激素與皮膚病.ppt

1、糖皮質(zhì)激素與皮膚病,上海長征醫(yī)院皮膚科,溫 海,主要內(nèi)容,糖皮質(zhì)激素的發(fā)展史 糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu) 糖皮質(zhì)激素的作用 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素的副作用 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用展望,？,歷史回顧,1950年Hench發(fā)現(xiàn)激素作用及毒性獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎 1951年, Sulzberger等首次用于炎癥性皮膚病 1952年，Sulzberger和Witten首次外用氫化可的松治療濕疹 1961年, Reichling & Kligman 首先采用隔日口服激素治療某些皮膚病 1982年 Johnson和Lazarus首次用沖擊療法治療壞疽性膿皮病,皮質(zhì)類固醇激素名稱的由來,皮質(zhì)是指腎上腺皮質(zhì)束狀帶,類固醇是因它

2、們是由膽固醇演變而來,糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu),可的松,氫化可的松,膽固醇基本的四環(huán)結(jié)構(gòu),臨床常用激素的化學(xué)結(jié)構(gòu),改變分子結(jié)構(gòu)與功能變化,代謝與功能的關(guān)系,潑尼松需經(jīng)肝臟的11-羥基化才產(chǎn)生具活性的潑尼松龍。有嚴(yán)重肝病者最好直接使用甲基潑尼松龍 與鹽皮質(zhì)激素的關(guān)系： 可的松和氫化可的松都有明顯的鹽皮質(zhì)激素作用 潑尼松和潑尼松龍也有輕微的鹽皮質(zhì)激素作用 甲基潑尼松龍則無鹽皮質(zhì)激素作用 需要去除鹽皮質(zhì)激素影響時，最好選則甲基潑尼松龍,糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié),HPA軸抑制,應(yīng)用激素超過生理劑量4周即可出現(xiàn)腎上腺抑制，高劑量時發(fā)生得更早 早晨單次給藥可將這種影響最小化 隔晨使用中效藥物影響則可以更小 外源性

3、激素攝入影響到整個HPA軸 下丘腦首先被抑制，最快恢復(fù) 腎上腺是最后被抑制的，恢復(fù)也最慢 高劑量治療數(shù)月后，ACTH在數(shù)月內(nèi)不能回復(fù)到正常水平，腎上腺完全恢復(fù)、血清可的松水平正?？赡苄韪L時間，有時達(dá)1年,HPA軸抑制的檢測,早晨血清可的松水平低于10mg/100 dl 提示HPA 軸基礎(chǔ)功能受損 ACTH興奮試驗可用于單獨檢測腎上腺功能 方法：注射250mg ACTH后30分鐘和60分鐘時檢測血清可的松水平 如需更詳細(xì)地檢測HPA 軸或腎上腺的應(yīng)激反應(yīng) 可用促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子試驗、胰島素低血糖試驗等,糖皮質(zhì)激素分泌的節(jié)律,腎上腺每天生成約2030mg可的松,糖皮質(zhì)激素的吸收,口服糖皮

4、質(zhì)激素在空腸內(nèi)被吸收 3090分鐘后達(dá)血漿峰值 與食物一起攝入不減少藥物吸收 但可延緩吸收過程,激素毒性增加的原因,外源性糖皮質(zhì)激素,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素,血漿蛋白,皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白,肝臟產(chǎn)生,藥物的毒性增加,游離類固醇激素增多,肝功受損,糖皮質(zhì)激素作用的分子機(jī)制,NF-B是重要轉(zhuǎn)錄活化因子，誘導(dǎo)不同細(xì)胞因子、粘附分子、炎癥酶和生長因子等許多基因的轉(zhuǎn)錄，促發(fā)慢性炎癥；激素增強(qiáng) IB基因(NF-B抑制劑)轉(zhuǎn)錄,激素生物學(xué)活性,激素生物學(xué)活性的界定 短效激素-作用812小時 中效激素-作用2436小時 長效激素-作用大于48小時 激素生物學(xué)活性界定的依據(jù) 單劑量給予特定激素后對垂體腺分泌ACTH抑

