前列腺癌的分子影像.pptx

1、前列腺癌的分子影像學(xué)在美國(guó)，前列腺癌是非上皮來(lái)源的最常見(jiàn)的惡性腫瘤。前列腺癌已經(jīng)從一個(gè)生長(zhǎng)緩慢的無(wú)痛性前列腺腫塊發(fā)展成為一個(gè)快速發(fā)展的耐藥克隆體(治療耐藥性)。相當(dāng)比例的前列腺癌不會(huì)影響患者的預(yù)期壽命。診斷為前列腺癌患者的5年生存率在局部病變患者中為100%，在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中為28%。前列腺癌的自然史和臨床病程明顯不同，因此了解生物學(xué)特異性是準(zhǔn)確診斷和個(gè)體化治療的必要條件。前列腺特異性抗原(PSA)篩查是有爭(zhēng)議的，因?yàn)樗牡吞禺愋院瓦^(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)。組織活檢標(biāo)本可用于診斷前列腺癌，尤其是彌漫性病變。分子成像具有非侵入性和特異性檢測(cè)前列腺癌的潛力。目前，許多分子成像探針可分為(1)增加細(xì)胞代謝，(

2、2)靶向前列腺癌的特異性膜蛋白和受體分子，(3)粘附于前列腺癌轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的鄰近骨基質(zhì)。前列腺癌細(xì)胞的高代謝和血管變化可以通過(guò)膽堿、乙酸、葡萄糖、氨基酸和核苷酸的放射性標(biāo)記類(lèi)似物來(lái)評(píng)估。雄激素受體、前列腺特異性膜抗原和胃泌素釋放肽受體(鈴蟾肽)在前列腺癌中高度表達(dá)，可通過(guò)特異性放射性標(biāo)記的成像探針進(jìn)行靶向和鑒定。由于轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞可在鄰近骨組織中誘導(dǎo)成骨細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，骨友好型放射性示蹤劑是檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移的敏感工具。分子成像技術(shù)，(1)細(xì)胞代謝成像，(2)受體和膜蛋白成像，(4)骨基質(zhì)分子成像，(1)基因成像，(1)細(xì)胞代謝成像。與良性組織相比，癌細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用有很大差異。特殊標(biāo)

3、記的營(yíng)養(yǎng)物將優(yōu)先被癌細(xì)胞吸收，惡性和非惡性組織之間的代謝差異可用于成像。臨床使用的放射性標(biāo)記物：膽堿、乙酸、葡萄糖、氨基酸和氨基酸類(lèi)似物(即亮氨酸、蛋氨酸、色氨酸)和核苷酸。放射性標(biāo)記的代謝物對(duì)前列腺癌沒(méi)有特異性，它們的積累可能發(fā)生在其他病變中，包括炎癥改變、良性腫瘤區(qū)域和非前列腺惡性腫瘤。膽堿，膽堿是帶電荷的親水陽(yáng)離子。在人類(lèi)腫瘤衍生細(xì)胞系和人類(lèi)乳腺癌、肺癌、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌中觀察到膽堿激酶的過(guò)表達(dá)。目前，用于正電子發(fā)射斷層顯像的三種放射性標(biāo)記物的膽堿是11C-膽堿、18F-膽堿和18F-氟乙基膽堿。由于18F的半衰期較長(zhǎng)(F18為120分鐘，而C11為20分鐘)，兩者都更便于圖像采集。

4、放射性標(biāo)記的膽堿在胰腺、肝臟、腎臟、淚腺和唾液腺中積累較高，而腎臟排泄率較低。11C-膽堿迅速代謝為11C甜菜堿，18F-膽堿在給藥5分鐘后被消除并排泄到尿液中。隨著時(shí)間的推移，腎臟排泄將導(dǎo)致18F膽堿在膀胱中的大量積聚，這可能會(huì)掩蓋和限制對(duì)鄰近前列腺病變的評(píng)估。因此，骨盆掃描應(yīng)該在注射18F-膽堿后2分鐘和30分鐘進(jìn)行。18F膽堿濃度被認(rèn)為是惡性的，而減少可能是良性的。圖2。正電子發(fā)射斷層掃描，正電子發(fā)射斷層掃描.一名70歲男性，前列腺特異性抗原水平升高，并在根治性前列腺切除術(shù)后14年復(fù)發(fā)。在早期(A)和晚期(B)，A是顯示18F-膽堿在唾液腺、肝、胰腺、脾、腎、骨髓和腸中的正常分布的最大強(qiáng)

