2011.10.24免疫應(yīng)答.ppt

1、第十三章 B細(xì)胞介導(dǎo)的 體液免疫應(yīng)答,存在于體液中，發(fā)揮重要的免疫效應(yīng)作用，稱為體液免疫應(yīng)答,第一節(jié) B細(xì)胞對(duì)TD(T-dependent)抗原的免疫應(yīng)答 第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI(T-independent)抗原的免疫應(yīng)答 第三節(jié) 體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生的一般規(guī)律,B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別 B細(xì)胞活化需要的信號(hào) B細(xì)胞的增殖和終末分化 B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟,B細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別,在識(shí)別抗原方面BCR與TCR有所不同： 1.BCR不僅能識(shí)別蛋白質(zhì)抗原，還能識(shí)別多肽、核酸、多糖類、脂類和小分子化合物； 2.可識(shí)別完整抗原的天然構(gòu)象，或識(shí)別抗原降解所暴露表位的空間構(gòu)象； 3.識(shí)別游

2、離抗原，無需APC加工處理，也無MHC限制性。,B細(xì)胞的活化,B細(xì)胞的活化,BC共受體在B細(xì)胞活化中的作用,B細(xì)胞活化的雙信號(hào),CD4+,1.初次應(yīng)答 其它APC（ DC或巨噬細(xì)胞攝取處理抗原）活化的Th細(xì)胞與B細(xì)胞，通過粘附分子相互作用激活B細(xì)胞。 2.再次應(yīng)答 已擴(kuò)增的B細(xì)胞（ B細(xì)胞內(nèi)吞抗原，將抗原加工處理成小肽片段）作為抗原提呈細(xì)胞與T細(xì)胞相互作用，通過粘附分子及抗原提呈作用相互誘導(dǎo)并活化。,B細(xì)胞與Th細(xì)胞相互作用,B細(xì)胞的增殖,B細(xì)胞活化、增殖和分化過程,活化的Th細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖、活化和分化。 主要的細(xì)胞因子包括 1.Th1細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子 IL-2和IF

3、N-； 2.Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13； 3.調(diào)控免疫應(yīng)答類型的細(xì)胞因子 IL-4和IL-12。,細(xì)胞因子的作用,Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的作用,細(xì)胞因子 IL-4IL-5 IL-6IFN-g TGF-b,增殖和分化,主要細(xì)胞因子的作用,B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟,生發(fā)中心在抗原刺激后一周左右形成，生發(fā)中心里B細(xì)胞每6-8小時(shí)分裂一次,生發(fā)中心大部分細(xì)胞調(diào)亡，部分B細(xì)胞發(fā)育-完成Ig親和力成熟和類別轉(zhuǎn)換,抗體親和力成熟,體細(xì)胞高頻突變：生發(fā)中心細(xì)胞輕鏈和重鏈V區(qū)基因發(fā)生高頻率的點(diǎn)突變。 初次應(yīng)答：大量Ag出現(xiàn)，表達(dá)不同親和力BCR的各種BC克隆被

4、選擇和激活，產(chǎn)生多種親和力不同的Ab。 再次應(yīng)答：當(dāng)大量Ag被清除或再次應(yīng)答僅有少量Ag出現(xiàn)時(shí)，該Ag會(huì)優(yōu)先結(jié)合高親和力BCR，僅使相應(yīng)的BC克隆擴(kuò)增，最后產(chǎn)生高親和力Ab。,Ig類轉(zhuǎn)換 Ig類轉(zhuǎn)換（同種型轉(zhuǎn)換，isotype switch）是指B細(xì)胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后轉(zhuǎn)為合成IgG等類別的抗體。,V區(qū)基因重排完成后，子代均表達(dá)相同的V區(qū)基因，但C區(qū)基因是可變的。首先表達(dá)IgM，隨后可根據(jù)抗原所在的位置及Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的類型表達(dá)IgG、IgA 或IgE,能夠分泌大量抗體，不能再與抗原起反應(yīng)，也失去了與Th相互作用的能力。大部分遷入骨髓，并在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生抗體,形成漿