5、制的時間 激素生物學(xué)活性界定的意義 對于選擇隔日治療的藥物具有極大意義 隔日治療的藥物通常選擇中效 避免選用長效藥物的原因在于這類藥物使HPA軸沒有恢復(fù)時間,激素的藥理學(xué),激素的使用方法-肌肉注射,適應(yīng)癥:控制急性皮膚病 優(yōu)點： 容易管理；依從性好；藥物可從“庫儲存”中穩(wěn)定釋放 缺點： 注射未達(dá)肌肉可出現(xiàn)局部脂肪萎縮或無菌性膿腫 重癥藥疹等危重皮膚病肌肉給藥不能盡快控制病情 注意事項： 長效激素肌注每年不應(yīng)大于4-6次 醫(yī)生不能認(rèn)為治療間歇就相對安全了，實際上用藥間歇也影響HPA軸恢復(fù),激素的使用方法-靜脈和沖擊療法,適應(yīng)癥和用法： 危及生命的皮膚病，必需采取靜脈給藥 緊急的疾病每日甲基潑尼松

6、龍總劑量在2mg/kg以上，每68小時分次給藥 某些嚴(yán)重的皮膚病可采用沖擊治療 具體用法：甲基潑尼松龍每日0.51g，2小時內(nèi)輸完，共用15天,沖擊療法的注意事項,一般住院病人用，必要時心電監(jiān)護(hù)，以防心律失常以及罕見的猝死 低鉀是心臟副反應(yīng)可能誘因，治療期間靜脈補(bǔ)鉀可防止副反應(yīng)發(fā)生 門診病人應(yīng)用，輸注速度應(yīng)緩慢（2小時以上）?？深A(yù)防心臟副反應(yīng) 多數(shù)情況下，沖擊治療后應(yīng)繼以維持劑量 沖擊治療對嚴(yán)重的皮膚病療效顯著，但對后續(xù)維持治療劑量的減少沒有幫助,心電監(jiān)護(hù)低鉀心電圖,激素的使用方法-皮損注射,該方法的優(yōu)點： 直接送藥物入皮損部位-療效快 繞過厚厚的角質(zhì)屏障-避免表皮萎縮 病變區(qū)域藥物濃度高-療

7、效持久 適應(yīng)癥與用法： 外用治療療效不佳，系統(tǒng)治療最好避用的局限性皮膚病 選擇合適的針頭將藥物注射于皮損內(nèi),激素的使用方法-外用,外用激素分級是根據(jù)血管收縮實驗以及臨床雙盲試驗結(jié)果而來 基質(zhì)很大程度上影響特定激素的透皮吸收和療效 一些藥物，品牌制劑效力可能強(qiáng)于一般制劑 在劑型替換時，醫(yī)生應(yīng)從藥物的劑型、效力、品牌等綜合考慮,激素的效價與效力,激素的效價(potency) 指各種激素在體外作皮膚蒼白實驗，即血管收縮試驗，所顯示的縮血管作用強(qiáng)度 激素的效力(efficacy) 指激素在臨床應(yīng)用中顯示的抗炎作用強(qiáng)度,效價高的激素效力高，副作用發(fā)生率也較高 外用激素的效力還與甾體結(jié)合（鹽或酯）有關(guān)，

8、不同的鹽或酯使激素皮膚穿透力不同， 因此，效價與效力不再成正比 臨床效力還與載體（基質(zhì)）有關(guān)； 良好的基質(zhì)具有較強(qiáng)的穿透角質(zhì)層能力， 可提高外用激素的效力,激素效價與效力的關(guān)系,激素的相對效價及等效劑量,相對強(qiáng)度 抗炎等效劑量 抗炎作用 鈉潴留作用 (mg) 氫化可的松 1.0 1 20 可的松 0.8 0.8 25 潑尼松 4 0.8 5 氫化潑尼松 4 0.8 5 甲基氫化潑尼松 5 0.5 4 氟氫可的松 10 125 - 去炎松 5 很小 4 地塞米松 25 很小 0.75 倍他米松 25 很小 0.75,藥 物,評估外用激素療效的方法,血管收縮試驗(Mikenzie-stoughto

