臨床藥理學治療中樞神經系統(tǒng)退行性疾病藥.ppt

1、第十七章中樞神經系統(tǒng)退行性病變治療，主要內容中樞神經系統(tǒng)退行性疾病概述抗帕金森病藥阿爾茨海默病治療，中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，中樞神經系統(tǒng)退行性疾病是慢性進展性中樞神經組織退行性疾病引起的疾病的總稱。在病理上可以看到大腦和/或脊髓神經元退行性變性，丟失。主要疾病包括帕金森病(PD)、老年癡呆癥(AD)、亨廷頓病(HD)和肌萎縮側索硬化癥(ALS)。這成為繼心血管疾病和癌癥之后嚴重影響人類健康的第三個因素。但是除了PD患者可以通過合理的藥物延長壽命和改善生活質量外，其他疾病的治療效果沒有理想。中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，病因和發(fā)病機制牙齒組疾病的原因和發(fā)病機制尚不明確。很多相關假說都有興奮毒性、細胞凋

2、亡和氧化應激牙齒、中樞神經系統(tǒng)退行性疾病、第一節(jié)抗帕金森病藥、帕金森病典型的林爽癥狀包括停止顫抖、肌肉僵硬、運動延遲、姿勢反射損傷、嚴重的人記憶障礙、癡呆癥狀，如果不及時有效治療，就會出現(xiàn)慢性進行性癥狀，晚期全身僵硬，不能移動，嚴重影響生活質量。PD在歐美一些國家的發(fā)病率人數(shù)達50/1萬人(1/200人)，我國的患病率近年來逐年上升。到目前為止，對PD原因的深入了解還不足，限制了探索有效的治療方法或開發(fā)理想治療藥物。根據(jù)帕金森病病因學說，多巴胺缺乏學學說PD主要是由于紋狀體內多巴胺(dopamine，DA)減少，紋狀體內DA減少主要是因為黑質損傷變性。牙齒學說得到了以下事實的有力支持。帕金森病

3、病因學說，緩解左手多巴胺，DA-R激動劑震顫麻痹；破壞黑質、條紋DA神經元神經毒素(MPTP)、DA-R拮抗劑引起震顫麻痹。ACh和DA能源系統(tǒng)之間的平衡 DA起到神經遞質抑制的作用。當ACh神經遞質發(fā)揮興奮作用時，兩種茄子載體處于動態(tài)平衡狀態(tài)，并共同參與調節(jié)機體的運動功能。帕金森病病因論，PD患者：黑疾病邊DA合成降低了紋狀體內DA含量，降低了黑問題陽體通路DA能量神經功能，膽堿能神經功能相對引起PD肌肉張力增加等癥狀。什么藥能帕金森病治療？帕金森病病因學、帕金森病病因學、帕金森病病因學、氧化應激自由基說 DA氧化代謝過程中生成H2O2和O2，黑質部位Fe3生成OH。和O2-建立兩個茄子自由

4、基，促進神經膜類的氧化，破壞DA促進神經細胞膜功能。黑質線粒體中Complex I活性降低，抗氧化物質(尤其是谷胱甘肽)牙齒消失，無法去除自由基。帕金森病病因論、治療方法除了應用牙齒兩種茄子藥物外，還可以應用硒代糖抑制單胺氧化酶-B(MAO-B)，阻止自由基的形成，緩解神經元損傷。帕金森病病因論，藥物治療和療效評價，目前藥物治療不能完全治愈牙齒疾病，但可以改善患者的生活質量。根據(jù)機制，分為的DA藥和抗膽堿藥兩個茄子類別，兩種茄子藥配合使用可以提高治療效果。這兩種治療的目標都是恢復DA和ACh能夠神經系統(tǒng)功能的動態(tài)平衡狀態(tài)。一、意向波明藥左旋多巴，左旋多巴 LevodopaLevodopa (L

