帕金森病的研究進(jìn)展.ppt

1、帕金森病的研究進(jìn)展暨治療指南（第二版）解讀,導(dǎo)言,帕金森病（Parkinsonism，PD)是一種中老年常見的運(yùn)動(dòng)障礙疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫，運(yùn)動(dòng)遲緩，肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)異常等自從年英國醫(yī)生James Parkinson首先描述起，到現(xiàn)在已經(jīng)經(jīng)歷了四次認(rèn)識(shí)上的飛躍但科研工作者對(duì)它的研究一直是醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)近年，研究的進(jìn)展體現(xiàn)在基礎(chǔ)和臨床等多個(gè)方面，有著許多突破性的成就,四次認(rèn)識(shí)上的飛躍,第一次：帕金森醫(yī)生對(duì)該病的細(xì)致觀察和描述； 第二次：認(rèn)識(shí)到中腦，黑質(zhì)細(xì)胞變性和紋狀體多巴胺減少是產(chǎn)生癥狀的主要原因，并導(dǎo)致了應(yīng)用左旋多巴治療的新紀(jì)元； 第三

2、次：Lang-ston等醫(yī)生發(fā)現(xiàn)人工合成的神經(jīng)毒物甲基苯基，四氫吡啶（）產(chǎn)生帕金森癥，為尋找環(huán)境致病因子打開局面； 第四次：世紀(jì)年代中期相繼發(fā)現(xiàn)了一些與相關(guān)的基因突變，掀起了基因致病因子在發(fā)生中作用的研究熱潮,基礎(chǔ)研究進(jìn)展 病理生化 病因及發(fā)病機(jī)制 動(dòng)物模型 臨床研究進(jìn)展 臨床表現(xiàn) 藥物及外科治療 基因治療,PD狀態(tài)下，黑質(zhì)致密部(substantia nigra pars ompact，SNc)中多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元變性，進(jìn)而導(dǎo)致紋狀體中DA水平降低,進(jìn)一步引起整個(gè)基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能的改變 ：黑質(zhì)內(nèi)殘留的多巴胺能神經(jīng)元胞體內(nèi)出現(xiàn)特征性的 “路易小體”。紋狀體內(nèi)D1和D2受

3、體出現(xiàn)超敏現(xiàn)象，且密度增加!。藍(lán)斑(Locus ceruleus，LC)中去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)能神經(jīng)元的大量喪失，導(dǎo)致黑質(zhì)、伏隔核、下丘腦和邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)NA含量明顯減少。PD患者腦中殼核、蒼白球等組織中5 羥色胺(5-hydroxytptamine，5-HT)含量也減少。,世紀(jì)年代，利血平動(dòng)物模型，模型 世紀(jì)年代，旋轉(zhuǎn)模型 世紀(jì)年代，模型 世紀(jì)年代，實(shí)驗(yàn)性免疫介導(dǎo)的黑質(zhì)損傷模型 世紀(jì)，根據(jù)研究的目的及方法，選用不同的動(dòng)物模型進(jìn)行研究,魚藤酮鼠模型,異動(dòng)癥鼠模型,引起黑質(zhì)能神經(jīng)元變性的機(jī)制一直是探討的課題，主要的研究學(xué)說如下： 1.氧化應(yīng)激反應(yīng)性氧分子極不穩(wěn)定，具有

4、很強(qiáng)的毒性， 易與細(xì)胞的一些 組成成分相結(jié)合而將其氧化 。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者中有大量的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和DNA被氧化損害后所形成的產(chǎn)物 ，因此推測這個(gè)過程在PD狀態(tài)下可能是增強(qiáng)的。 2.谷氨酸毒性 谷氨酸在PD等慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病 中發(fā)揮間接毒性作用，這就是“間接興奮性毒性假說”。根據(jù)此假說，如果細(xì)胞不能維持正常的膜電位，則易遭受興奮性毒性損傷 。實(shí)驗(yàn)證明，不管是在體還是離體情況下，阻斷線粒體呼吸鏈都會(huì)引起興奮性毒性損傷。已有報(bào)道顯示，PD患者SNe神經(jīng)元的線粒體確實(shí)存在異常。 3.線粒體功能缺陷 具有毒性的1一甲基一4一苯基吡啶離子 (1-methyl一4一phe“ylpyridinium

