞,化療聯(lián)合安維汀 1 1 2 腫瘤治療的新理念,腫瘤治療新策略,腫瘤治療的新策略是從全局出發(fā)，不僅針對腫瘤細(xì)胞，更要針對腫瘤微環(huán)境，尤其是腫瘤血管生成，全方位地打擊腫瘤，最大限度地控制和殺滅腫瘤。 這種Anti-angiogenesis聯(lián)合抗細(xì)胞增殖的策略（簡稱 A+策略）已在國際上成為腫瘤治療的新核心策略,臨床實踐證實：安維汀為多種腫瘤患者帶來更長生存獲益,對超過500,000名不同類型腫瘤患者的治療證實，安維汀在一線治療中得到生存獲益（OS和/或PFS）,結(jié)直腸癌中VEGF過度表達(dá),在腺瘤以及

8、不同Dukes分期的腺癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表達(dá)均持續(xù)高表達(dá)，貫穿整個腫瘤的發(fā)展過程。 VEGF-A的表達(dá)更與腫瘤體積相關(guān) 腫瘤遠(yuǎn)處組織中VEGF-A的表達(dá)提高，可能促進(jìn)之后的腫瘤擴(kuò)散,Hanrahan V, Currie MJ, Gunningham SP, et al. J Pathol 2003; 200: 183194,腫瘤血管生成與結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良相關(guān),在結(jié)直腸癌中，血管生成活躍使生存率降低,Sternfeld T, Foss HD, Kruschewski M, Runkel N. Int J Colorectal Dis.1999;14:272-276. Che

9、n CN, Cheng YN, Liang JN, et al. Cancer Res. 2000;60:2892-2897.,結(jié)直腸癌抗VEGF治療效應(yīng)：腫瘤血管退化,一項直腸癌患者的I期研究顯示，單劑安維汀注射后能顯著降低微血管密度 (p0.05),Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,結(jié)直腸癌抗VEGF治療效應(yīng)：腫瘤血管正?；?在直腸癌患者中單劑安維汀治療后顯示安維汀使血管正常化：組織間壓(IFP)從15.4 降至4.8mm Hg（p0.01）,IFP, mm Hg,患者,-2,2,6,10,14,18,22,26,30,3,

10、4,5,6,7,8,9,10,11,治療前,第12天,Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,結(jié)直腸癌抗VEGF治療效應(yīng)：腫瘤血管正常化,存活血管正?；豪诨熕幬锓植?安維汀治療后，腫瘤內(nèi)CPT-11濃度增加了 46%,. Wildiers H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986.,VEGFR-2,VEGFR-1,內(nèi)皮細(xì)胞,VEGF,VEGF途徑的靶向藥物,安維汀mCRC一線治療：AVF2107g研究,Hurwitz, et al. NEJM 2004,* 停止入組（ IFL + 安維汀組被

11、證實安全性良好）,未接受過治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,IFL推注 + 安慰劑(n=411),IFL推注 + 安維汀 (n=402),5-FU/LV + 安維汀 (n=110),*,主要研究終點: OS 次要研究終點: PFS、安全性 方案 IFL：5-FU 500mg/m2靜脈，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重復(fù) 5-FU/LV：5-FU 500mg/m2靜脈推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重復(fù) 安維?。?mg/kg，每2周1次,Months,Months,Proportion surviving,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1

12、.0,0.4,0.6,Median OS,IFL + Placebo IFL + 安維汀,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Proportion progression-free,HR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p0.001,IFL + Placebo IFL + 安維汀,6.2,10.6,HR=0.66 (95% CI: 0.540.81) p0.001,15.6,20.3,Median PFS,與單用化療比較，安維汀組顯著改善PFS和OS,Hurwitz, et al. NEJM 2004,安維汀組顯著提高緩解率,Hurwitz, et al

13、. NEJM 2004,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 5 10 15 20,Months,5.5,9.3,7.4,13.5,不論K-RAS狀態(tài)，安維汀治療均可顯著延長PFS,HR=0.44(95% CI: 0.290.67),HR=0.41(95% CI: 0.240.71),K-Ras mutant (n=78, 34/44),K-Ras wild-type (n=152, 67/85),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 5 10 15 20 25,Months,p=0.0008,p=0.0001,Proportion progression-free

14、,Proportion progression-free,Ince et al. JNCI 2005;,13.6,19.9,17.6,27.7,HR=0.58(95% CI: 0.340.99),HR=0.69(95% CI: 0.371.3),不論K-RAS狀態(tài)，安維汀均有OS的獲益,Ince et al. JNCI 2005,0 5 10 15 20 25,Months,Months,0 5 10 15 202530,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,p

15、=0.25,p=0.04,K-Ras mutant (n=78, 34/44),K-Ras wild-type (n=152, 67/85),K-Ras wild-type p=0.006,K-Ras mutant p=0.8,不同KRAS狀態(tài)的緩解率,60,37,43,41,Response rate (%),70 60 50 40 30 20 10 0,IFL + 安維汀 IFL + placebo,n = 230,Hurwitz et al. oncologist 2009,OS亞組分析,Subjects randomised to arms 1 and 2,Ince et al. JN