5、-dopa)是兒茶酚類神經遞質酶合成過程的中間代謝產物，也是DA神經遞質前體物質，用酪氨酸羥色胺酶催化左手酪氨酸生成。療效 L-dopa對大多數(shù)PD患者有明顯的療效，發(fā)病初期的藥效更為明顯。應用左手多巴胺后，患者心情好，抑制和冷漠的癥狀有所改善，關心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺和口語學習能力也有明顯提高，生活質量明顯改善。第一，意向波明藥左手多巴胺，作用特性效果緩慢，約2 3周后，體征改善，1 6個月后才能達到最大效果。對輕度及年輕患者療效好，但對重癥及老年患者效果不好。第一，意向波明藥左旋多巴，作用機制 L-dopa治療PD的作用機制是大腦在氨基酸脫皮酶的作用下轉化為DA，彌補顆粒體中DA的

6、不足，相對抑制膽堿能神經元功能。DA對治療PD沒有效果。第一，意向波明藥左旋多巴，治療應用 L-dopa可以廣泛用于治療多種類型的PD患者，但對因哌替啶抗精神病藥物引起的錐體外系癥狀沒有效果。因哌替啶藥物而阻斷中樞DA受體，使DA無法發(fā)揮作用。第一，服用意向波明藥左旋多巴，治療應用藥后，大部分患者都能達到理想效果。首先改善運動障礙和肌肉強直，然后改善震顫。步態(tài)的不協(xié)調，面部無表情和軍床也很有效。提高患者的精神活力，心情好，改善患者對周圍事物和家庭的快樂。思維表達能力有所改善，但癡呆癥狀不容易改善。第一，應用意向波明藥左旋多巴，治療應用 L-dopa治療幾年后，患者的療效穩(wěn)定，幾乎完全改善。在牙

7、齒階段，L-多巴治療期超過血藥濃度的時限。提示祖先體的DA神經末梢具有存儲和釋放DA的緩沖能力。但是長期服藥的效果有很大的個體差異。第一，意向波明藥左旋多巴，治療應用約6年后，約一半患者失效，只有25%的患者仍能取得良好效果。據(jù)流行病學調查(WHO)報道，與未服用L-dopa的PD患者相比，服用者大幅延長了生命時間，提高了生活質量。第一，意向波明藥左手多巴胺，體內過程牙齒藥經口服后主要通過小腸主動輸送系統(tǒng)快速吸收，0.5 2 h達峰濃度，t1/2為1 3 h。本藥的吸收率與胃排出時間和胃液的pH相關，如胃排出延遲和胃內酸度增加等，都可以降低生物利用度水平。第一，意向波明藥左旋多巴，體內過程超過

8、95%的L-dopa在外周被氨基酸脫皮酶所除害，加上第一個控制器效果，只有約1%的原型藥達到腦循環(huán)。外周脫氧酶抑制劑(如卡維派)可以顯著增加原型藥物通過血腦屏障進入大腦。第一，意向波明藥左旋多巴，不良反應 L-dopa的不良反應大部分是由L-dopa在體內生成的DA引起的。第一，意向波明藥左旋多巴，不良反應 1。胃腸反應：治療初期會發(fā)生厭食、惡心、嘔吐、上腹部不適，根據(jù)繼續(xù)治療會產生耐受性，胃腸道不良反應會逐漸消失。另外，消化性潰瘍出血和穿孔也很引人注目。與外周脫酶抑制劑同服，胃腸反應明顯減少。第一，意向波明藥左旋多巴，不良反應 2。心血管反應：部分患者早期可能出現(xiàn)僵硬性低血壓，患者智能通常沒

9、有癥狀，但有些患者會感到頭暈，有時會看到暈厥。繼續(xù)藥產生耐藥性，可以減少低血壓癥狀。此外，DA能使受體興奮，因此會引起心律失常。與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、擬交感胺一起使用，或者劑量太大，可以提高血壓。1，意向波明藥左手多巴胺，不良反應 3。異常不孕的運動：約50%的患者在治療24個月期間進行異常不孕的運動。長期服用L-dopa會產生對牙齒藥物的耐受性，表現(xiàn)為“on-off phenomena”現(xiàn)象。也就是說，突然發(fā)生多動的不安牙齒，接著發(fā)生肌肉強直運動，渡邊杏交替出現(xiàn)。第一，意向波明藥左旋多巴，不良反應 4。精神障礙會引起幻覺、妄想、躁狂癥、失眠、焦慮、噩夢、情緒抑郁等。一，意圖波明藥左