5、，MPP )可用于制備PD模型。它 可與線粒體傳遞鏈復(fù)合體I結(jié)合而阻斷線粒體的呼吸，也可被轉(zhuǎn)運(yùn)至血小板，抑制復(fù)合體I 。在PD患者的黑質(zhì)中發(fā) 現(xiàn)復(fù)合體I的話性顯著降低 。,4. 細(xì)胞凋亡 PD大鼠SNc發(fā)現(xiàn)凋亡的細(xì)胞核，這可能是由于谷氨酸的興奮性毒性作用所誘發(fā) 。細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，線粒體復(fù)合體I抑制劑可誘發(fā)凋亡，而PD患者恰恰缺乏線粒 體復(fù)合體I 。所以，有人推測PD患者黑質(zhì)神經(jīng)元的線粒體復(fù)合體I活動(dòng)減少可能使sNc細(xì)胞更易出現(xiàn)凋亡。 5.遺傳因素 在意大利、希臘和德國的幾個(gè)家族聚集性PD病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)4號(hào)染色體上n一共核蛋白基因發(fā)生突變,但是在占絕大多數(shù)的散發(fā)的PD患者中并未發(fā)現(xiàn)該基因突變現(xiàn)象。

6、因此遺傳因素在PD發(fā)病中的作用需進(jìn)一步研究。,目前為止，對(duì)大多數(shù)散發(fā)性和大部分家族性的來說，病因尚不明確流行的理論是大多數(shù)是由環(huán)境因素和基因因素共同作用的結(jié)果最近的流行病學(xué)調(diào)查顯示，老齡，頭外傷，長期暴露于除草劑及除蟲劑，腦力勞動(dòng)是發(fā)病的危險(xiǎn)因子；而長期飲用咖啡則減少其危險(xiǎn)性,以往的研究認(rèn)為，遺傳因素主要與家族性PD相關(guān)，然而近年的研究發(fā)現(xiàn)在散發(fā)性PD的發(fā)病過程中，遺傳因素同樣擔(dān)當(dāng)重要的角色。 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院基于目前已被克隆并與家族性PD密切相關(guān)的6個(gè)基因(dsynuclein、UCH-L1、LRRK2、parkin、DJ-1、jibberPINK1)的突變類型、突變頻率、病理特征、臨床

7、表型特點(diǎn)以及基于體內(nèi)外功能研究的致病機(jī)制特點(diǎn)對(duì)PD遺傳學(xué)研究的最新進(jìn)展進(jìn)行了專題介紹。中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院湘雅醫(yī)院報(bào)道了應(yīng)用變性高效液相色譜技術(shù)(DHPLC)檢測早發(fā)性帕金森綜合征parkin、DJ-1、PINK1基因突變。,劍橋大學(xué)臨床神經(jīng)科學(xué)部劍橋腦修復(fù)中WILLIAMS-GRAY CH等教授通過對(duì)一些散在的帕金森病患者認(rèn)知障礙進(jìn)展的研究，闡述了帕金森病患者早期出現(xiàn)的認(rèn)知障礙的側(cè)面，并證明帕金森病的癡呆病變可以被步態(tài)姿勢異常和認(rèn)知障礙的后皮質(zhì)區(qū)所預(yù)知，反映了可能的非多巴胺能的皮質(zhì)路易小體的病理學(xué)基礎(chǔ)。 Williams-Gray CH, Foltynie T, Brayne CE, Robb