9、n, 1962) 不同濃度的藥物涂用16h后觀察皮膚變白程度 激光多普勒技術(shù)測定血流量 血管收縮能力大，則臨床抗炎效力強(qiáng) 體外成纖維細(xì)胞抑制試驗 對人類表皮的抗有絲分裂作用,外用皮質(zhì)類固醇強(qiáng)度分級,摘自國外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊 1997，23 （1）：22,外用皮質(zhì)激素治療指數(shù),療效評價（過去） - 測定其抗炎能力的大小； 血管收縮試驗 - 皮膚變白試驗；血管收縮能力強(qiáng) 臨床抗炎能力強(qiáng) 綜合治療指數(shù)（目前）： 療效與不良反應(yīng)的比值 治療21天后癥狀改善75-100%的病人數(shù) 治療指數(shù)= HPA軸受抑制的病人數(shù),X100%,從臨床與安全性兩方面進(jìn)行綜合評價(效益-風(fēng)險比)能反映臨床實際情況，但劑型

10、及賦形劑可影響其結(jié)果,常用激素的治療指數(shù),外用激素的藥代動力學(xué),激素經(jīng)皮膚吸收在體內(nèi)代謝途徑與全身應(yīng)用 激素一樣，在肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄 外用激素體內(nèi)藥代動力學(xué)意義并不大，而吸收 的量卻很有意義，吸收量小，全身副作用就少， 吸收量越大，副作用就越多,不同部位激素吸收系數(shù),試驗藥：0.1% 氫化可的松,身體部位 陰囊、臉、腋、頭皮的皮膚通透性前臂 藥物濃度越高，穿透力越強(qiáng) 用藥方法 基質(zhì)與封包 基質(zhì)可增加藥物穿透皮膚外層的能力 封包尤其可使藥物的吸收達(dá)到最大 表皮的完整 破損皮膚、病變皮膚的吸收會增加,激素局部吸收的影響因素,外用糖皮質(zhì)激素選擇原則,首先根據(jù)皮損的嚴(yán)重度、位置和范圍選擇所需藥物

11、面部和身體皺褶部位，避免使用強(qiáng)效和超強(qiáng)效激素 以免引起表皮萎縮和面部的激素依賴性皮炎 根據(jù)皮損類型選擇合適基質(zhì) 如需要水合作用還是干性作用 溶液和霜劑適用于面部 軟膏適用于干性皮損；凝膠適用于多毛部位,外用激素禁忌癥,對激素過敏癥 皮膚細(xì)菌感染（不加用抗生素時） 病毒性疾?。ㄈ缢唬?皮膚結(jié)核等,短期使用激素,一般短期使用激素治療自限性及急性皮膚病非常安全（是指3周以內(nèi)的治療） 短期系統(tǒng)激素治療最常見的副反應(yīng): 情緒改變、神經(jīng)過敏、高血糖、痤瘡樣皮損、 胃腸道不耐受、感染增加、食欲增強(qiáng)、失眠、 閉經(jīng)、水鈉滁留、體重增加、影響傷口愈合、,長期使用激素,長期超生理劑量激素治療可出現(xiàn)許多嚴(yán)重不良反應(yīng)

12、（指療程4周或更長） 大多數(shù)情況，副反應(yīng)與劑量相關(guān) 女性副反應(yīng)風(fēng)險大于男性 由于代謝慢、糖皮質(zhì)激素的清除次于雌激素 絕經(jīng)后婦女更易罹骨質(zhì)疏松癥 生理活動下降的老年人同樣風(fēng)險較大,潑尼松減量原則,減量頻率依據(jù)皮膚病類型、嚴(yán)重程度和腎上腺功能恢復(fù)狀況而定： 原則： 總劑量大于60mg/day-每次20mg一減 在30 60mg/day -每次10mg一減 在30mg生理劑量間-每5mg一減 一旦達(dá)到57.5mg/day-每次1mg一減,激素隔晨轉(zhuǎn)換方法,天數(shù),5,6,7,8,9,4,3,2,1,30mg,25mg,35mg,10mg,45mg,15mg,40mg,20mg,50mg,天數(shù),14,1

