GCP考試要點(diǎn)重點(diǎn)難點(diǎn)

1、一、名詞解釋：1. 臨床試驗(yàn)( Clinical Trial):指任何在人體(病人或健康志愿者)進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。2. GCP(Good Clinical Practice):藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。3. 試驗(yàn)方案(Protocol):敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。試驗(yàn)方案報(bào)倫理委員會(huì)審批同意后方可實(shí)施。4. 研究者手冊(cè)(Investigators B

2、rochure):是有關(guān)試驗(yàn)藥物在進(jìn)行人體研究時(shí)已有的臨床與非臨床資料。5. 研究者(Investigator):實(shí)施臨床試驗(yàn)并對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量及受試者安全和權(quán)益的負(fù)責(zé)者。研究者必須經(jīng)過(guò)資格審查，具有臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力。6. 協(xié)調(diào)研究者(Coordinating Investigator):在多中心臨床試驗(yàn)中負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)參加各中心研究者工作的一名研究者。7. 監(jiān)查員(Monitor):由申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具有相關(guān)知識(shí)的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)。8. 稽查(Audit)：指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的實(shí)施，數(shù)據(jù)的記錄和分析是否

3、與試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)要求相符。9. 視察(Inspection):藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其它方面進(jìn)行官方審閱，視察可以在試驗(yàn)單位，中辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。10. 不良事件(Adverse Event):病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。11. 藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Event):在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時(shí)，所有有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)

4、系的反應(yīng)，也視為藥品不良反應(yīng)。12. 嚴(yán)重不良事件(Serious Adverse Event):臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。13. 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(Standard Operating Procedure, Sop):為有效實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書(shū)面規(guī)程。14. 質(zhì)量控制(Quality Control)：用以保證與臨床試驗(yàn)相關(guān)活動(dòng)的質(zhì)量達(dá)到要求的操作性技術(shù)和規(guī)程。15. 生物利用度( Bioavailability):生物利用度包含兩個(gè)含義，即進(jìn)入體內(nèi)的藥物總量：經(jīng)任何給藥途徑應(yīng)用一定劑量

5、的藥物后達(dá)到全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率稱生物利用度。生物利用度可分絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。生物利用度另一個(gè)含義即藥物進(jìn)入全身循環(huán)的速度，通常用T max表示，生物利用度比較試驗(yàn)例數(shù)18-24例。16. 知情同意(Informed Consent)：指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，須以簽名和注明日期的知情同意書(shū)作為文件證明。17. 知情同意書(shū)( Informed Consent Form):是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者需向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)、可供選用的其它治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受

6、試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。18. 倫理委員會(huì)(Ethics Committee):由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾和影響。19. 病例報(bào)告表(Case Report Form, CRF):指按試驗(yàn)方案所規(guī)定設(shè)計(jì)的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗(yàn)過(guò)程中的數(shù)據(jù)。20. 試驗(yàn)用藥品(Investigational Product):用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥物或安慰劑。21. 合同研究組織(C

7、ontract Research Organization, CRO):一種學(xué)術(shù)性或商業(yè)性的科學(xué)機(jī)構(gòu)。申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗(yàn)中的某些工作和任務(wù)，此種委托必須作出場(chǎng)面規(guī)定。二、常見(jiàn)外文縮寫(xiě)：(1) SFDA 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(2) WHO 世界衛(wèi)生組織(3) UNDCP 聯(lián)合國(guó)國(guó)際藥物管制規(guī)劃署(4) FDA 美國(guó)食品藥品管理局(5) INCB 國(guó)際麻醉藥品管制局(麻管局)(6) PIC 歐共體藥品檢查委員會(huì)(7) PI 主要研究者(8) SOP 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(9) GMP 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(10) GSP 藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范(11) GLP 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(12)

8、GCP 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(13) GPP 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范(14) GAP 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(15) ADR 藥物不良反應(yīng)(16) OTC 非處方藥(17) RX 處方藥(18) CND 麻醉藥品委員會(huì)(19) PEN 處方事件監(jiān)測(cè)(20) SRS 自愿報(bào)告系統(tǒng)(又稱黃卡制度)(21) GPMSP 藥品上市后監(jiān)測(cè)實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)(22) ICH 人用藥物注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(23) CRF 病例報(bào)告表(24) CRO 合同研究組織(25) QA 質(zhì)保督查員(26) ITT 意向性分析(27) FAS 全分析集(28) PP 符合方案集三、問(wèn)答題.1.化學(xué)藥品(新藥)如何分類？

9、(1)未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；新的復(fù)方制劑。(2)改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。(3)已在國(guó)內(nèi)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：已在國(guó)外上市銷售的原料藥及其制劑；已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑；改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑。(4)改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。(5)改變國(guó)內(nèi)已上市的銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的

