朱曼：抗菌藥物PKPD與給藥方案優(yōu)化2014.8.3.ppt

1、抗菌藥物PK/PD與給藥方案優(yōu)化,朱 曼解放軍總醫(yī)院 藥品保障中心,抗菌藥物的分類及作用機理,抑制細菌核酸形成 氟喹喏酮類（抑制DNA旋轉酶） 利福霉素類（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 絲裂霉素（抑制DNA） 灰黃霉素（抑制DNA）,作用核糖體30S亞基 抑制蛋白質合成 氨基糖苷類 四環(huán)素類,作用核糖體50s亞基 抑制蛋白質合成 大環(huán)內酯類 氯霉素類 林可霉素類,干擾細菌細胞壁合成 -內酰胺類 糖肽類 棘白菌素類 磷霉素,損傷細菌細胞膜 兩性霉素B、制霉菌素 唑類抗真菌藥 多粘菌素B和E 烯丙胺類,其它 磺胺類和對氨基水楊酸 （抑制細菌葉酸代謝） 異煙肼類 （抑制結核環(huán)脂酸合成）,藥

2、代動力學（pharmacokinetics，PK）,指機體對藥物的作用（What the body does to the drug）即藥物體內過程。 包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄，這幾個方面結合在一起決定著藥物在血清、 體液和組織中濃度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關系。,PK參數,生物利用度（F） 峰濃度（Cmax） 達峰時間（Tpeak） 表觀分布容積（Vd） 半衰期（T1/2) 血藥濃度-時間曲線下面積(AUC),吸收,生物利用度（F） 峰濃度（Cmax） 達峰時間（Tpeak）,分布,藥物脂溶性愈低，蛋白結合率愈高，易保留于血漿，表觀分布容積V d 相對較小。如青霉素類

3、，頭孢菌素類等。 氟喹諾酮類，大環(huán)內酯類，體內分布廣泛，V d 較大。,代 謝,肝微粒體細胞色素P 450 酶系統(tǒng)是促進藥物生物轉化的主要酶即肝藥酶，因遺傳多態(tài)性和其他影響因素（如年齡、疾病、營養(yǎng)），酶水平或活性的個體差異較大。 許多大環(huán)內酯類（如紅霉素）和氟喹諾酮類（如環(huán)丙沙星）對肝藥酶有抑制作用，可干擾其他藥物（如茶堿等）代謝而產生中毒癥狀。,排 泄,主要PK參數為藥物消除半衰期（T1/2） 大部分抗菌藥物經腎排泄，青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經腎排泄；腎功能減退時，T1/2延長，應適當調整劑量。 大環(huán)內酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮等主要經肝膽系統(tǒng)

4、。,藥效學 (pharmacodynamics，PD),藥物對機體的作用(What the drug does to the body)，著重于研究劑量與藥理效應作用關系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。 也就是藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關系。,PD參數,最低抑菌濃度（MIC) 最小殺菌濃度(MBC)：是能使活細菌數量減少到起始數量的0.1%的藥物最低濃度。該指標亦作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標。 抗生素后效應（PAE)：指細菌與抗生素短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應。,PD參數,對于G+球菌，所有抗生素都有PAE，對于G-菌，干擾

5、蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長的PAE，這些抗生素包括氨基甙類、喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內酯類、氯霉素類、利福平等。 短PAE 或無PAE： 見于-內酰胺類對G-菌。,抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據,給藥量：以藥效學（ PD）參數MIC為基礎，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90 值的2-10倍） 。 給藥間隔時間：以藥動學（ PK）的半衰期（t1/2）擬定。 缺點：把藥動學與藥效學分割地看待，而對于抗菌藥物而言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時間過程最為重要。,PK和PD的關系,AUC,PK/PD參數,Relationship between Time above MIC and efficacy in

