臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)課件.ppt

1、新藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),主要內(nèi)容,新藥臨床分期 新藥臨床管理規(guī)范 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) 數(shù)據(jù)管理方法 統(tǒng)計(jì)分析,期 20-30例,期 200例,期 400例,期 2000-3000例,健康志愿者的安全性或毒性 藥代動(dòng)力學(xué) 確定最大耐受劑量,觀測對(duì)小量患者的有效性 受益風(fēng)險(xiǎn)比 確定最小耐受劑量,增加用藥時(shí)間及用藥人數(shù) 確定不同患者人群的劑量方案 觀測不良反應(yīng),藥物上市后再評(píng)價(jià)， 考察廣泛使用下療效和不良反應(yīng)（罕見） 研究不良反應(yīng)的發(fā)生因素（藥品、給藥方法、藥物相互作用） 受益風(fēng)險(xiǎn)比,新藥臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）good clinical practice,目的： 過程規(guī)范、結(jié)果可靠 保障受益者權(quán)益和安全

2、倫理性和科學(xué)性,研究計(jì)劃 實(shí)施方案 設(shè)計(jì)CRF,納入/排除 受試者,統(tǒng)計(jì)分析,藥監(jiān)部門 倫理委員會(huì),評(píng)估 多中心,定期監(jiān)察,數(shù)據(jù)整理,研究結(jié)束,研究者 研究基地,總結(jié) 報(bào)告,提交監(jiān) 管部門,發(fā)表試 驗(yàn)結(jié)果,知情同意書,緊急接盲 應(yīng)急信件,試驗(yàn)設(shè)計(jì),專業(yè)設(shè)計(jì),用藥及評(píng)價(jià)指標(biāo),基本要素,原則,統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì),中止實(shí)驗(yàn)的條件,隨機(jī) 盲法 對(duì)照 重復(fù),研究因素 對(duì)象 和效應(yīng),入組/排除標(biāo)準(zhǔn),診斷標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn) 不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),盲 法,安慰劑效應(yīng)、霍桑效應(yīng)、偏倚 單盲、雙盲（雙盲雙模擬）、三盲,對(duì) 照,可排除或控制自然變化和非處理因素對(duì)觀察結(jié)果的影響 可消除或減少實(shí)驗(yàn)誤差 空白對(duì)照、實(shí)驗(yàn)對(duì)照、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照、相互對(duì)

3、照、配對(duì)對(duì)照、自身對(duì)照,專 業(yè) 設(shè) 計(jì),舉 例,以銀黃顆粒為對(duì)照藥，評(píng)價(jià)小兒金花感冒顆粒治療小兒急性上呼吸道感染風(fēng)熱證有效性和安全性的分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照、多中心期臨床研究，推薦臨床使用劑量。,納入病例標(biāo)準(zhǔn),符合西醫(yī)小兒急性上呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)； 符合風(fēng)熱證感冒的中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)； 發(fā)病后48小時(shí)以內(nèi)； 受試者年齡范圍為1-14歲； 血白細(xì)胞總數(shù)或中性粒細(xì)胞分類正常或減少； 知情同意，志愿受試，監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。,排除病例標(biāo)準(zhǔn),病程超過48小時(shí)者，或病程雖未超過48小時(shí)，但已接受其它抗病毒、抗炎等藥物治療； 年齡在1歲以下或14歲以上，過敏體質(zhì)或?qū)σ阎舅幗M成成份過敏； 3歲

4、以下有高熱驚厥史； 重度營養(yǎng)不良，或伴有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾??； 伴發(fā)化膿性扁桃體炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎等疾病患者； 血白細(xì)胞總數(shù)或中性粒細(xì)胞分類增高； 不符合上述中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。,評(píng)價(jià)指標(biāo),有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)： 主要指標(biāo)：癥狀體征、體溫 次要指標(biāo)：舌象、脈象、血白細(xì)胞總數(shù)加分類、病毒學(xué)檢查。 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：一般體檢項(xiàng)目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（GPT）、腎功能（BUN、CR）及不良反應(yīng)，療前正常療后異常者，應(yīng)定期復(fù)查至隨訪終點(diǎn)。,給藥方案,1歲, 3歲，每次半袋，每日3次，口服 3歲, 7歲，每次2/3袋，每日3次，口服 7歲，14歲，每

