重癥肌無力(華山醫(yī)院講座).ppt

1、重癥肌無力,華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 趙重波,流行病學,國外 患病率為43-84/1,000,000，文獻報道最高達20/100,000，患病率逐年增加，上世紀90年代的患病率高于50年代4倍 年發(fā)病率為1/300,000，文獻報道最高達20.4/100,000 既往死亡率為30-40%，目前大致為3-4% 國內(nèi) 1956-1998武漢同濟醫(yī)院神經(jīng)科診治2385例MG病人 1993-2004上海華山醫(yī)院神經(jīng)科入院診治617例MG病人 國內(nèi)報道發(fā)生危象病人的病死率為24%,病因和發(fā)病機制,自身免疫 體液免疫 抗體與AchR結(jié)合后加速受體的降解 阻斷乙酰膽堿（Ach）與受體的結(jié)合 通過補體激活而破壞Ach

2、R 抗體陰性者有30%血清中可檢測到MuSK抗體 細胞免疫 補體參與,病因和發(fā)病機制,胸腺異常 90%的肌無力病人有胸腺異常，其中約70%為胸腺增生，10-15%為胸腺瘤 胸腺瘤和增生胸腺內(nèi)富含AChR反應(yīng)性T細胞 胸腺肌樣上皮細胞表面存在AchR 病毒感染和特定的遺傳素質(zhì) 分子模擬機制,病因和發(fā)病機制,遺傳因素 病人家系中的發(fā)病率比普通人群高1000倍 一級親屬中約有33-45%在單纖維肌電圖上呈現(xiàn)jitter增寬，約50%的血清AchR抗體水平輕度增高 AchR亞單位、TCR和細胞因子基因多態(tài)性 組織相容抗原（HLA）基因多態(tài)性,臨床表現(xiàn),任何年齡均可罹病，女性略多于男性 成年人重癥肌無力

3、有兩個發(fā)病高峰 第一個高峰為20-30歲，以女性多見，常伴胸腺增生； 第二個高峰為40-50歲，男性較為多見，常伴胸腺瘤和其他自身免疫性疾病 我國肌無力病人中，14歲以下兒童約占15-25%左右，高于白種人的報道,臨床表現(xiàn),全身骨骼肌均可受累，眼肌受累最為多見 癥狀波動，晨輕暮重，疲勞后加重 可從一組肌肉無力開始，在一至數(shù)年內(nèi)逐步累及其它肌群 四肢多累及近端肌，部分以遠端肌無力為主 嚴重病者可因呼吸肌受累而呼吸困難 晚期病人可出現(xiàn)肌萎縮,臨床類型,Osserman分型 型眼肌型 a型輕度全身型 b型中度全身型 型重度全身型 型重度全身型伴呼吸危象 美國重癥肌無力基金會（MGFA）分型,臨床類型

4、,按受累肌群分類 眼肌型 延髓肌型 全身肌型 脊髓肌型,臨床類型,按受累年齡分類 成年人重癥肌無力 全身肌型 局限肌型（眼肌型，延髓肌型，脊髓肌型） 兒童重癥肌無力 局限型 全身肌型 新生兒重癥肌無力,實驗室檢查,70%-80%的MG病人血清抗體陽性，我國兒童型MG病人大多陰性 部分抗體陰性成年病人中可測到MuSK抗體 伴胸腺瘤病者可測到Titin、Raynodin抗體 合并甲狀腺機能亢進者可有T3，T4增高，TSH降低 胸腺CT示胸腺增生（60%-75%)或胸腺瘤(10%-15% ) 肌電圖低頻重復(fù)刺激（3HZ/秒）后，電位衰減10%以上，單纖維肌電圖表現(xiàn)為Jitter增寬和阻滯,重復(fù)電刺激

5、,正常肌肉重復(fù)電刺激（2-3Hz）后CMAP 波幅無變化 MG最初刺激4-5下時 CMAP 波幅遞減，達10以上，輕度收縮肌肉后波幅減低更加明顯 全身型MG陽性率約為75，眼肌型MG陽性率僅為50,A.正常肌肉 B.MG病人 C.MG病人，第四個波幅下降約24% D.MG病人持續(xù)運動30s后立即做低頻重復(fù)電刺激，波幅下降不明顯 E.MG病人運動4分鐘后做重復(fù)電刺激，波幅下降明顯,診斷,臨床診斷 典型的受累骨骼肌極易疲勞，經(jīng)休息后緩解 晨輕暮重現(xiàn)象 疲勞試驗（+），如落幕現(xiàn)象 新斯的明試驗陽性,新斯的明試驗,記錄病人肌無力程度,肌注新斯的明0.5-1mg,30分鐘后比較肌注前 后肌力改變,MG診

6、斷步驟,病人初診表現(xiàn)為波動性 肌無力，易疲勞,疲勞試驗（+）和或新斯 的明試驗陽性,臨床診斷重癥肌無力,血清抗體、低頻重復(fù) 電刺激,是,否,鑒別診斷,治療,所有推薦的治療方案均為經(jīng)驗性 治療目標必須個體化 成功的治療需要嚴密的臨床監(jiān)測和長期隨訪 經(jīng)治療病情改善一段時間后反復(fù)多認為是某種情況的征兆而并非病情進展，此時應(yīng)重新評價現(xiàn)行治療和除外有否系統(tǒng)性疾病或胸腺瘤,各種治療的起效時間,抗膽堿脂酶藥物,沒有固定治療劑量 不同肌群對其反應(yīng)不一致 用藥方案需采用“滴定法”，以在最小劑量水平獲得最大療效 常用藥： 1.新斯的明：起效快，多用于診斷試驗或急需改善肌無力癥狀時，1mg+阿托品0.5mg肌注 2