10、手多巴胺，意圖波明藥左手多巴胺，藥物相互作用 1。維生素B6增加多巴脫酶的輔酶，外周組織脫酶的活性，增加DA生成，加重不良反應。2.非選擇性單胺氧化酶抑制劑(如苯二肼和異羧肼)可能妨礙DA的滅活，因此會加重DA的外周不良反應，導致高血壓危機，因此禁止與左手多巴合用。藥物相互作用 3?？咕癫∷幒屠蕉甲钄嗔薉A受體，后者可能導致中樞DA耗竭，使L-dopa無效的震顫麻痹等癥狀，因此一起使用會渡邊杏。意圖帕敏左撇子多巴胺、卡維多派、卡維多派是-甲基多巴胺的左手體，是L-dopa協(xié)同藥物?？ū榷嗯辆哂休^強的左手芳香氨基酸脫皮酶抑制作用，不能通過血腦屏障進入大腦，因此與L-多帕一起使用，L-多帕可

11、以減少外周組織的脫復作用，從而使更多的L-多帕達到黑質提問母體并發(fā)揮作用，提高L-多帕的功效。卡維娃和左旋多巴兩種藥物結合使用具有以下優(yōu)點：(1)減少L-多巴最佳劑量。(2)顯著減輕或防止L-dopa對心臟的毒性反應。(3)治療開始時可更快達到L-多巴的有效劑量?？ňS娃卡維娃，臨床上，卡維娃是左旋多巴治療PD的重要輔助藥物，與L-dopa一起使用時，固定劑量率為1:10。如果只應用卡比多帕，則沒有治療效果。benserazide的作用也類似于carbidopa?？ňS多瓦卡維多派、卡維多瓦:雷波多帕(1:10)將雷波多瓦的使用量減少了75%。芐絲：左旋多巴(1:4)梅多瓦。卡維瓦卡維多法，本吉爾

12、本吉爾，也稱為羥基芐基肼。屬于AADC抑制藥，其藥理作用和林爽應用類似于卡維波。由芐叉絲肼和左旋多巴組成的復方制劑被稱為多瓦斯肼、又稱梅多帕、復方左旋多巴和復方芐叉絲。綢緞和左手多巴胺的混合比例為1:4。必要時可以添加維生素B6。25歲以下患者，骨質疏松患者慎重服。斯萊吉蘭塞萊吉林，選擇性地高度MAO-B抑制劑。有選擇地抑制主要存在中樞的MAO-B型，抑制顆粒體的DA分解，結果在基底神經節(jié)保留DA，增強L-dopa的功效。本產品還在抗氧化劑、DA氧化應激過程中阻止了OH自由基的形成，從而延緩了黑質DA神經元保護、PD癥狀的發(fā)展。主要治療作用提高L-dopa的效果，減少后一種劑量和不良反應，使L

13、-dopa的“開-關”現(xiàn)象消失。斯拉格蘭塞利吉林，選擇性COMT抑制劑可以延長左手多巴的有效血藥濃度。另外，3-O- MD可以消除對左手多巴胺輸送的抑制作用，增加左手多巴胺的口服生物利用度及入人中樞神經系統(tǒng)量。因為不容易通過血液腦脊液屏障，所以只在外周起作用，與卡維波一起使用時，增加顆粒體的左手多巴胺和DA含量。尼替卡蓬、合成類抗病毒藥對左手多巴胺和溴銀信息的療效較低，但比膽堿受體阻斷劑好?？古两鹕∽饔茫捍龠M了祖先體內殘留的多巴胺，神經元釋放DA。抑制DA再攝取。直接興奮DA受體；弱抗膽堿作用；與抑制NMDA受體有關。金剛烷胺，抗帕金森病的特征是用藥后藥效快，作用期間牙齒短，應用幾天就能達到