5、次1袋，每日3次，口服,療效判定標(biāo)準(zhǔn),臨床痊愈：服藥2448小時(shí)內(nèi)體溫恢復(fù)正常（腋溫降至37以下，不再回升），臨床癥狀、體征消失，異常理化指標(biāo)恢復(fù)正常，積分值減少95%； 顯 效：服藥2448小時(shí)內(nèi)體溫恢復(fù)正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少70%、95%； 有 效：服藥4872小時(shí)內(nèi)體溫恢復(fù)正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少30%、70%； 無 效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者，積分值減少30%。,安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),1級(jí)：安全，無任何不良反應(yīng)。 2級(jí)：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。 3級(jí)：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)給藥。 4級(jí)：因不良反應(yīng)中止試驗(yàn),西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),臨

6、床表現(xiàn) 以局部癥狀為主，全身癥狀可有或不明顯。 局部癥狀：流涕、噴嚏、鼻塞，有時(shí)咳嗽、咽痛、聲嘶、流淚。 全身癥狀：全身不適、畏寒、發(fā)熱、頭痛、頭昏、四肢及腰背酸痛。,臨床分型標(biāo)準(zhǔn),輕型：有明顯的上呼吸道感染癥狀，鼻分泌物明顯增加，全身癥狀輕微或無，自然病程2-4天； 中型：局部癥狀較輕型嚴(yán)重，且有一定全身癥狀，如畏寒、發(fā)熱、頭痛、全身不適等，自然病程1周左右； 重型：有明顯的上呼吸道感染癥狀及全身癥狀，如發(fā)熱、全身不適、食欲不振、倦怠無力、頭痛、常有咳嗽，鼻部癥狀較以上各型更加顯著。,評(píng)價(jià)指標(biāo),有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)： 主要指標(biāo)：癥狀體征、體溫 次要指標(biāo)：舌象、脈象、血白細(xì)胞總數(shù)加 分類、病毒學(xué)檢查

7、 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)： 一般體檢項(xiàng)目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（GPT）、腎功能（BUN、CR）及不良反應(yīng),統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 設(shè) 計(jì),樣本量設(shè)計(jì),根據(jù)GCP規(guī)定及新藥臨床研究指導(dǎo)原則的有關(guān)要求，本次臨床研究在4個(gè)中心進(jìn)行，試驗(yàn)藥和對(duì)照藥按1：1的比例安排病例數(shù)。 完成小兒上呼吸道感染風(fēng)熱證病例100對(duì)，考慮到脫落因素，故共入組120對(duì)，即試驗(yàn)藥組及陽性對(duì)照藥組各120例，預(yù)期可評(píng)價(jià)病例每組120例。,對(duì)照藥的選擇,對(duì)照藥品選擇依據(jù)：銀黃顆粒是臨床上公認(rèn)的治療上呼吸道感染傳統(tǒng)中藥，為金銀花提取物、黃芩提取物，功能為清熱、解毒、消炎。,陽性藥平行對(duì)照,藥品的隨機(jī)與編盲,分層分段隨機(jī),SAS軟件 PRO

8、C PLAN過程,中心編碼分配情況 4個(gè),試驗(yàn)病例隨機(jī)編碼表 240個(gè),處理組分配情況 A、B兩組,統(tǒng)計(jì)學(xué)家 申辦單位（編盲者）,分配包裝,申辦者指定 與本次臨床試驗(yàn)無關(guān)人員,注：以上兩級(jí)盲底，連同隨機(jī)數(shù)字的初始值、分段長度等，一式兩份，密封后交由臨床研究負(fù)責(zé) 單位國家藥品臨床研究基地辦公室和申辦單位有關(guān)負(fù)責(zé)門共同掌握。全部藥品編碼過程由編盲者 書寫成編盲記錄存檔。,病 例 分 配,注：“藥物編號(hào)”為受試者唯一識(shí)別碼。各中心根據(jù)病例入組先后，按順序安排相應(yīng)治療。,應(yīng)急信件的設(shè)立,該試驗(yàn)設(shè)立“應(yīng)急信件”，信封上注明“小兒金花感冒顆粒臨床期臨床試驗(yàn)應(yīng)急信件”字樣、藥品編號(hào)，以及在緊急情況下的破盲規(guī)