10、制劑。(6)已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。2.中藥(新藥)如何分類？(1)未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及期制劑。(2)未在國(guó)內(nèi)上市銷售的來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。(3)中藥材的代用品。(4)未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。(5)未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。(6)未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。(7)未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。(8)改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。(9)改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。(10)改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。(11)已有國(guó)

11、家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。3.新藥的臨床試驗(yàn)如何分期？各期分別需多少例數(shù)？新藥的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。新藥的臨床試驗(yàn)分為I 、II、 III、 IV期。I期臨床試驗(yàn)：開(kāi)放性試驗(yàn)，初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。試驗(yàn)對(duì)象為健康人，試驗(yàn)組例數(shù)20-30例。II 期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。試驗(yàn)對(duì)象為病人，例數(shù)不少于100對(duì)。III期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性、安全性。試驗(yàn)對(duì)象為病人，例數(shù)不少于300例

12、。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后檢測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見(jiàn)的不良反應(yīng))。試驗(yàn)對(duì)象為病人，試驗(yàn)組例數(shù)不少于2000例。4.原來(lái)稱“藥物臨床試驗(yàn)基地”，為什么現(xiàn)在稱“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)”？藥品管理法第二十九條規(guī)定：“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)定辦法，由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)，國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門(mén)共同制定。根據(jù)藥品管理法，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局將與衛(wèi)生部一起制定“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法”，所以，現(xiàn)在把“藥物臨床試驗(yàn)基地”改稱為“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)”。“基地”是舊稱，涵蓋內(nèi)容廣，以前包括高等醫(yī)學(xué)專校，有的“藥物臨床試驗(yàn)基地就直接掛牌在高校中；根據(jù)新頒布的藥品管理法，明確指出藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是指

13、醫(yī)療機(jī)構(gòu)，高校只能參加到醫(yī)院中。5.藥物臨床試驗(yàn)中應(yīng)遵循哪些原則？倫理原則、科學(xué)原則、法律法規(guī)6. GCP核心是什么？核心是保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。遵循赫爾辛基宣言和各種法律法規(guī)(中華人民共和國(guó)藥品管理法、中華人民共和國(guó)藥品管理實(shí)施條例等)7.為什么要制定SOP？SOP是為了有效實(shí)施和完成臨床試驗(yàn)方案中每項(xiàng)工作而制定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。目的是使臨床試驗(yàn)規(guī)范化、各項(xiàng)程序操作標(biāo)準(zhǔn)化、統(tǒng)一化、確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、規(guī)范、及時(shí)、完整、真實(shí)，臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制主要是通過(guò)制定試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。其作用包括以下幾個(gè)方面：(1)統(tǒng)一臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，使不同中心和部門(mén)實(shí)施統(tǒng)一試驗(yàn)

14、時(shí)的方法或操作、管理制度規(guī)范化，這樣就可以盡量減少由于操作方法上的差異帶來(lái)的誤差，增加不同中心和部門(mén)研究工作之間的可比性。(2)規(guī)范各部門(mén)及各級(jí)各類人員職責(zé)，使其各負(fù)其責(zé)，互相銜接，默契配合，防止差錯(cuò)，確保臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行。(3)保證各種試驗(yàn)實(shí)施和儀器符合要求，確保試驗(yàn)人員，后勤和技術(shù)保障系統(tǒng)達(dá)到了GCP和試驗(yàn)方案的要求。(4)指導(dǎo)試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施，數(shù)據(jù)的收集和處理，結(jié)果的分析和總結(jié)，資料的撰寫(xiě)和歸檔，以及質(zhì)量保證系統(tǒng)有效地運(yùn)行，確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。(5)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)全體人員的培訓(xùn)教材。8.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則？臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則是必須遵循對(duì)照、隨機(jī)和重復(fù)的原則，這些

15、原則是減少臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)偏倚的基本保障。9.何為隨機(jī)化？隨機(jī)化試驗(yàn)有何意義？如何具體實(shí)施臨床試驗(yàn)的隨機(jī)化？隨機(jī)化是使臨床試驗(yàn)中的受試者有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中，而不受研究者、或受試者主觀意愿的影響，可以使各處理組的各種影響因素(包括已知和未知的因素)分布趨于相似。隨機(jī)化包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)，與盲法合用，有助于避免因處理分配的可預(yù)測(cè)，在受試者的選擇和分組時(shí)導(dǎo)致的可能偏倚。隨機(jī)化的意義者，避免有意無(wú)意夸大或縮小組間差別而使試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏差；抽樣研究的理論和統(tǒng)計(jì)分析方法都以隨機(jī)化為基礎(chǔ)的，要求研究設(shè)計(jì)必須遵循的原則。具體實(shí)施：臨床試驗(yàn)中可采用分層、區(qū)組隨機(jī)化方法。當(dāng)樣本大小、分層因