5、度投影冠狀圖像，而B(niǎo)顯示18F-膽堿通過(guò)尿液的排泄。示蹤劑集中在左腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)(箭頭)和一個(gè)左腹股溝淋巴結(jié)(箭頭)。在B組，腹主動(dòng)脈附近淋巴結(jié)的示蹤劑攝取增加(箭頭)，這考慮了轉(zhuǎn)移的可能性；在相同的時(shí)間間隔后，腹股溝淋巴結(jié)(箭頭)顯示示蹤劑攝取減少，這表明淋巴結(jié)有反應(yīng)。(c-f)相應(yīng)的軸向CT圖像(c，e)和正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描后融合圖像(d，f)。病理學(xué)顯示18F膽堿在左腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)中被吸收(箭頭)。膽堿攝取不是前列腺癌特有的，示蹤劑積累也可發(fā)生在炎癥、良性前列腺增生、良性腫瘤和其他惡性疾病中。18F-膽堿的攝取與腫瘤體積相關(guān)。腫瘤病變和良性前列腺增生對(duì)18F-膽堿的攝取有

6、相當(dāng)大的重疊。磁共振成像可以顯示解剖細(xì)節(jié)，人工磁共振-正電子發(fā)射斷層掃描融合圖像可以增加前列腺外周帶癌變(前列腺癌最常見(jiàn)的部位)的特異性，顯示具有典型磁共振特征的高攝取結(jié)節(jié)(T2WI上的混合信號(hào))(圖3)。標(biāo)題，圖3。一名66歲的新診斷前列腺癌患者的前列腺特異性抗原為30微克/毫升進(jìn)行了18F膽堿正電子發(fā)射斷層掃描和磁共振成像。早期冠狀最大強(qiáng)度投影圖像顯示前列腺左側(cè)部分的非特異性病變，18F-膽堿攝取(箭頭)。(2)軸位T2加權(quán)磁共振圖像顯示左前列腺周?chē)鷧^(qū)低信號(hào)病變(箭頭)，這與組織病理學(xué)檢查對(duì)前列腺癌的診斷一致。融合圖像結(jié)合軸向正電子發(fā)射斷層掃描圖像和前列腺磁共振圖像描繪了左外周區(qū)域的18F

7、-膽堿活性(箭頭)。18F-膽堿正電子發(fā)射斷層掃描和磁共振成像可用于前列腺癌的分期(圖4)。11C和18F膽堿在檢測(cè)具有中度至高度盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌中具有低敏感性和高特異性(圖5)。基于膽堿的正電子發(fā)射斷層成像用于檢測(cè)根治性前列腺切除術(shù)或放療后的復(fù)發(fā)。對(duì)于前列腺窩和淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，總的敏感性和特異性較高。圖4。一名72歲新診斷為前列腺癌的男性患者的18F-膽堿正電子發(fā)射斷層掃描和磁共振成像。(一)晚期最大強(qiáng)度投影圖像，18F-膽堿正電子發(fā)射斷層掃描顯示示蹤劑集中在多個(gè)骨病變(箭頭)。(2)骨盆軸位正電子發(fā)射斷層掃描融合成像，示蹤劑集中在左側(cè)髖臼(箭頭)，有助于確診(3)軸位CT顯示左側(cè)