13、5,16,17,18,13,12,11,10,5mg,55mg,休息,60mg,休息,60mg,休息,60mg,休息,每天30mg過渡到隔日療法,激素和中性粒細(xì)胞,加速骨髓釋放中性粒細(xì)胞入血 中性粒細(xì)胞在循環(huán)中增多但體內(nèi)總數(shù)并不增加 中性粒細(xì)胞雖從骨髓釋至血循環(huán)，仍被禁止移至組織中的感染部位 中性粒細(xì)胞在炎癥部位的減少可能與內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)和化學(xué)吸引劑受抑制有關(guān) 中性粒細(xì)胞吞噬作用和殺菌功能不受藥理學(xué)劑量激素的影響,激素和淋巴細(xì)胞,激素治療可引起短暫的淋巴細(xì)胞減少 可能是通過改變粘附分子表達(dá) 使全部T淋巴細(xì)胞亞群至淋巴“庫” 輔助、抑制和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞亞群的增值和功能均受抑制，輔助T淋巴

14、細(xì)胞受影響更大 抑制B淋巴細(xì)胞功能需高劑量激素 沖擊治療是通過高劑量激素抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，達(dá)到治療目的,激素和其它細(xì)胞,激素可以使循環(huán)中嗜酸性細(xì)胞減少 原因是直接減少細(xì)胞從骨髓的釋放和增加凋亡而致 激素抑制樹枝狀細(xì)胞遞呈抗原至T淋巴細(xì)胞 激素治療后紅細(xì)胞破環(huán)減少，與自血溶血減少和吞噬紅細(xì)胞減少均有關(guān),激素應(yīng)用的注意事項（一）,潑尼松是短程或長期治療常選用的中效激素 口服潑尼松最好早間單次給藥，減少HPA軸抑制 初始分次給藥者，應(yīng)盡快改成早間單次給藥 醫(yī)生必需清楚分次給藥的效力與毒性成正比 潑尼松和甲基潑尼松龍也可用隔日早晨療法，使得HPA軸在給藥休息日后12小時內(nèi)恢復(fù),激素應(yīng)用的注意事項

15、（二）,長期用藥時，可加用激素樣作用藥物，以便控制病情和及時撤除激素 短期治療時，不需逐漸減量，長期治療則很重要 為減少鹽皮質(zhì)激素樣作用，可選用甲基潑尼松龍 激素減量時，常用隔日早晨方法以促進(jìn)HPA軸恢復(fù) 激素撤退綜合癥的癥狀包括關(guān)節(jié)疼痛、肌肉痛、情緒變化、疲勞、頭痛以及胃腸道癥狀 出現(xiàn)此綜合癥時，建議返回原有劑量并更小心地減量,激素應(yīng)用的注意事項（三）,兒童和青少年長期激素治療也會發(fā)生骨質(zhì)疏松 兒童還會出現(xiàn)短暫性生長遲緩、出現(xiàn)膨脹紋 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)無菌性骨壞死發(fā)生率高 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的骨質(zhì)疏松癥較多見 肌炎患者長期使用激素治療后有肌萎縮傾向,激素應(yīng)用的注意事項（四）,肝病及酒精中

16、毒者有激素代謝障礙和脂肪代謝異常，可引起血清甘油三酯水平升高 低白蛋白血癥患者體內(nèi)游離的外源性激素水平較高，因此，更易發(fā)生副反應(yīng) 吸煙和大量飲酒大大增加了骨質(zhì)疏松癥、消化道潰瘍及一些主要副反應(yīng)的風(fēng)險 隔日早晨給藥方法不能減少骨質(zhì)疏松癥和白內(nèi)障副反應(yīng)發(fā)生,激素與骨質(zhì)疏松癥,骨質(zhì)疏松癥是長期應(yīng)用激素最常見的副反應(yīng) 無預(yù)防措施者，骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率3050% 脫鈣常發(fā)生治療初的6-12個月，以后減慢 絕經(jīng)后婦女（治療前骨質(zhì)較低）發(fā)生骨折風(fēng)險最高 椎骨、肋骨（代謝周轉(zhuǎn)率是長骨8倍）更易發(fā)生脫鈣,骨質(zhì)疏松癥的癥狀,早期沒有癥狀，病情進(jìn)一步發(fā)展會引起骨痛、骨折及椎體壓縮骨折,骨質(zhì)疏松癥的診斷,常規(guī)X片能發(fā)現(xiàn)