14、最大效果，但68周后療效牙齒逐漸減弱。長期使用藥物時常見的下肢皮膚上出現(xiàn)網狀斑點，可能與兒茶酚胺釋放引起的周圍血管收縮的發(fā)生有關。還會引起精神不安、失眠、運動障礙等。偶爾抽筋導致癲癇患者停用。金剛烷胺，半合成麥角生物堿。少量興奮結節(jié)-漏斗通道的D2受體抑制催乳素及生長激素釋放，臨床治療催乳素分泌過多的乳糜、絕經、月經前綜合癥，緩解周期性乳房疼痛和乳房結節(jié)的癥狀，還治療肢端肥大癥和女性不孕。大量興奮的黑質-紋狀體通道的D2受體，臨床用于治療帕金森病。主要用于左旋多巴的療效不好或不能忍受的人。溴蠕變，溴蠕變，消化系統(tǒng)反應。心血管系統(tǒng)：直立低血壓；器官藥物可以引起無痛的手指血管痙攣。心律失常運動功能

15、障礙精神系統(tǒng)：癥狀比左旋多巴更常見、更嚴重。其他不良反應：包括頭痛、鼻塞、腹膜、胸膜纖維化、紅斑性四肢疼痛等。藥物相互作用 (1)左手多巴胺協(xié)同效應可以減少左手多巴的數(shù)量，減少“開-關”現(xiàn)象和自主運動，防止癥狀日內波動。(2)胰島素組合能穩(wěn)定血糖控制。(3)抗甲狀腺藥物抑制垂體前葉促進甲狀腺素的釋放，與抗甲狀腺藥物配合使用，可以大大提高治療效果。(4)溴蠕變和降壓藥的組合容易引起低血壓。灰霉素對溴化銀靜的作用和乙醇可以增強溴化銀靜的不良反應。溴恩靜、普拉克索、洛必尼、DA受體激動劑(最近新藥批準)普拉克索是D2型受體家族選擇性興奮劑，也有抗氧化作用。羅皮尼羅在早期帕金森病單獨應用中可以產生滿意

16、的效果。此外，輔助藥物可以與左手多巴一起穩(wěn)定左手多巴的療效，延長癥狀波動患者的“開放”時間。意向波明藥共享的不良反應。用作輔助藥物會引起幻覺和精神錯亂。禁止在服藥期間從事駕駛和警覺性工作。適應癥狀 1。輕度患者。不能忍受左旋多巴或禁用左旋多巴。和左撇子多巴胺一起。4.抗精神病藥物引起的錐體外系反應(帕金森綜合癥)？第二，中樞抗膽藥、苯海索苯扎唑、苯扎唑也稱為安丹(artane)，口服吸收容易，阻斷膽堿受體，削弱ACh在黑紋狀體通路中的作用，防止震顫的效果好，運動障礙和肌肉強直也有所改善。對僵硬和運動延遲的療效下降。對外周抗膽堿作用為阿托品1/101/3，不良反應阿托品相似，但很輕。窄角青光眼，

17、前列腺肥大謹慎使用。本產品PD療效不明顯，不良反應多，目前很少使用。也稱為苯扎托品苯扎托品、苯扎托品、苯扎托品(benztrop-ine)，幾乎起到阿托品作用，起到抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻醉作用，對大腦皮質運動有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周不良反應較輕。第二節(jié)老年癡呆癥治療劑，隨著人類平均壽命的增加，發(fā)病率逐年增加。老年癡呆中約70%是老年癡呆(AD)、血管性癡呆(VD)牙齒共存的復合性癡呆。阿爾茨海默病(65歲前)；阿爾茨海默病(65歲以后)。老年癡呆(Alzheimers disease，AD)、AD是以進行性認知障礙及記憶力損傷為主的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病。主要病理特征是腦萎縮，腦組織內年齡斑點，腦血管沉淀物，神經原纖維纏結。到目前為止，AD的原因尚未查明，無法開發(fā)特殊效果治療劑，因此對AD的治療一直是個棘手的問題。一般認為主要原因是缺乏膽堿，因此膽堿增強劑現(xiàn)在是主要研究對象。主要治療劑，1 .AChE抑制劑：塔克林、杉木次甲基等2。NMDA受體的非競爭拮抗劑：美