8、ins TW, Barker RA.Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinsons disease cohort.Brain.2007 Jul;130(Pt 7):1787-98.,的藥物和手術(shù)的協(xié)同治療是目前世界醫(yī)學(xué)界已經(jīng)取得的共識(shí),一藥物治療 1.1治療原則: 長期服藥、控制癥狀 對(duì)癥用藥、辯證加減 最小劑量、最佳效果 權(quán)衡利弊、聯(lián)合用藥,1.2 具體治療藥物 1 左旋多巴加外周多巴脫羧酶抑制劑(復(fù)方左旋多巴)包括美多芭和息寧。復(fù)方多巴加用了脫羧酶抑制劑，提高 藥物療效，減少左旋多巴用量75 ，而且副作用明顯減少。

9、2 多巴胺受體激動(dòng)劑 常用的有嗅隱亭和培高利特，治療效能較低。最近有3種新的DA受體激動(dòng)劑正式用于臨 床，即卡麥角林(Cabergoline，Ca)、羅匹尼羅(Ropinimle，R0)和普拉克索(Pramipexole，Pra)。 3 抗膽堿能藥通過抑制乙酰膽堿的作用，相對(duì)提高多巴胺的效應(yīng)而緩解癥狀。包括：苯海索(BenzhexO，安坦，Artane)和開馬君。 4 金剛烷胺 本藥的作用機(jī)制是加強(qiáng)突觸前多巴胺的合成和釋放，減少多巴胺的再攝取，尚有部分抗膽堿能作用： 5 神經(jīng)元保護(hù)劑 B型單胺氧化酶(MAO2B)抑制劑，可阻斷多巴氧化代謝中氧自由基的形成，提高谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶

10、的生物活性，拈抗神經(jīng)元病理性凋亡的發(fā)生 ，常用丙炔苯丙胺(depreny)。 6 兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 如答是美，通過抑制左旋多巴在外周的代謝，使血漿左旋多巴濃度保持穩(wěn)定，增加左旋多巴的進(jìn)腦量，延長左旋多巴的半衰期和生物利用度，減少癥狀波動(dòng)的發(fā)生。該類藥物與左旋多巴合用可增強(qiáng)后者 療效，單獨(dú)使用無效。,二手術(shù)治療 1 腦立體定向手術(shù) 通過手術(shù)損毀深部腦核團(tuán)。腦核團(tuán)立體定位導(dǎo)航系統(tǒng)加磁共振成像技術(shù)使手術(shù)成功率提高，副作用減少。由于經(jīng)濟(jì)、實(shí)用且療效較好，基底節(jié)核團(tuán)毀損術(shù)仍是目前外科治療PD的主要方法。該方法定位準(zhǔn)確是關(guān)鍵，選擇不同的靶點(diǎn)對(duì)臨床癥狀改善程度不同。 2 深部腦刺激術(shù)(DBS)

11、用立體定向技術(shù)把電極植入丘腦底核或腹正中核或蒼白球內(nèi)側(cè)部3個(gè)部位，以高頻電流刺激靶點(diǎn)區(qū)，達(dá)到治療目的。它的治療是可逆的，最常見的不良反應(yīng)是因電流影響了臨近的皮質(zhì)腦干束纖維而發(fā)生構(gòu)語障礙和感覺異常，這些不良反應(yīng)可因減輕刺激頻率而改善。,在所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中,PD被認(rèn)為是進(jìn)行基因治療的最佳候選病種之一,因此目前神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因治療多集中于PD,且取得了不少進(jìn)展.基因治療PD主要包括體內(nèi)直接轉(zhuǎn)基因法和體外體外細(xì)胞介導(dǎo)法. 近年國內(nèi),上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科徐強(qiáng)等教授跟蹤觀察了外源性EGFP和TH基因修飾骨髓基質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)干細(xì)(BMSCs-D-NSCs)帕金森病猴模型腦內(nèi)移植.結(jié)果表明轉(zhuǎn)