5、細(xì)胞,形成記憶性B細(xì)胞,體細(xì)胞高頻突變,Ig類別轉(zhuǎn)換,生發(fā)中心母細(xì)胞的輕鏈和重鏈V基因發(fā)生高頻率的點(diǎn)突變，與Ig基因重排導(dǎo)致的多樣性一起，導(dǎo)致BCR及抗體的多樣性,Ig親和力成熟,入血參與再循環(huán),B 細(xì)胞增殖倚賴于抗原的刺激； Ig V區(qū)基因的具有高頻突變的特點(diǎn)； IgV基因突變改變抗體與抗原的親和性； 低濃度的抗原選擇表達(dá)高親和力BCR的B細(xì)胞；,體細(xì)胞高頻基因突變(Somatic hypermutation) 與Ig的親和性成熟(Affinity maturation),What is affinity maturation？,宿主被免疫后體內(nèi)的抗原特異性抗體與抗原的親和力隨著時(shí)間的推移而

6、逐漸增高的現(xiàn)象。,生發(fā)中心中B細(xì)胞的分化*,生發(fā)中心中絕大多數(shù)B細(xì)胞發(fā)生凋亡，部分B細(xì)胞在抗原刺激和T細(xì)胞輔助下繼續(xù)分化發(fā)育，最終形成漿細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞。,Ig親和力成熟,抗體分子的類別轉(zhuǎn)換,（Class-switching）,遺傳學(xué)基礎(chǔ)： 同一V區(qū)基因于不同重連C基因的重排,Ig類轉(zhuǎn)換細(xì)胞因子的調(diào)節(jié),免疫記憶 B細(xì)胞免疫記憶是指B細(xì)胞再次遇到相同抗原時(shí)，快速產(chǎn)生高效價(jià)、高親和力抗體的現(xiàn)象。 記憶B細(xì)胞庫（二種類型） 長(zhǎng)壽記憶B細(xì)胞 不能分泌抗體； 長(zhǎng)壽漿細(xì)胞 能分泌抗體。,第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答,又被稱為B細(xì)胞絲裂原，所有B細(xì)胞均可被其激活，產(chǎn)生低親和力的IgM； 高濃度TI抗

7、原經(jīng)絲裂原受體誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞增殖和分化，低濃度TI抗原經(jīng)絲裂原受體和BCR激活抗原特異性B細(xì)胞,多為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，具有高度重復(fù)結(jié)構(gòu)，使BCR廣泛交聯(lián)而被激活； 主要激活B1細(xì)胞； 能抵抗吞噬細(xì)胞的吞噬消化，B細(xì)胞針對(duì)此類抗原產(chǎn)生的抗體可發(fā)揮調(diào)理作用，促進(jìn)mf對(duì)病原體的吞噬并將抗原提呈給Th2細(xì)胞,B細(xì)胞對(duì)TI抗原的應(yīng)答,TI抗原（某些細(xì)菌多糖、多聚蛋白及脂多糖）可直接激活未致敏的B細(xì)胞，無須T細(xì)胞輔助。TI抗原分為TI-1和TI-2抗原。,（一）識(shí)別TI1抗原（細(xì)菌的脂多糖LPS等）,1.高濃度 B細(xì)胞多克隆激活劑，與絲裂原受體結(jié)合，激活大多數(shù)B細(xì)胞（注：與BCR特異性識(shí)別無關(guān)）； 2

8、.低濃度 無多克隆激活作用，與BCR結(jié)合，激活結(jié)合TI1抗原的B細(xì)胞克隆。 TI-1抗原單獨(dú)不能誘導(dǎo)免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換、抗原親和力的成熟及記憶B細(xì)胞形成。,TI-1抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞激活,（二）識(shí)別TI2抗原：肺炎球菌多糖等。 1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 具有多個(gè)重復(fù)出現(xiàn)的抗原決定簇，呈線形排列，在體內(nèi)不易降解。 2.活化特點(diǎn) 與特異性BCR結(jié)合 BCR交聯(lián) 傳入活化信號(hào) B細(xì)胞活化。,TI-2抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞應(yīng)答,TI-2抗原多屬細(xì)菌胞壁與莢膜多糖成分，具有高度重復(fù)的結(jié)構(gòu)。使成熟的抗原特異性B細(xì)胞的SmIg發(fā)生廣泛交聯(lián),使B細(xì)胞活化。 生理意義：多數(shù)胞外菌含有胞壁多糖成分，能抵抗吞噬；TI-2直接誘導(dǎo)抗體

