關(guān)注鈣化從磷開始課件

1、關(guān)注鈣化，從“磷”開始,對目前透析患者面臨沉重心血管負(fù)擔(dān)的思考,透析患者心血管負(fù)擔(dān)為何如此沉重？ 高磷血癥如何惡化患者預(yù)后？ 高磷血癥如何介導(dǎo)心血管事件？,截止2012年底，中國透析患者數(shù)量已達(dá)到30萬1，根據(jù)2008年的數(shù)據(jù)，新透析患者數(shù)量每年新增4.5萬以上2。,1. Liu ZH. Nat Rev Nephrol. 2013 Sep;9(9):523-8. 2. Zuo L, et al. Clin Nephrol. 2010 Nov;74 Suppl 1:S20-2.,2012年 8類大病醫(yī)保全面推開 可能會進(jìn)一步加快透析患者數(shù)量增長 兒童白血病 兒童先天性心臟病 終末期腎?。蚨景Y）

2、 乳腺癌 宮頸癌 重性精神病 耐多藥肺結(jié)核 艾滋病機(jī)會性感染,我國透析患者數(shù)量持續(xù)大幅增長,透析患者首要死因為心血管事件,心血管事件是透析患者死亡的首要原因,張冬。全國血液透析病例信息登記系統(tǒng)的建立及血液透析患者貧血治療情況分析D。北京：軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院解放軍總醫(yī)院，2012。,基于互聯(lián)網(wǎng)在線登記系統(tǒng)的全國血液透析病例信息登記系統(tǒng)截止至2011年12月31日共注冊血液透析中心3691家，登記在透存活血液透析患者165936例。,磷代謝異常和血管鈣化是心血管事件的重要誘因,Nitta K. Cardiol Res Pract.2011:96351,CKD5期 透析患者,心血管風(fēng)險上升： 心臟重構(gòu) 缺

3、血風(fēng)險增加 左心室肥大 冠脈和組織鈣化 . . .,血磷是透析患者心血管事件的重要影響因素,Schneider A, et al. Am J Nephrol. 2013;37(2):144-51.,一項對AURORA研究的事后分析（post hoc analysis） 利用隨機(jī)生存森林模型分析主要心血管不良事件（MACE）影響因子的重要性,單變量分析發(fā)現(xiàn)， 與MACE風(fēng)險顯著正相關(guān)的因子有：年齡、糖尿病、超敏C-反應(yīng)蛋白、磷； 與MACE風(fēng)險顯著負(fù)相關(guān)的因子有：白蛋白、 司維拉姆治療、Kt/V，總膽固醇、甘油三酯；其它因素對MACE無顯著影響。,6,學(xué)習(xí)交流PPT,1. http:/ 2. Y

4、u X, et al. NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION, 2012,272:500-501,我國血磷控制情況不理想，超過一半的患者血磷不達(dá)標(biāo) DOPPS IN CHINA,高磷血癥患病率（%）,平均值(mg/dL)= 4.6 4.8 4.8 4.7 4.9 5.0 5.1 5.2 5.3 5.7 5.5 6.2,*參考KDIGO定義的血磷4.5mg/dL，KDOQI定義的血磷為5.5mg/dL,Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.,血磷每升高1mg/dL，心血管

5、死亡風(fēng)險增加50%,高磷血癥通過不同途徑增加心血管風(fēng)險,Tonelli M, et al. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1312-24.,磷作為始動因素誘導(dǎo)血管鈣化是其中一個重要途徑,Kendrick J, et al. Am J Kidney Dis. 2011 Nov;58(5):826-34.,血磷升高可介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Runx2的表達(dá)，從而使血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化； 血磷升高導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞凋亡或壞死后產(chǎn)生的基質(zhì)囊泡是血管鈣化的起始點，如通過對游離鈣的濃縮和結(jié)晶誘導(dǎo)鈣化； 血磷升高同時抑制血管壁中血管平滑肌細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化

6、，使得血管鈣化無法逆轉(zhuǎn)； 血磷升高誘發(fā)骨細(xì)胞對成纖維細(xì)胞生長因子23的過表達(dá)從而導(dǎo)致血管鈣化,血磷每上升1mg/dL，心血管鈣化風(fēng)險增加可達(dá)61%,Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.,基線CAC400的患者死亡率是無冠脈鈣化患者的4倍,Block等人對127例新入透析患者進(jìn)行EBCT掃描確定冠脈鈣化情況，中位隨訪44個月。旨在探究鈣化程度對患者長期生存率的影響。,Block GA, et al. Kidney Int. 2007;71:438-441,CAC（冠狀動脈鈣化積分）：基于Agatston對冠脈鈣化進(jìn)行積分量