12、染后的BMSCs-D-NSCs在體外及體內(nèi)均長期表達(dá)外源性TH,EGFP基因,基因工程細(xì)胞在PD猴腦內(nèi)存活并發(fā)揮治療作用.,國外, Kaplitt MG 等教授用體內(nèi)直接轉(zhuǎn)基因法治療（invevo）帕金森病患者的臨床一期實(shí)驗(yàn)中，把攜帶有谷氨酸脫羧酶GAD)的腺伴隨病毒(AAV)轉(zhuǎn)載到帕金森病患者的底丘腦核中，觀察基因治療帕金森病的安全性及耐受性結(jié)果表明：AAV-GAD轉(zhuǎn)載到帕金森病患者底丘腦核的基因治療是安全的，可被帕金森病患者耐受的，提示invevo運(yùn)用于成人大腦內(nèi)對(duì)許多神經(jīng)變性疾病來說是安全的 Kaplitt MG, Feigin A, Tang C, Fitzsimons HL, Mat

13、tis P, Lawlor PA, Bland RJ, Young D, Strybing K, Eidelberg D, During MJ. Safety and tolerability of gene therapy with an adeno-associated virus (AAV) borne GAD gene for Parkinsons disease: an open label, phase I trial.Lancet. 2007 Jun 23;369(9579):2097-105.,展望,盡管作為醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)研究對(duì)象，科研工作者一直在對(duì)進(jìn)行多方面的究但是仍然存在許多

14、問題未徹底解決闡明的病因與發(fā)病機(jī)制，建立客觀和可靠的診斷手段，尋找有效而副作用少的治療藥物與治療技術(shù)，仍然是世紀(jì)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的重要研究方向之一,中國帕金森病治療指南2009版,背景 帕金森病( Parkinson s disease , PD) 又名震顫麻痹，是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。隨著人口的老齡化，其發(fā)病率呈逐年上升，給家庭和社會(huì)都造成了負(fù)面影響。,中國帕金森病治療指南2009版,背景 從1817 年詹姆士帕金森首次描述PD 至今，人們對(duì)PD 的認(rèn)識(shí)已有193 年。最近的30 余年，尤其是近10 多年，無論是對(duì)PD 發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)還是對(duì)治療手段的探索，都有了長足的進(jìn)步。,中國帕金

15、森病治療指南2009版,背景 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)在1998 年提出原發(fā)性PD 治療的建議，帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組在2006 年制定首部中國PD 治療指南，對(duì)規(guī)范國內(nèi)PD 的治療起到了重要的作用。近3 年，國外在該治療領(lǐng)域又有了較多的進(jìn)展和新認(rèn)識(shí)，為了更好地適應(yīng)其發(fā)展以及更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，PD 治療指南2009出臺(tái)了。 。,治療原則,一、綜合治療 對(duì)PD 的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀應(yīng)采取綜合治療，包括藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療及護(hù)理等。 藥物治療作為首選，是整個(gè)治療過程中的主要治療手段，而手術(shù)治療則是藥物治療的一種有效補(bǔ)充手段。 目前應(yīng)用的治療手段，無論藥物或手術(shù)只能改善癥狀不能阻

16、止病情的發(fā)展，更無法治愈。因此，治療不能僅顧及眼前而不考慮將來。,治療原則,一、綜合治療 以達(dá)到有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量為目標(biāo)，堅(jiān)持“劑量滴定”、“以最小劑量達(dá)到滿意效果”。治療應(yīng)遵循一般原則也應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn)：不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點(diǎn)，還要考慮患者的年齡、就業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素。 盡量避免或減少藥物的副作用和并發(fā)癥，藥物治療時(shí)特別是使用左旋多巴不能突然停藥，以免發(fā)生左旋多巴撤藥惡性綜合征。,早期PD的治療,一、何時(shí)開始用藥: 疾病早期若病情未影響患者的生活和工作能力，應(yīng)鼓勵(lì)患者堅(jiān)持工作，參與社會(huì)活動(dòng)和醫(yī)學(xué)體療，可暫緩給予癥狀性治療用藥; 若疾病影響患者的日常生活和工作能力