17、椎體壓縮骨折，對骨質(zhì)疏松癥則不能發(fā)現(xiàn)，直至2060%骨質(zhì)丟失 目前檢測骨質(zhì)疏松癥最好的方法是：雙能x線骨密度吸收測量法（DEXA）進(jìn)行骨密度定量，該法具有準(zhǔn)確、可重復(fù)性及低輻射等優(yōu)點 長期激素治療患者，需作髖關(guān)節(jié)和腰椎基線DEXA檢查，以后每年在同一部位至少重復(fù)檢查一次 T值在1和2.5之間為骨質(zhì)疏松；小于 2.5為骨質(zhì)疏松癥,骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防,建議：戒煙，限制酒精和咖啡因的攝入 無腎結(jié)石癥等禁忌癥，可補(bǔ)充鈣1.5g/day，同時攝入維生素 D 800IU/day 建議：每36個月檢查一次24小時尿鈣，大于300mg，加用噻嗪類利尿劑 絕經(jīng)后女性、65歲以上男性、DEXA檢查T值低于 1或 1

18、.5者，可用二磷酸鹽治療,激素與骨壞死,是激素治療的并發(fā)癥之一，在腎移植受體以及伴 SLE、脂質(zhì)代謝改變、脂肪肝或酒精中毒者發(fā)生率較高 活動時局部骨痛是骨壞死常見的初始癥狀，最后發(fā)展成休息時也疼痛，需止痛劑才能減輕 股骨近端最常受累，股骨遠(yuǎn)端和肱骨頭也可累及 發(fā)展成骨壞死者最少已用激素治療612個月,骨壞死的可能機(jī)制,其機(jī)制還未完全清楚，可能是繼發(fā)于脂肪細(xì)胞擴(kuò)大的骨內(nèi)高壓危及末梢細(xì)小動脈。一些研究者認(rèn)為來源于肝的脂肪沉積或血清甘油三酯脂肪栓子，引起動脈栓塞致繼發(fā)性梗死,骨壞死的診斷與治療,骨痛開始后6個月骨壞死的X線表現(xiàn)不一定出現(xiàn) 建議早期MRI（特異和敏感的檢查）確立診斷 早期保守治療措施包

19、括預(yù)防創(chuàng)傷、休息和使用拐杖改變身體承重等 髖關(guān)節(jié)保護(hù)措施包括髓芯減壓以減輕骨內(nèi)高壓，帶血管的腓骨移植或電刺激等 最終全關(guān)節(jié)置換可能不可避免,激素與生長發(fā)育,生長發(fā)育抑制所需的激素量并不比生理劑量多許多 隔晨治療可減輕但不能完全消除這個作用 吸入性或廣泛外用治療也可能引起生長抑制，但較罕見 兒童生長發(fā)育陡增期 （2歲前和青春期）給藥影響更大 激素造成生長發(fā)育延遲的機(jī)制很多， 包括干擾氮和礦物質(zhì)的保存 抑制膠原和蛋白質(zhì)合成、減弱生長激素的效力等 生長發(fā)育監(jiān)測須每36個月一次，必要時，用生長激素,激素與白內(nèi)障,激素的總劑量和療程是白內(nèi)障形成最重要的因素 小量(10mg/天潑尼松)使用1年的患者即可出