7、化，所得鈣化分?jǐn)?shù)反映鈣化的嚴(yán)重程度。,對透析患者高磷血癥有效管理的討論,血磷管理的重要性 血磷管理如何實現(xiàn) 目前血磷管理的問題,血磷管理是CKD-MBD干預(yù)的關(guān)鍵,CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超過正常上限，建議首先評估是否存在高磷血癥、低鈣血癥和維生素D缺乏，在積極控制可調(diào)節(jié)因素的基礎(chǔ)上，若iPTH進(jìn)行性升高并持續(xù)高于正常值上限，建議使用活性維生素D及其類似物治療,1. Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130. 2. Fukagawa M, et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2013;17

8、(3):247-288. 3. 中華腎臟病學(xué)會。慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)。,血磷管理應(yīng)遵循指南3D原則,Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130. National Kidney F. Am J Kidney Dis. Oct 2003;42(4 Suppl 3):S1-201. 中華腎臟病學(xué)會。慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)。,過度限磷會限制蛋白攝入導(dǎo)致營養(yǎng)不良,Shinaberger CS, et al. Am J Kidney Dis. 2006

9、Jul;48(1):37-49.,隊列研究 納入53933例MHD患者 隨訪2年 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者全因死亡風(fēng)險隨著蛋白攝入的增加而降低 nPNA（nPCR） 達(dá)到1.4g/kg/d時， 生存率最好,體重正常化尿素氮表現(xiàn)率(nPNA)即標(biāo)準(zhǔn)化蛋白質(zhì)分解代謝率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮計算所得，是反映營養(yǎng)狀況和蛋白攝入水平的較好指標(biāo),限制蛋白攝入可能抵消降磷帶來的獲益,蛋白攝入受限， 即使血磷水平降低， 患者死亡率仍然較高,Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8.,一項前瞻性隊列研究納入30075維持性透析患

10、者，隨訪3年，旨在探究納入階段6個月內(nèi)的nPNA變化情況與長期死亡風(fēng)險的關(guān)系。 體重正?；蛩氐憩F(xiàn)率(nPNA)即標(biāo)準(zhǔn)化蛋白質(zhì)分解代謝率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮計算所得，是反映營養(yǎng)狀況和蛋白攝入水平的較好指標(biāo),傳統(tǒng)透析無法保障充分除磷,除夜間透析，其他透析方式均無法保持磷平衡1,根據(jù)KDOQI推薦的透析患者蛋白攝入量(1.2g/kg)計算： 正常蛋白質(zhì)攝入體重60kg的透析患者每周可經(jīng)腸道吸收3900mg的磷酸鹽2,3,4,Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):137-44. Am J Kidney Dis.2000 Jun;35(6 Supp

11、l 2):S1-140. Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):519-30. Bellasi A, et al. Hemodial Int. 2006 Jul;10(3)225-34.,KDIGO建議透析患者使用磷結(jié)合劑控制血磷,KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention,and Treatment of Chronic Kidney DiseaseMineral and Bone Disorder

12、(CKDMBD),CKD3-5期和5D期患者建議使用磷結(jié)合劑來治療高磷血癥,Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.,一項前瞻性研究納入10044例新血液透析患者，利用Cox比例風(fēng)險分析對比使用磷結(jié)合劑或不使用對1年死亡率的影響。通過傾向性校正，將患者分為透析后90天內(nèi)服用磷結(jié)合劑組和未服用磷結(jié)合劑組（兩組N=3186），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，首次血透后90天內(nèi)接受磷結(jié)合劑治療的患者死亡風(fēng)險顯著下降25%（HR=0.75，P0.0001）,Isakova T, et al.

13、 J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):388-396.,磷結(jié)合劑：首次血透后90天內(nèi)使用可顯著降低死亡風(fēng)險達(dá)25%,除了降磷外，同時應(yīng)積極關(guān)注磷結(jié)合劑對鈣化的影響,Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012;13:116. Guerin AP, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021. Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483. 陳曉農(nóng)等。上海醫(yī)學(xué)2012年9期。改善全球腎臟病預(yù)后組織慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常指南上海

14、市調(diào)查問卷分析。,*藥物對設(shè)計之外的額外靶點的作用,鈣劑攝入量與透析患者鈣化進(jìn)展顯著正相關(guān),1. Guerin AP, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021. 2. Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.,Gurin等人納入120例12個月以上的無合并糖尿病的血透ESRD患者發(fā)現(xiàn)年齡、透析時間、和每日鈣攝入量與鈣化程度顯著正相關(guān)，而血鈣濃度和鈣化進(jìn)展之間并無顯著相關(guān)性。 Goodman等人納入39例年輕透析患者，進(jìn)行鈣化檢測，并對與鈣化相關(guān)的臨床因素進(jìn)行