17、，則應(yīng)開始癥狀性治療。 盡量推遲左旋多巴的治療減少L-dopa代謝產(chǎn)生的氧自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害，而產(chǎn)生長期的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和加速疾病的進(jìn)展。,多數(shù)醫(yī)生的選擇：,在病人發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能障礙時(shí)給藥。 功能障礙的含義（應(yīng)個(gè)體化 ）： 癥狀影響的是優(yōu)勢手還是非優(yōu)勢手 癥狀影響就業(yè)或工作能力 少動(dòng)癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢障礙者 病人和醫(yī)生的治療哲學(xué),早期PD的治療,二、首選用藥原則 :(1) 65 歲的患者且不伴智能減退可選擇:非麥角類DR 激動(dòng)劑;MAO-B 抑制劑或加用維生素E;金剛脘胺，若震顫明顯而其他抗PD 藥物效果不佳則可選用抗膽堿能藥;復(fù)方左旋多巴+兒茶酚氨氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT) 抑制劑，即S

18、talevo; 復(fù)方左旋多巴一般在、方案治療效果不佳時(shí)加用。 首選藥物并非完全按照以上順序，需根據(jù)患者的不同情況，選擇不同方案。,若由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價(jià)格的藥物，則可首選方案;若因特殊工作之需力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退則可首選或方案，或可小劑量應(yīng)用、或方案，同時(shí)小劑量合用方案。,(2) 大于65 歲的患者或伴智能減退:首選復(fù)方左旋多巴，必要時(shí)可加用DR 激動(dòng)劑、MAO-B 或COMT 抑制劑。 苯海索因有較多副作用盡可能不要用，尤其老年男性患者，除非有嚴(yán)重震顫井明顯影響患者的日常生活能力。,早期PD治療：藥物,一、抗膽堿能藥:主要有苯海索，用法1 -2 mg，tid 。主要適

19、用于有震顫的患者，無震顫的患者一般不用，尤其老年患者慎用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。,早期PD治療：藥物,二、金剛烷胺:用法50 -100 mg， 2 -3 次/d 。對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有改善作用，對(duì)伴異動(dòng)癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲痛、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。,早期PD治療：藥物,三、復(fù)方左旋多巴(芐絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴) : 初始劑量62.5 mg-125mg， 2 -3 次/d ， 根據(jù)病情而漸增劑量至療效滿意和不出現(xiàn)副作用時(shí)的適宜劑量維持治療，餐前1 h 或餐后1 個(gè)半小時(shí)服藥。 活動(dòng)性消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、精神病患者禁用。,早期PD

20、治療：藥物,四、 DR激動(dòng)劑: 優(yōu)點(diǎn)： 直接作用于受體 循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動(dòng)劑競爭性吸收，及轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。 上市的激動(dòng)劑半衰期長，提供持續(xù)性刺激 不進(jìn)行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基,早期PD治療：藥物,最初作為 LD 的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者。目前大多推崇非麥角類DR激動(dòng)劑為首選，尤其用于年輕患者病程初期。單用療效可持續(xù)數(shù)年，療效減退后加用LD仍療效顯著，且減少LD副作用。 副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。,早期PD治療：藥物,四、DR激動(dòng)劑 DR 激動(dòng)劑有2 種類型，麥角類包括溴隱亭、培高利特。會(huì)導(dǎo)致，心臟瓣膜病變