8、髖臼有輕微硬化改變(箭頭)。相應(yīng)的軸位T1加權(quán)磁共振圖像顯示左側(cè)髖臼有輕微的低信號(hào)改變(箭頭)。標(biāo)題，圖5。一名70歲的男子接受了6個(gè)月的根治性前列腺切除術(shù)。前列腺特異性抗原增加(1.9納克/毫升)，他被懷疑復(fù)發(fā)。進(jìn)行18F-膽堿正電子發(fā)射斷層掃描成像。早期冠狀最大密度投影顯示多個(gè)淋巴結(jié)中有局灶性示蹤劑攝取(箭頭)。(b-d)在軸向融合正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像中，三個(gè)盆腔淋巴結(jié)(箭頭)中的盆腔前列腺病變的示蹤劑濃度。乙酸是脂肪酸生物合成和其他組織和細(xì)胞化合物的基本成分。醋酸鹽主要用于形成乙酰輔酶a。作為乙酰輔酶a，醋酸鹽離子將碳原子轉(zhuǎn)移到檸檬酸循環(huán)中作為能量來(lái)源。乙酰輔酶a及其代

9、謝產(chǎn)物丙二酰輔酶a也是延長(zhǎng)脂肪酸鏈的主要碳源，也是構(gòu)成細(xì)胞膜的磷脂和糖脂的主要成分。乙酰輔酶a是膽固醇生物合成的基本分子，對(duì)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、脂溶性維生素和類(lèi)固醇激素前體非常重要。在前列腺癌細(xì)胞中，脂肪酸合成酶的高表達(dá)被認(rèn)為是增加細(xì)胞攝取乙酸的最可能的分子基礎(chǔ)。11C-乙酸和18F-乙酸被引入人體，示蹤劑廣泛分布于心臟、腎臟、肝臟、脾臟、胰腺、唾液腺、小腸、骨髓和骨骼肌。由于醋酸的快速吸收和代謝，PET圖像采集通常在給藥后5至15分鐘之間。在正常組織中，11C-乙酸被代謝為11C-CO2，11C-CO2通過(guò)肺排泄，但幾乎不通過(guò)腎排泄。18F-乙酸通過(guò)腎臟排出。示蹤劑可以被前列腺癌細(xì)胞特異性吸收，并且

10、它們也可以在其他高代謝狀態(tài)下積累，例如炎癥組織、良性腫瘤或其他癌癥。11C-乙酸正電子發(fā)射斷層掃描在原發(fā)性前列腺癌的診斷中不如磁共振成像，因?yàn)樗谇傲邢侔┲械奈疹?lèi)似于良性前列腺增生。11C-乙酸顯像的敏感性和特異性分別為73%和79%。在根治性治療后復(fù)發(fā)的情況下，示蹤劑具有高特異性，但缺乏敏感性。與膽堿正電子發(fā)射斷層掃描和乙酸正電子發(fā)射斷層掃描相似，前列腺癌早期復(fù)發(fā)的檢測(cè)是有限的。標(biāo)題，圖6。新診斷為前列腺癌的64歲男性的活檢結(jié)果(格里森評(píng)分，44=8；前列腺特異性抗原水平為30微克/毫升11C-乙酸正電子發(fā)射斷層顯像和68微克/毫升鈴蟾肽類(lèi)似物正電子發(fā)射斷層顯像。11C-醋酸鹽正電子發(fā)射斷

11、層掃描圖像(A)和68ga-RM2正電子發(fā)射斷層掃描圖像(B)顯示右側(cè)前列腺周?chē)鷧^(qū)有可疑病變(箭頭A和B)。葡萄糖，葡萄糖是一種普遍存在于人體內(nèi)的能量，尤其是在高代謝細(xì)胞中。跨膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和己糖激酶的表達(dá)增加，可出現(xiàn)在各種類(lèi)型的癌癥中。放射性標(biāo)記的葡萄糖類(lèi)似物FDG也通過(guò)跨膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞，并被己糖激酶磷酸化。FDG的藥代動(dòng)力學(xué)使FDG示蹤劑廣泛分布于惡性腫瘤和炎癥性疾病。在前列腺組織中，良性前列腺增生和前列腺癌對(duì)FDG的攝取不同，這與腫瘤分化程度、雄激素依賴(lài)性和腫瘤缺氧有關(guān)。由于新診斷的前列腺癌中FDG攝取量低，示蹤劑在正常和異常前列腺組織中的積累有相當(dāng)大的重疊。FDG PETC