6、 animal infection models infected with S. pneumoniae,Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217,TMIC的臨界值,實現抑菌或殺菌效應的臨界值 TMIC 40%,Pharmacodynamics of beta-lactam: the relationship between the time above MIC against S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve,TMIC的臨界值,Craig WA. Clin In

7、fect Dis, 1998, 26: 1-12,不同的-內酰胺類，最優(yōu)化的藥物暴露時間不同。,濃度依賴性抗生素的藥效學參數,時間（h）,藥物濃度,MIC,0,Peak:MIC 氨基糖苷,AUC:MIC(AUIC) 氟喹諾酮,Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998. Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.,優(yōu)化給藥方案之一：增加給藥間隔,增加每日給藥次數是使 TMIC(%)最大化的更高效率的方法。,PK/PD-MEPM 0.5g iv 30min-3h,100

8、.0 10.0 1.0,MIC,g/mL,30分鐘點滴,3小時點滴,TMIC增加30,Dandekar, P.K. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,優(yōu)化給藥方案之二：延長點滴時間或持續(xù)給藥,頭孢他定 1g q12h iv MIC = 8mg/L，TMIC僅37% 實現TMIC 40% A.增加劑量 1g q8h iv TMIC 61% B. 持續(xù)靜脈給藥 2g iv 24h 持續(xù)泵入 TMIC 100%,頭孢他定分次與持續(xù)給藥對TMIC的影響(12 例健康志愿者試驗),持續(xù)靜脈給藥:提高TMIC，同時降低抗生素用量,Nicolau DP. Antim

9、icrob Agents Chemother, 1996, 40-61-64,氨基糖苷類抗生素和喹諾酮類藥物的PK/PD異同,相同點： 濃度依賴性抗生素， 長PAE。 PK/PD評價參數為Cmax/MIC 和AUC0-24/MIC 。 氨基糖苷： Cmax/MIC對常見細菌期望值應在8 10以上。 喹諾酮類： AUC0-24/MIC對于G+菌：30 ，對于G-菌 : 100125 Cmax/MIC一般要求大于8 。,差異點： 氨基糖苷：耳、腎細胞對氨基糖苷類的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜脈滴注時，盡管Cmax相對較低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質所攝

10、取，易造成蓄積中毒。 用藥建議：日劑量不變的情況下，單次給藥。 喹諾酮類：毒性作用呈濃度依賴性。日劑量單次應用有一定爭議。FDA 通過了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星單次給藥。 用藥建議：給藥間隔時間可參考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC ，多數為日劑量12次給藥。,目前的抗菌藥物治療策略,使抗菌藥物濃度高于MIC，用抗菌藥物來對付在數量上占絕對優(yōu)勢的藥物敏感菌。 少量的耐藥突變體則由病人的免疫系統(tǒng)來清除 。,MSW理論與給藥方案優(yōu)化,細菌耐藥的傳統(tǒng)解釋,目前治療策略存在的問題,對于免疫抑制的患者，細菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢生長菌群而富集擴增，從而

11、導致耐藥。 單次自發(fā)突變頻率：10-7 (10-610-8) 人體感染部位細菌數量：可達到1010cfu 結果：許多耐藥突變體出現。,防止細菌耐藥的新策略,野生型,一步耐藥突變體,兩步耐藥突變體,突變頻率 10-7,突變頻率 10-7,突變頻率 10-14,（感染病灶中很少超過1010CFU的細菌數量,抗菌藥物,防耐藥變異濃度（Mutant Prevention Concentration，MPC）,當抗菌藥物濃度高于耐藥突變體的MIC時，細菌需要兩次突變才能生長 雙次突變的可能性是很小的：(10 -6 10-8)2 = 10-12 10-16,含抗菌藥物的瓊脂平板,接種 1010 細菌,無菌落生長,菌落生長,高于野生型菌株MIC的抗菌藥物濃度,高于最耐藥、第一步突變體 MIC的抗菌藥物濃度,孵 育,防耐