9、產(chǎn)生，抗體與細(xì)菌結(jié)合后使細(xì)菌易于被殺滅。,TD抗原 TI-1抗原 TI-2抗原 誘導(dǎo)嬰幼兒抗體應(yīng)答 + + - 刺激無胸腺小鼠產(chǎn)生抗體 - + - 無T細(xì)胞條件下的抗體應(yīng)答 - + - 激活T細(xì)胞 + - - 多克隆B細(xì)胞激活 - + - 對(duì)重復(fù)序列的需要 - - + 抗原舉例 白喉毒素 細(xì)菌多糖 肺炎球菌脂多糖 病毒血凝素 多聚蛋白 沙門菌鞭毛聚糖 PPD 百日咳桿 半抗原偶聯(lián)的 菌的LPS 泛影葡胺,TD抗原與TI抗原的異同,TI-1、TI-2和TD抗原體液免疫應(yīng)答的區(qū)別,抗體介導(dǎo)的免疫效應(yīng) B細(xì)胞對(duì)TI-Ag和TD-Ag應(yīng)答的區(qū)別,第三節(jié) 抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律,B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，對(duì)

10、初次抗原刺激和再次抗原刺激，產(chǎn)生抗體的種類、數(shù)量、與相應(yīng)抗原結(jié)合的能力等均不相同。,（一）初次應(yīng)答（primary response） 1.概念 抗原初次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答。 2.特點(diǎn) （1）潛伏期(誘導(dǎo)期)長(zhǎng)(約710天)； （2）抗體的種類以IgM為主； （3）抗體親和力低； （4）維持時(shí)間短； （5）總抗體水平低。,（二）再次應(yīng)答(secondary response) 1.概念：抗原再次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答。 2.特點(diǎn) （1）潛伏期短（約23天）； （2）抗體的種類以IgG為主； （3）抗體親和力比初次應(yīng)答明顯增強(qiáng)； （4）維持時(shí)間長(zhǎng)； （5）總抗體水平高。,意義1.證明適應(yīng)性免疫應(yīng)

11、答具有記憶性；2.是疫苗接種的理論基礎(chǔ)；3.非活疫苗預(yù)防接種，常需二次以上。,體液免疫應(yīng)答的效應(yīng),調(diào)理作用,激活補(bǔ)體,介導(dǎo)ADCC,中和毒素,（一）中和作用 IgG（血液）和SIgA( 粘膜) 1.結(jié)合外毒素 中和毒性； 2.結(jié)合病毒 阻止病毒吸附進(jìn)入宿主細(xì)胞。 （二）激活補(bǔ)體 Ag-Ab(IgG, IgM)復(fù)合物 激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑 膜攻擊復(fù)合體 溶解靶細(xì)胞。,（三）免疫調(diào)理 IgG-顆粒性Ag Fc段 巨噬細(xì)胞表面Fc受體 IgM/IgG-Ag 激活補(bǔ)體C3b 巨噬細(xì)胞表面C3bR,吞噬細(xì)胞吞噬抗原,結(jié)合,結(jié)合,（四）ADCC IgG + 靶細(xì)胞 FcR( NK細(xì)胞等) 殺傷靶細(xì)胞。 （五）

12、粘膜抗感染 SIgA 粘膜抗感染。 （六） 超敏反應(yīng)：可引起I、II、III型超敏 反應(yīng)。 （七） 自身免疫病 （八） 可引起移植超急排斥反應(yīng)。 （九） 腫瘤逃逸：腫瘤細(xì)胞的封閉抗體。,B細(xì)胞記憶的誘導(dǎo) Ag 成熟B細(xì)胞（生發(fā)中心） 增殖分裂成中心母細(xì)胞（centroblast） BCR改變 與FDC（濾泡性樹突狀細(xì)胞）上的抗原結(jié)合： BCR(低親和力) B細(xì)胞陰性選擇，發(fā)生凋亡； BCR(高親和力) B細(xì)胞陽性選擇，發(fā)育成漿細(xì) 胞或者記憶細(xì)胞。,記憶B細(xì)胞對(duì)再次抗原的應(yīng)答 再次抗原 記憶B細(xì)胞克隆快速大量擴(kuò)增 抗體分泌細(xì)胞增多（較初次應(yīng)答多810倍以上）。,免疫保護(hù),免疫損傷,免疫應(yīng)答,免疫應(yīng)答 一、概念 抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原的過程。即免疫細(xì)胞識(shí)別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過程。,二、免疫應(yīng)答類型 （一）根據(jù)效應(yīng)機(jī)理分為 1.體液免疫 B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)； 2.細(xì)胞免疫 特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)。 （二）根據(jù)效應(yīng)結(jié)果分為 1.生理性免疫應(yīng)答 清除有害物 2.病理性免疫應(yīng)答 引起組織損傷或功能障礙。,特異性免疫應(yīng)答 一、基本特征 （一）特異性：針對(duì)某種抗原