15、探討，也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)論,即使正常人群，服用鈣劑仍會增加心肌梗死風(fēng)險達(dá)26%,Bolland MJ, et al. BMJ. 2011 Apr 19;342:d2040.,對6項安慰劑與鈣劑對照研究進(jìn)行薈萃分析（其中4篇研究了絕經(jīng)后婦女），共納入24869例健康受試者，平均隨訪期5.9年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈣劑或鈣劑聯(lián)用維生素D顯著增加心肌梗死風(fēng)險（RR=1.26，P=0.005）。,“當(dāng)CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜鈣化時，建議將其心血管疾病風(fēng)險列為 最高級別”,1. Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130. 2. 中華腎臟病學(xué)會。慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨

16、異常診治指導(dǎo)。,指南指出：若出現(xiàn)動脈鈣化，則應(yīng)限制鈣劑的使用,平均血鈣水平正常的透析患者冠脈鈣化比例高達(dá)83%,a 比例基于CAC0的患者 b 試驗對象利用電子束CT進(jìn)行鈣化評估 c 矯正鈣濃度. d 亞組分析研究中20-30歲的透析患者（N=39） e 14個出現(xiàn)鈣化情況患者的平均血鈣濃度.,Russo D, et al. Am J Nephrol. 2007;27(2):152-158. Block GA, et al. Kidney Int. 2005;68(4):1815-1824. Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.

17、Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.,什么是理想的磷結(jié)合劑？1,降血磷的效力 延緩鈣化進(jìn)展與骨代謝紊亂 具有多效性 具有成本效益 口感好 安全性良好,1. Cozzolino M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(16):2337-53.,11項與鈣劑對比的RCT研究被納入分析 （司維拉姆 N=10， 碳酸鑭 N=1),Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Oct 12;382(9900):1268-77.,降低22%全因死亡風(fēng)險,薈萃分析對11篇

18、RCT研究全因死亡結(jié)局進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，相比含鈣磷結(jié)合劑，使用非含鈣磷結(jié)合劑的全因死亡相對風(fēng)險顯著降低22%（RR=0.78,95%CI 0.61-0.98）,碳酸司維拉姆全新非鈣非金屬磷結(jié)合劑，不吸收無蓄積,結(jié)合磷酸鹽的同時， 司維拉姆不被吸收入血，無蓄積,碳酸司維拉姆中國產(chǎn)品說明書，賽諾菲，2013。,結(jié)合磷酸鹽的同時， 部分含鈣/含金屬磷結(jié)合劑被吸收入血,含金屬磷結(jié)合劑作用機(jī)制,司維拉姆作用機(jī)制,90天降磷效果對比：碳酸司維拉姆療效佳,NICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar

19、 2013.,NICE指南對13項RCT研究進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，用藥90天內(nèi)，碳酸司維拉姆降磷幅度高于碳酸鈣達(dá)0.648mmol/L,碳酸司維拉姆降磷效果顯著，快速起效,一項雙盲，安慰劑對照，劑量滴定研究納入來自中國18個中心的205 例受試者 ，隨訪8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)碳酸司維拉姆組患者血磷顯著降低2.12mg/dL,Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan 29(1) 152-60.,碳酸司維拉姆干預(yù)8周，血磷達(dá)標(biāo)率高達(dá)71%,Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012;13:116. Delmez J, et a

20、l. Clin Nephrol. 2007 Dec;68(6):386-91.,橫斷面研究顯示，中國透析患者血磷達(dá)標(biāo)率*僅為38.5%,*3.5-5.5mg/dL,79例透析患者使用司維拉姆8周，血磷達(dá)標(biāo)率為71%,血磷達(dá)標(biāo)率（%）,Treat to Goal研究顯示司維拉姆干預(yù)有效長期維持血磷達(dá)標(biāo),1. Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62:245-252; 2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl):S1-S201; 3. Data on file, Genzyme C

21、orporation.,200例維持性透析患者隨機(jī)接受司維拉姆或鈣劑，隨訪52周，旨在研究兩者對血磷、血鈣、PTH和冠脈/胸主動脈鈣化情況的影響。,平均血磷(mg/dL),司維拉姆有效降磷，同時不增加鈣負(fù)荷,1. Bleyer AJ, et al. Am J Kidney Dis. 1999 Apr;33(4):694-701. 2. Hsu CH. Am J Kidney Dis. 1997 Apr;29(4):641-9.,a.三期研究中醋酸鈣使用量為5g/日； b.使用鈣濃度2.5mEq/L(1.25mmol/L)透析液進(jìn)行每周3次透析；c.每日飲食鈣攝入552mg/日,RIND研究顯示