9、定等內(nèi)容； “應(yīng)急信件”內(nèi)含信紙，紙上印有相應(yīng)的藥品編號(hào)和組別，寫清可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的處理措施； “應(yīng)急信件”應(yīng)密封，隨藥品分發(fā)至各中心，在試驗(yàn)結(jié)束后收回； 對(duì)于受試者因嚴(yán)重不良事件需要緊急揭盲時(shí)，應(yīng)由研究者決定是否拆閱應(yīng)急信封，予與揭盲； 應(yīng)急信封一經(jīng)拆閱，該受試者作為中止病例處理，不計(jì)算療效，但應(yīng)列入不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)。,調(diào)查員自查 上級(jí)核查 監(jiān)察員核查,調(diào)試數(shù)據(jù)庫,根據(jù)CRF 更改,數(shù)據(jù)管理員,建立數(shù) 據(jù)庫,修改 數(shù)據(jù)庫,雙份 對(duì)比核對(duì),雙份錄入,Access epidata,隨機(jī)人工復(fù)核 抽取10,計(jì)算機(jī) 程序檢查,數(shù)據(jù)審核,錄入錯(cuò)誤率3,CRF,注：以上所有核查均在盲態(tài)下進(jìn)行 所有問題

10、應(yīng)發(fā)疑問單，更改必須簽名,二 次 揭 盲,盲態(tài)審核,A、B組,臨床研究 總結(jié)報(bào)告,實(shí)驗(yàn)組 對(duì)照組,統(tǒng)計(jì)分析,數(shù)據(jù)鎖定,第一次揭盲,盲底保存者 統(tǒng)計(jì)專家,第二次揭盲,研究基地人員 盲底保存人員,主要研究者,統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義與選擇,全分析數(shù)據(jù)集（Full analysis set，F(xiàn)AS） 包括隨機(jī)入組、至少用藥一次、并至少有一次訪視記錄的全部受試者，用全分析數(shù)據(jù)集進(jìn)行FAS分析。對(duì)脫落病例療效相關(guān)部分的缺失數(shù)據(jù)，采用末次訪視向前結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）的方法進(jìn)行補(bǔ)充。 符合方案（PerProtocol，PP）人群 所有符合試驗(yàn)方案，依從性好（實(shí)際用藥量占應(yīng)用藥量80120），試驗(yàn)期間未用禁止藥物，完

11、成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容且沒有對(duì)試驗(yàn)方案有重大違反的受試者，構(gòu)成本研究的PP數(shù)據(jù)集。 安全性（Safety Set, SS）人群: 所有經(jīng)隨機(jī)化分組，至少服用一次研究藥品，并具有用藥后安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的受試者（注意包括符合條件的剔除病例在內(nèi)），構(gòu)成本研究的SS數(shù)據(jù)集。 數(shù)據(jù)集的選擇 基線均衡性分析，采用FAS數(shù)據(jù)集；療效分析，同時(shí)采用FAS數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集；安全性評(píng)價(jià)，采用SS數(shù)據(jù)集。,統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo),療效評(píng)價(jià)指標(biāo),可比性 分析指標(biāo),受試者分配情況及 試驗(yàn)完成情況指標(biāo),安全性評(píng)價(jià)指標(biāo),人口學(xué)特征分析指標(biāo) 生命體征分析指標(biāo) 疾病情況（基線）分析指標(biāo) 治療前影響因素分析指標(biāo),試驗(yàn)完成情況指標(biāo) 依從性,安

12、全性評(píng)價(jià) 不良事件發(fā)生情況 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療后生命體征監(jiān)測 治療前后指標(biāo)正異情況,主要療效指標(biāo) 次要療效指標(biāo) 全局評(píng)價(jià)指標(biāo) 治療中影響因素分析指標(biāo),定量指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析方法,采用均數(shù)（Mean）、標(biāo)準(zhǔn)差（SD）、中位數(shù)（Median）、最小值（Min）、最大值（Max）、四分位間距（Q）進(jìn)行描述； 采用95可信區(qū)間（CI）進(jìn)行參數(shù)估計(jì)以及方差分析（ANOVA）和非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間、組間前后差值、組內(nèi)前后配對(duì)的比較。 采用協(xié)方差分析比較兩組治療后第2天、第4天的主癥、主癥積分、次癥積分和總積分與用藥前（減分值）的情況，并考慮中心及基線的影響。,分類（計(jì)數(shù)）指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析方法,采用頻數(shù)、率或構(gòu)成比（）進(jìn)行描述；采用2檢驗(yàn)、Fishers確切概率檢驗(yàn)進(jìn)行組間率或構(gòu)成比的差異性檢驗(yàn)；采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行等級(jí)資料（有序分類計(jì)分等級(jí)）的組間差異性比較。 分中心、病情嚴(yán)重程度和年齡分段，對(duì)疾病療效（臨床痊愈、顯效、有效和無效，痊愈率和總有效率）分別進(jìn)行描述