16、CI 2005,安全性概況,*p0.01，與安慰劑相比,Hurwitz et al. NEJM 2004,患者（%） IFL+安慰劑 IFL+安維汀 （n=397） （n=393）,任何3/4級事件 70.4 84.9* 導(dǎo)致研究中止的事件 7.1 8.4 導(dǎo)致死亡的事件 2.8 2.6 60天死亡率 4.9 3.0,安維汀安全性良好,*p0.05,Hurwitz, et al. NEJM 2004,患者,(%),IFL +,安慰劑,(n=397),IFL +,安維汀,(n=393),出血,3/4,級,2.5,3.1,任何血栓栓塞事件,動脈,靜脈,16.2,1.0,15.2,19.4,3.3,

17、16.1,深靜脈炎,3,級,6.3,8.9,肺部栓塞,4,級,5.1,3.6,任何高血壓,3,級,8.3,2.3,22.4*,11.0*,任何蛋白尿,2,級,3,級,21.7,5.8,0.8,26.5,3.1,0.8,研究結(jié)論,AVF2107g是安維汀第一個III期臨床研究，基于該研究結(jié)果，F(xiàn)DA批 準(zhǔn)其用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療，這是美國第一個獲得批準(zhǔn)上市的抗腫 瘤血管生成藥物 安維?。?mg/kg，1次/2周）聯(lián)合IFL的一線化療方案可顯著改善轉(zhuǎn)移 性結(jié)直腸癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期 無論KARS狀態(tài)，患者均有臨床獲益 安維汀安全性良好，不會加重化療的毒性 高血壓是最常見的不良反應(yīng)，胃腸道

18、穿孔少見,安維汀mCRC一線治療：NO16966研究,主要研究終點 安維汀聯(lián)合XELOX/FOLFOX4 的無進(jìn)展生存期優(yōu)于 XELOX/FOLFOX4,Saltz, et al. ASCO 2007,最初為2組 開放標(biāo)記研究,XELOX +安慰劑 n=350,FOLFOX4 +安慰劑 n=351,XELOX + 安維汀 n=350,FOLFOX4 + 安維汀 n=349,XELOX n=317,FOLFOX4 n=317,當(dāng)安維汀III期數(shù)據(jù)公布后， 方案修改為 2x2 安慰劑對照研究,2003年6月 2004年5月,2004年2月 2005年2月,持續(xù)治療患者PFS更優(yōu),Saltz, et

19、 al. JCO 2008,9.4,8.0,PFS estimate,7.9,10.4,PFS GeneralPrimary endpoint,PFS on-treatmentSecondary endpoint,Months,HR=0.83 p=0.0023,HR=0.63 p0.0001,Months,0,5,10,15,20,0,5,10,15,20,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,FOLFOX4 or XELOX + placebo,FOLFOX4 or XELOX + 安維汀,On treatment: HR=0.63 (97.

20、5% CI 0.520.75, p0.0001),Saltz, et al. JCO 2008,PFS（總體和持續(xù)治療患者）,05101520,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Probability of being progression-free,Progression-free survival (months),General: HR=0.83 (97.5% CI 0.720.95, p=0.0023),安維汀安全性良好,Saltz, et al. JCO 2008,研究結(jié)論,NO16966達(dá)到主要研究終點：安維汀聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化 療方案可顯著改善無進(jìn)展生存期 維持

21、安維汀治療至疾病進(jìn)展可顯示最佳療效，但即便安維汀與化療 聯(lián)合應(yīng)用至6個月,也顯示有統(tǒng)計學(xué)差異的PFS獲益 安維汀安全性特征與既往研究所報道的一致，胃腸道穿孔少見,安維汀mCRC二線治療：E3200 研究,Giantonio, et al. JCO 2007,* 2003年2月停止入組（中期分析結(jié)果顯示與含化療組相比生存更差）,主要研究終點: overall survival 次要研究終點: overall response rate,安維汀組顯著延長總生存期,Giantonio, et al. JCO 2007,安維汀組顯著延長無進(jìn)展生存期,Giantonio, et al. JCO 2007

22、,安維汀聯(lián)合FOLFOX4顯著提高緩解率,Giantonio, et al. JCO 2007,* FOLFOX4 + 安維汀 與 FOLFOX4相比: p0.0001,FOLFOX4 (n=271),FOLFOX4 + 安維汀 (n=271),安維汀 (n=230),客觀緩解 (%)*,8.6,22.7,3.3,完全緩解 (%),0.7,1.7,0,部分緩解 (%),7.9,21.0,3.3,安維汀安全性良好,Giantonio, et al. JCO 2007,*包括心肌缺血與腦血管缺血,研究結(jié)論,與單用FOLFOX4相比，安維汀聯(lián)合FOLFOX-4可以使已接受過治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者： 總生存期和無進(jìn)展總生存期顯著延長 客觀緩解率顯著提高 該研究結(jié)果支持安維汀聯(lián)合FOLFOX4成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線方案,中國注冊研究：ARTIST (BO20696),Previously untreated mCRC (n=214),mIF