20、現(xiàn)白內(nèi)障 隔晨治療不能減少白內(nèi)障發(fā)生，但持續(xù)用藥危險更大 盡管存在個體易感性，兒童危險性最高 減量或停止治療后白內(nèi)障的進(jìn)程仍可能持續(xù) 建議每612個月作一次眼科檢查,白內(nèi)障,激素引起的青光眼,激素與血糖,酮癥酸中毒罕見 大多數(shù)患者在停止激素治療后數(shù)月血糖可恢復(fù) 許多患者原用口服降糖藥物需更換為胰島素治療。因為激素引起相對的胰島素抵抗，故胰島素劑量必需增加,激素與其他代謝,其他影響包括： 高脂血癥,甘油三酯升高最常見 體重增加伴脂肪重新分布 與高劑量治療相關(guān)的低鉀性堿中毒 以及少有發(fā)生的低鈣血癥,激素與高血壓,激素治療最初2周內(nèi)極 少影響血壓 外源性激素治療有20% 的患者引起高血壓 發(fā)生的原因

21、可能與血管 收縮、鈉潴留及血管內(nèi) 容量擴(kuò)張有關(guān),激素與消化道潰瘍,激素治療與消化道潰瘍的相關(guān)性存在爭議 當(dāng)使用激素的患者確實發(fā)生潰瘍病變時，胃部發(fā)生率高于十二指腸，伴有輕微疼痛，發(fā)生出血或穿孔的幾率更高 與激素掩蓋炎癥癥狀體征及抑制傷口愈合的作用有關(guān)，潰瘍發(fā)生的可能機(jī)制與粘液產(chǎn)生和黏膜細(xì)胞的更新減少有關(guān) 激素隨同食物口服及使用H2受體拮抗劑，可減低出現(xiàn)消化道潰瘍的可能性,激素與感染（一）,激素治療的患者對各種微生物易感性增加 皮膚葡萄球菌及淺部真菌感染非常常見 發(fā)熱和炎癥常見癥狀被掩蓋，因此，激素治療者感染的早期診斷變得困難 隔晨治療和低于10mg/day 潑尼松劑量可顯著降低機(jī)會性感染 長期

22、激素治療者肺結(jié)核再活動一直被關(guān)注，但這種危險性可能比原先認(rèn)為的要小。如必要，治療前先作皮膚結(jié)核菌素試驗,激素與感染（二）,小于20mg/day潑尼松治療劑量，患者免疫抗體反應(yīng)正常 但激素治療中的兒童禁止使用任何活的病毒疫苗。文獻(xiàn)報道，與天然獲得性水痘相關(guān)的并發(fā)癥顯著上升,真菌感染,肺部感染,激素與孕娠（一）,嚙齒動物懷孕早期給大劑量激素后，（新生兒）顎裂發(fā)生率增高；因此，懷孕前三個月用藥安全性存在爭議 然而，臨床及臨床研究發(fā)現(xiàn)激素對人類影響最小 母體含有一種胎盤酶（2型11-羥類固醇脫氫酶）可滅活大部分進(jìn)入胎兒循環(huán)的潑尼松 這種酶限制氟化激素（如倍它米松和地塞米松）的代謝，因而這些藥物使用后可

23、大量到達(dá)胎兒 用中到高劑量激素的孕婦有血壓輕度增高的危險，可間接引起胎兒較小及葡萄糖不耐受,激素與孕娠（二）,臨近分娩時大劑量使用激素，偶爾可發(fā)生胎兒HPA 軸抑制，引起新生兒假性阿狄森病 此外，激素可分泌至母親乳汁中，美國小兒科學(xué)會認(rèn)為潑尼松治療與哺乳不矛盾，但最好還是在給藥后4小時哺乳 非妊娠婦女治療可出現(xiàn)閉經(jīng)，多發(fā)生于肌肉給藥 激素治療未發(fā)現(xiàn)損傷女性生育，男性已有精子數(shù)量減少的報道,激素與神經(jīng)精神癥狀（一）,情緒變化、神經(jīng)過敏和失眠是與激素劑量相關(guān)的常見副反應(yīng)，消沉和疲勞常出現(xiàn)在激素減量過程中 原有精神錯亂性疾病史者常發(fā)生精神病，與劑量相關(guān) 判斷“狼瘡腦”還是激素所致有時很難 由激素引起，減量癥狀