22、司維拉姆顯著延緩新透析患者鈣化進(jìn)展達(dá)11倍,Block GA, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.,P=0.015,129例新透析患者隨機(jī)接受司維拉姆（N=67）或鈣劑（N=62），并于基線、6、12和18個月進(jìn)行EBCT掃描確定患者動脈鈣化情況，隨訪18個月。圖為18個月時與基線相比冠脈鈣化評分的變化。,Treat to Goal研究顯示司維拉姆顯著延緩維持性透析患者鈣化進(jìn)展,Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62:245-252.,冠狀動脈鈣化評分,200例維持性透析患者隨機(jī)接受司維拉姆（N=99）或鈣

23、劑（N=101），隨訪52周，旨在研究兩者對血磷、血鈣、PTH和冠脈/胸主動脈鈣化情況的影響。,胸主動脈鈣化評分,*：同一藥物治療組內(nèi)，與基線相比, P0.001,司維拉姆，多效性進(jìn)一步降低心血管風(fēng)險,Nikolov IG, et al. Kidney Int Suppl. 2006 Dec;(105):S16-23.,炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脂代謝異常、血管鈣化均被發(fā)現(xiàn)增加心血管風(fēng)險； 司維拉姆的多效性可對這些因素進(jìn)行改善，降低心血管風(fēng)險。,司維拉姆獨特機(jī)制決定其降脂獲益,碳酸司維拉姆中國產(chǎn)品說明書，賽諾菲，2013 Piepho RW. Am J Cardiol. 2000 Dec 21;86

24、(12A):35L-40L. Braunlin W, et al. Kidney Int. 2002 Aug;62(2):611-9. Einarsson K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40 Suppl 1:S53-8.,司維拉姆有效結(jié)合小腸中膽汁酸，減少了膽汁酸的重吸收，從而增加了膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，同時上調(diào)LDL受體表達(dá)，使血液中的LDL-c進(jìn)入肝臟，最終降低膽固醇水平,碳酸司維拉姆有效降低LDL-c水平達(dá)34%,Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan 29(1) 152-60.,LDL

25、膽固醇水平（mmol/L),總膽固醇水平（mmol/L),P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,碳酸司維拉姆中國三期注冊研究是一項雙盲、安慰劑對照、劑量滴定研究，納入205例維持性透析患者，起始劑量為800,tid，主要療效終點為8周內(nèi)血磷下降程度；次要治療終點為8周內(nèi)血脂下降程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受司維拉姆的患者LDL-c和總膽固醇水平顯著 下降33.%和17.1%,鈣磷達(dá)標(biāo)不是最終目的，改善預(yù)后才是需求,循證醫(yī)學(xué)的初衷： 采用科學(xué)的方法確保醫(yī)療方式能帶來最佳預(yù)后,司維拉姆的特性是其實現(xiàn)患者生存獲益的基礎(chǔ),有效降磷,延緩鈣化,多效性,生存獲益,RIND二次分析司維拉姆顯

26、著降低透析患者全因死亡風(fēng)險達(dá)68%,Block GA, Raggi P, Bellasi A, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41.,對RIND研究預(yù)設(shè)的次要終點事件（全因死亡）進(jìn)行分析：對RIND研究中127例受試者進(jìn)行中位44個月的隨訪,INDEPENDENT DIALYSIS研究顯示司維拉姆顯著降低透析患者心血管死亡風(fēng)險達(dá)91%,Di Iorio B, et al. Am J Kidney Dis. 2013 May 16. pii: S0272-6386(13)00688-4.,HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31),生存率

27、,心血管死亡率,全因死亡率,466例新透析患者按1:1接受24個月的司維拉姆或碳酸鈣治療；隨訪至36個月或至截尾。主要終點為心律失常引起的心血管死亡，次要終點為全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡。,司維拉姆是否具有成本效益？,司維拉姆 成本投入,成本效益,健康產(chǎn)出,？,劉國恩等，中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2011年03期。,碳酸司維拉姆顯著降低住院率和住院天數(shù),利用醫(yī)療保險和補助服務(wù)中心（CMS）的索賠資料對DCOR研究進(jìn)行二次分析； 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，司維拉姆的使用相比含鈣磷結(jié)合劑顯著縮短患者住院所需天數(shù)達(dá)11.5%，降低全因住院率達(dá)11%,St Peter WL, et al. Am J Kidney Dis.