12、T在前列腺癌分期中的價(jià)值是有限的。氨基酸亮氨酸是一種能激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途徑的必需氨基酸。該途徑控制信使核糖核酸的翻譯、核糖體合成、自噬和細(xì)胞代謝。mTOR信號(hào)通路的失控發(fā)生在許多癌癥中。在前列腺癌中，這種失控將有助于癌癥的發(fā)展。FACBC是一種放射性標(biāo)記的亮氨酸類(lèi)似物，用于正電子發(fā)射斷層成像。其正常分布包括肝臟和胰腺的高吸收，以及唾液腺、垂體、腸和骨髓的中度至輕度吸收。L-亮氨酸優(yōu)先在肌肉細(xì)胞中代謝，隨著時(shí)間的推移，F(xiàn)ACBC將逐漸在肌肉組織中積累。通常在給藥后3分鐘，在示蹤劑在膀胱中積聚之前進(jìn)行成像。FACBC的攝取不是前列腺癌特有的，可能是良性前列腺增生、炎癥和良性腫

13、瘤。前列腺癌的正電子發(fā)射斷層掃描具有較高的準(zhǔn)確性，有助于發(fā)現(xiàn)更多的前列腺和前列腺外疾病。標(biāo)題，圖7。一名65歲的前列腺癌患者新診斷的活檢進(jìn)行了流式細(xì)胞術(shù)正電子發(fā)射斷層掃描/磁共振成像(格里森評(píng)分，4 4=8；變壓吸附水平為3.6納克/毫升)。(一)8毫米骨盆髂外淋巴結(jié)(一)T2加權(quán)磁共振圖像(箭頭)。軸位正電子發(fā)射斷層掃描正電子發(fā)射斷層掃描/磁共振圖像顯示在淋巴結(jié)中攝取了示蹤劑(箭頭)。組織病理學(xué)檢查顯示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。蛋氨酸是哺乳動(dòng)物細(xì)胞生長(zhǎng)、正常發(fā)育和穩(wěn)定狀態(tài)的必需氨基酸。在細(xì)胞生物化學(xué)中，其代謝物為其他代謝提供甲基。因此，蛋氨酸涉及多種生化途徑，可以提供一些分子化合物，主要用于蛋白質(zhì)合成、

14、染色質(zhì)和蛋白質(zhì)甲基化、谷胱甘肽合成和保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。一些用同型半胱氨酸、甲硫氨酸及其前體標(biāo)記的類(lèi)似物已經(jīng)用于腫瘤成像。其中，11C-甲硫氨酸是唯一也進(jìn)行過(guò)評(píng)估的前列腺癌患者。靜脈注射后，11C-甲硫氨酸迅速?gòu)难褐腥コ?，其生理分布包括肝臟、胰腺、唾液腺、扁桃體、骨髓、睪丸和心肌。11C-甲硫氨酸沒(méi)有腎排泄，這使得它成為骨盆腫瘤的有意義的示蹤劑。色氨酸色氨酸是一種必需氨基酸，用于蛋白質(zhì)合成和血清素的生化前體。像前列腺癌一樣，在正常前列腺組織中可以發(fā)現(xiàn)5-羥色胺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。這些細(xì)胞在高分化和高等級(jí)前列腺癌中更常見(jiàn)，在去勢(shì)抵抗性癌癥中濃度最高。對(duì)激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的研究表明，11