7、.吡啶斯的明：60-120mg 3-4次/日,副反應(yīng)的識別和處理 副反應(yīng)：腹痛、腹瀉、唾液和粘痰增多、瞳孔縮小、腸鳴音亢進 處理：調(diào)整用藥并短期使用阿托品0.3mg或普魯本辛15mg,抗膽堿脂酶藥物,糖皮質(zhì)激素,癥狀多于應(yīng)用后6-8周內(nèi)改善，近期發(fā)病和慢性病程者均有較好療效 癥狀加重多發(fā)生在用藥后2-18天內(nèi)，最多持續(xù)1周 新近發(fā)病的病例療效較好 伴有胸腺瘤的病人在術(shù)前和術(shù)后均對激素有較好反應(yīng) 兒童眼肌型MG不推薦首選激素治療,糖皮質(zhì)激素,a)遞增法 10-20mgQd每1-2周增加10mg 至1-1.5mg/kg后改為隔日方案 繼續(xù)加大劑量至病情改善（最大可予100-120mg/隔日） 適應(yīng)

8、癥：適合門診病人 b)遞減法 甲強龍500-1000mg或地塞米松10-20mgQd靜滴連續(xù)7-10天后改用強的松100mg/隔天口服 適應(yīng)癥：全身型住院病人；危象，已做氣管切開；有呼吸機準備；沒有大劑量激素反指征,糖皮質(zhì)激素,減量步驟 有關(guān)強的松減量沒有既成指南，一般在有效后持續(xù)8-12周后逐步減量 減量后的癥狀反復(fù)需1-2周才能有所反映，因而主張每2周減5mg，當減至20mg/隔天后改為每3月減5mg，至10mg/隔天后維持應(yīng)用,糖皮質(zhì)激素,常用激素的特性比較 激素 抗炎作用相當劑量潴水鈉 藥理半衰期 強的松 3.5511236h 甲強龍 54 01236h 地塞米松 300.75 036

9、54h,糖皮質(zhì)激素,副反應(yīng)的預(yù)防和處理 保護胃粘膜：胃笑0.5 tid 補鈣：葡萄糖酸鈣1.0 tid 補鉀：氯化鉀片0.5 tid或安體舒通20mg bid 增強抵抗力：卡介苗葡多糖1支 im biw5,指征： 病重但還沒有危象 激素治療反應(yīng)不夠滿意 長期其他免疫抑制劑無效 原理： 抑制體液免疫反應(yīng) 副作用： 肝損、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎、骨髓抑制 用法： CTX200mgBiw或Qod , ivgtt,環(huán)磷酰胺,硫唑嘌呤（Imuran）,指征： 因患糖尿病、潰瘍病而不能使用激素者 激素治療反應(yīng)不夠滿意者 急性期后，門診隨訪時想減量激素又怕反跳者 原理： 抑制細胞免疫反應(yīng) 副作用： 白細胞

10、減少、肝損、脫發(fā)等 劑量： 50mg-150mg，2-3次分服療程：6個月-12個月,其它免疫抑制劑,環(huán)孢霉素 親免素結(jié)合劑，選擇性抑制T細胞免疫反應(yīng)， 起初可予50-100mg，每天2次，最大劑量為5-6 mg/kg/天，維持血藥濃度至75-150 ng/mL，用藥期間需監(jiān)測腎功能和血壓 霉酚酸酯 選擇性抑制抗原特異性增殖的T、B細胞克隆 每天2g，分2次服用 其他：FK506、B細胞表面CD20分子的單抗（利妥昔單抗）以及造血干細胞移植,胸腺切除,指征：14歲以上胸腺增生者及胸腺瘤者 胸腺切除的近期療效可能并不明顯，最大療效可能在2-5年后 部分年輕患者在發(fā)病早期行手術(shù)可獲最佳療效 60歲

11、以上患者不建議手術(shù)，除非是惡性胸腺瘤 胸腺增生患者療效較胸腺瘤和胸腺萎縮者佳 術(shù)后癥狀不改善者仍應(yīng)用激素及其他免疫抑制劑繼續(xù)治療,血漿交換,指征： 肌無力急性加重者 胸腺切除術(shù)前準備或擬大劑量激素沖擊者 激素療效不滿意慢性病者 置換量： 推薦置換量為2-3L/次，每周3次，通常置換2-3次后癥狀明顯改善，5-6次可達平臺期,丙種球蛋白,指征：同血漿交換 劑量：400mg/kg, iv隔日一次，5次為一療程，一個月后可半量重復(fù)一次 不良反應(yīng)：發(fā)熱、皮膚網(wǎng)狀青斑、煩躁、寒戰(zhàn)、呼吸急促等 使用方法：靜滴滴前予地塞米松5mg靜推，頭30分鐘內(nèi)滴速控制為0.01-0.02ml/kg/分鐘（按60kg算，約為1020滴/分鐘），若病人無不適，速度可增大到0.04ml/kg/分鐘（按60kg算，約為40滴/分鐘），若出現(xiàn)副作用，應(yīng)降低輸注速度或停止輸注直到癥狀消失，隨后重新給予未用劑量。,胸腺放療,機制與胸腺摘除相似，近年已少用 目前僅推薦用于惡性胸腺瘤術(shù)后病人,成人型MG治