21、和肺胸膜纖維化，現(xiàn)已不主張使用，而培高利特國內(nèi)已停用。 國內(nèi)上市的麥角類DR 激動(dòng)劑:溴隱亭:0.625 mg，每日1 次，每隔5 d 增加0.625 mg，有效劑量3.75-15 mg/d ，分3 次口服。,早期PD治療：藥物,四、DR激動(dòng)劑 尚未發(fā)現(xiàn)非麥角類DR 激動(dòng)劑有上述副作用。目前國內(nèi)上市的非麥角類DR激動(dòng)劑: 吡貝地爾緩釋片:初始劑量50 mg，每日1 次，易產(chǎn)生副反應(yīng)患者可改為25 mg，每日2 次，第2 周增至50 mg ，每日2 次，有效劑量150 mg/d ，分3 次口服，最大不超過250 mg/d; 普拉克索:初始劑量0.125 mg ，每日3 次(個(gè)別易產(chǎn)生不良反應(yīng)患者

22、則為1 -2 次) ，每周增加0.125 mg，每日3 次，一般有效劑量0.50 -0.75 mg ，每日3 次，最大不超過4.5 mg/d,問題：早期PD的藥物治療已起用LD治療的病人如何處理？,多數(shù)醫(yī)生選擇增加激動(dòng)劑而 不是增加LD劑量，研究證實(shí)，這樣可以減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的危險(xiǎn),早期PD治療：藥物,五、MAO-B 抑制劑:目前國內(nèi)有司來吉蘭，司來吉蘭的用法為2.5 - 5. 0 mg ，每日2 次，應(yīng)早、中午服用，勿在傍晚或晚上使用以免引起失眠，或與維生素E2000 IU合用(DATATOP 方案) 胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI) 合用。,早期PD治療：藥物,六、COM

23、T 抑制劑:恩托卡朋或托卡朋。 恩托卡朋每次100 - 200 mg ，服用次數(shù)與復(fù)方左旋多巴相同，若每日服用復(fù)方左旋多巳次數(shù)較多，也可少于復(fù)方左旋多巴的服用次數(shù)，恩托卡朋需與復(fù)方左旋多巴同服，單用無效。有可能預(yù)防或延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。 副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口干、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，尤其在用藥頭3 個(gè)月。,中期PD治療：藥物,早期階段首選DR 激動(dòng)劑、MAO-B 抑制劑或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療的患者，發(fā)展至中期階段，則癥狀改善已不明顯，此時(shí)應(yīng)添加復(fù)方左旋多巴治療; 早期階段首選低劑量復(fù)方左旋多巴治療的患者，至中期階段其癥狀改善也不顯著，此時(shí)應(yīng)適當(dāng)加大劑

24、量或添加DR 激動(dòng)劑、MAO-B 抑制劑、金剛烷胺或COMT 抑制劑。,晚期PD治療：藥物,主要是處理運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥）及非運(yùn)動(dòng)癥狀 晚期PD 的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜，其中有疾病本身的進(jìn)展也有藥物副作用或并發(fā)癥的因素參與。需要強(qiáng)調(diào)的是，由于對(duì)晚期PD 治療應(yīng)對(duì)乏術(shù)，早期治療對(duì)策尤顯重要，臨床醫(yī)師應(yīng)該在治療初期即考慮長遠(yuǎn)效果。,晚期PD治療：癥狀波動(dòng)治療藥物,癥狀波動(dòng)主要有劑末惡化、開-關(guān)現(xiàn)象。對(duì)劑末惡化的處理方法有: (1)不增加服用復(fù)方左旋多巴的每日總劑量，而適當(dāng)增加每日服藥次數(shù)，減少每次服藥劑量(以仍能有效改善運(yùn)動(dòng)癥狀為前提)或適當(dāng)增加每日總劑量(原先劑量不大的情況下) ，每次服藥