15、C標(biāo)記的血清素的攝取將在骨骼病變中增加。核苷是核酸的基本結(jié)構(gòu)，核酸的充分合成對(duì)于惡性細(xì)胞的克隆和增殖是必要的。放射性標(biāo)記的核苷，主要是胸腺嘧啶核苷及其類(lèi)似物，胸腺嘧啶最初被用作抗腫瘤和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，因?yàn)樗挥米髅撗鹾颂呛怂岷铣傻逆溄K止劑。18F-胸苷毒性低，已用于各種癌癥。然而，這種示蹤劑尚未用于前列腺癌患者，胸腺嘧啶類(lèi)似物- FMAU，它集中在前列腺癌。與胸腺嘧啶相比，F(xiàn)MAU在骨髓中吸收較少，排泄較少，這使得對(duì)前列腺癌進(jìn)行成像更有意義。受體和膜蛋白成像，1。雄激素受體，2。前列腺特異性膜抗原。胃泌素釋放肽受體，1。雄激素受體在男性性特征的發(fā)育和維持中起重要作用，包括前列腺上皮細(xì)胞的增殖

16、。雄激素在前列腺癌的發(fā)展中起主要作用。雄激素受體是一種細(xì)胞質(zhì)分子，與其配體結(jié)合，作為轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核。雄激素受體的表達(dá)或過(guò)表達(dá)可以在前列腺癌的每個(gè)階段發(fā)現(xiàn)。與5-二氫睪酮相似的二氫睪酮是前列腺中主要且最有效的雄激素。靜脈注射后，5-羥色胺通過(guò)結(jié)合球蛋白和激素或被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞膜。在前列腺癌中，注射后約20分鐘，二氫睪酮的吸收達(dá)到峰值。二氫睪酮的有效半衰期為12小時(shí)，其排泄主要通過(guò)肝臟的膽管樹(shù)和腎臟進(jìn)入膀胱。胰腺、腎上腺、小腸和骨髓也可能吸收小劑量的示蹤劑(圖8)。二氫睪酮與雄激素受體的結(jié)合是通過(guò)生理睪酮水平的急劇下降和抗雄激素藥物的給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此，在進(jìn)行正電子發(fā)射斷層顯像之前，考慮抗雄激

17、素的當(dāng)前水平是很重要的。如果睪丸激素水平不在去勢(shì)范圍內(nèi)(高水平)，則正電子發(fā)射斷層顯像可能為陰性。此外，前列腺癌細(xì)胞中的突變或選擇性剪接可能導(dǎo)致雄激素受體的表達(dá)，甚至導(dǎo)致激素結(jié)合域的缺失。這些變化也可能影響二氫睪酮的結(jié)合，盡管這一假說(shuō)還沒(méi)有在分子水平上討論過(guò)。然而，在對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌的研究中，發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移患者對(duì)二氫睪酮的吸收是不同的。二氫睪酮的積累也可以作為去勢(shì)抵抗性前列腺癌的預(yù)后標(biāo)志。標(biāo)題，圖8。64歲轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者二氫睪酮的正電子發(fā)射斷層掃描圖像。(a，b)冠狀面最大強(qiáng)度投影圖像二氫睪酮正電子發(fā)射斷層顯像(a)和矢狀面融合二氫睪酮正電子發(fā)射斷層顯像(b)顯示彌漫性骨轉(zhuǎn)移。在(c)和(d)中獲得的圖像是在用XL184 (Cabotinib)治療6周后用二氫睪酮融合的相應(yīng)冠狀最大強(qiáng)度投影圖像(c)和矢狀正電子發(fā)射斷層掃描圖像(d)。二氫睪酮與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，顯示血池活性(c紅色箭頭)。注意膽管(c綠色箭頭)和膽囊(c)，在這兩個(gè)部位，示蹤劑在肝臟和膽囊中排出。示蹤劑也通過(guò)腎臟排出(箭頭C中的黃色箭頭)并進(jìn)入膀胱(箭頭C)。前列腺特異性膜抗原PSMA(也稱(chēng)為谷氨酸羧肽酶)是一種跨膜糖蛋白，發(fā)現(xiàn)于前列腺上皮細(xì)胞、小腸、腎小管細(xì)胞、腹腔神經(jīng)節(jié)和唾液腺。PSMA在前列腺癌中的表達(dá)是正常組織的100到1000倍。PSMA