25、劑量不變而增加服藥次數(shù);,晚期PD治療：癥狀波動(dòng)治療藥物,(2) 由標(biāo)準(zhǔn)片換用控釋片以延長左旋多巴的作用時(shí)間，更適宜在早期出現(xiàn)劑末惡化，尤其發(fā)生在夜間時(shí)為較佳選擇，劑量需增加20% -30% (3 )加用長半衰期的DR 激動(dòng)劑，普拉克索為B 級(jí)證據(jù)，溴隱亭不能縮短關(guān)期，是C 級(jí)證據(jù);,晚期PD治療：癥狀波動(dòng)治療藥物,(4) 加用對(duì)紋狀體產(chǎn)生持續(xù)性DA 能剌激的COMT 抑制劑，其中恩托卡朋為A 級(jí)證據(jù)； (5)加用MAO-B 抑制劑，雷沙吉蘭為A 級(jí)證據(jù)，司來吉蘭為C 級(jí)證據(jù)； (6) 避免飲食(含蛋白質(zhì))對(duì)左旋多巳吸收及通過血腦屏障的影響，宜在餐前1 h或餐后1 個(gè)半小時(shí)服藥，調(diào)整蛋白飲食可

26、能有效； (7) 手術(shù)治療主要是丘腦底核(STN)DBS 可獲禪益，為C 級(jí)證據(jù),晚期PD治療：癥狀波動(dòng)治療藥物,“開關(guān)”現(xiàn)象的處理較為困難，可以選用口服DR 激動(dòng)劑或采用微泵持續(xù)輸注左旋多巴甲酯、乙酯或DR 激動(dòng)劑(如麥角乙腮等)。,晚期PD治療：藥物,異動(dòng)癥的治療 異動(dòng)癥又稱為運(yùn)動(dòng)障礙，包括劑峰異動(dòng)癥、雙相異動(dòng)癥和肌張力障礙。,晚期PD的治療：非運(yùn)動(dòng)癥狀,:PD 的非運(yùn)動(dòng)癥狀包括精神、自主神經(jīng)功能、睡眠障礙等,晚期PD的治療：非運(yùn)動(dòng)癥狀,PD精神障礙的治療原則： 首先考慮依次逐減或停用如下抗PD 藥物:抗膽堿能藥、金剛皖臘、MAO-B 抑制劑、DR激動(dòng)劑。 若采取以上措施患者仍有癥狀，則將

27、左旋多巳逐步減量。 如果藥物調(diào)整效果不理想或必須以加重PD 癥狀為代價(jià)，就要考慮對(duì)癥下藥（對(duì)于幻覺和語妄，可選用氯氮平、喳硫平等；對(duì)于易激惹狀態(tài)，使用勞拉西拌和地西拌最有效。）。,晚期PD的治療：非運(yùn)動(dòng)癥狀,自主神經(jīng)功能障礙的治療 最常見的自主神經(jīng)功能障礙包括便秘、泌尿障礙和位置性低血壓等。,晚期PD的治療：非運(yùn)動(dòng)癥狀,對(duì)于便秘，增加飲水量和高纖維含量的食物對(duì)大部分患者行之有效?？梢钥紤]停用抗膽堿能藥。乳果糖、龍蕓丸、大黃片、番瀉葉等治療有效。 對(duì)泌尿障礙中的尿頻、尿急和急迫性尿失禁的治療，可采用外周抗膽堿能藥，如奧昔布寧、溴丙胺太林、托特羅定和莨菪堿等;而對(duì)逼尿肌無反射者則給予膽堿能制劑(因會(huì)加重PD 的運(yùn)動(dòng)癥狀需慎用)。,晚期PD的治療：非運(yùn)動(dòng)癥狀,體位性低血壓患者應(yīng)增加鹽和水的攝入量;睡眠時(shí)抬高頭位不要平躺;可穿彈力褲;不要快速地從臥位起來;應(yīng)用-腎上腺素能激動(dòng)劑米多君治療有效。 教育患者和家屬認(rèn)識(shí)到食物、高溫和用力會(huì)降低血壓。,晚期PD的治療：非運(yùn)動(dòng)癥狀,睡眠障礙的治療： 睡眠障礙主要包括失眠、下肢不