16、素及區(qū)組大小決定后，由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員在計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)分配表。臨床試驗(yàn)的隨機(jī)分配表就是用文件形式寫(xiě)出對(duì)受試者的處理安排。隨機(jī)分配表必須有可以重新產(chǎn)生的能力。也即當(dāng)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的初值、分層、區(qū)組決定后能使這組隨機(jī)數(shù)重新產(chǎn)生。隨機(jī)試驗(yàn)用于病例入組和發(fā)放藥物。試驗(yàn)用藥物應(yīng)根據(jù)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī)分配表進(jìn)行編碼，以達(dá)到隨機(jī)化的要求，受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥物編號(hào)的順序入組，不得隨意變動(dòng)；否則會(huì)破壞隨機(jī)化效果。10.隨機(jī)分配的方法常用有哪些？簡(jiǎn)述隨機(jī)化設(shè)計(jì)的SOP?根據(jù)設(shè)計(jì)類型分配方法有：(2) 簡(jiǎn)單隨機(jī)(Simple randomization):是將研究對(duì)象隨機(jī)分配到各個(gè)處理組

17、進(jìn)行觀察，方法有：抽簽法(作試驗(yàn)及對(duì)照兩種簽，由患者抽選)，擲幣法(幣的一面定為試驗(yàn)，另一面定為對(duì)照，由醫(yī)師擲幣決定)，隨機(jī)數(shù)字表法或病例隨機(jī)分配卡法等。優(yōu)點(diǎn)是設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析比較簡(jiǎn)單，缺點(diǎn)主要是試驗(yàn)效率較低，只能分析一個(gè)因素。在樣本數(shù)較少時(shí)，組間的均衡性可能較差。這就要求對(duì)兩組各種可能影響試驗(yàn)結(jié)果的因素進(jìn)行均衡性檢驗(yàn)。如果這些因素在兩組中達(dá)到齊同，方能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。(3) 區(qū)組隨機(jī)(blocked randomization):在進(jìn)行多組比較時(shí)常用此方法。幾個(gè)條件相同或相近的患者配成一區(qū)組，每區(qū)組中的例數(shù)等于設(shè)計(jì)中的處理組數(shù)，然后將各區(qū)組患者隨機(jī)分配到各處理組中去。區(qū)組數(shù)需根據(jù)研究的

18、內(nèi)容來(lái)確定。如觀察4種藥物治療非淋菌性尿道炎療效，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)按性別、是否查到病原生物、是否合并前列腺炎等能影響療效的幾種因素分成若干區(qū)組，然后再將各區(qū)組中的患者隨機(jī)分配于各4個(gè)治療組。隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)把條件一致或相近的研究對(duì)象編入同一區(qū)組并隨機(jī)分配于各處理組，使各處理組之間可比性更強(qiáng)，在最后的統(tǒng)計(jì)分析中由于消除了各區(qū)組間不同條件產(chǎn)生的影響，因而隨機(jī)誤差小，研究的效率較高。(4) 配對(duì)(matched pairs):此法是將條件相同或相近的患者配成對(duì)子，然后再將每對(duì)中的成員隨機(jī)分配到兩種療法組，相當(dāng)于兩例的區(qū)組隨機(jī)。其優(yōu)點(diǎn)是同對(duì)的試驗(yàn)對(duì)象間均衡性增大，因而可提高試驗(yàn)的效率。(5) 分層隨機(jī)(

19、stratifled randomization):根據(jù)已知或假設(shè)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有重要影響的變量而分層，再在各層內(nèi)隨機(jī)分配各種療法。如醫(yī)師認(rèn)為療效隨性而變化，可將患者分為男女兩層，然后在各層中隨機(jī)分組。(6) 序貫設(shè)計(jì)(sequential design):特點(diǎn)是事先不確定樣本含量，而是對(duì)現(xiàn)有樣本一個(gè)接一個(gè)地或一對(duì)接一對(duì)地展開(kāi)試驗(yàn)，一俟可下結(jié)論時(shí)，即可停止試驗(yàn)，省時(shí)省力，常用于對(duì)照的臨床試驗(yàn)、藥物評(píng)價(jià)或藥物篩選。隨機(jī)化可用于開(kāi)放、單盲或雙盲設(shè)計(jì)，最重要的是應(yīng)用于雙盲設(shè)計(jì)。隨機(jī)化設(shè)計(jì)SOP：臨床試驗(yàn)的隨機(jī)化主要包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)，常采用分層、區(qū)組隨機(jī)方法，步驟如下：l 隨機(jī)化參數(shù)設(shè)計(jì)。l 總

20、例數(shù)。l 分層數(shù)：分層因素應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮陀绊懺囼?yàn)結(jié)果的因素來(lái)確定。如試驗(yàn)中心、疾病亞型等。l 區(qū)組數(shù)和區(qū)組長(zhǎng)度。l 處理組數(shù)：即試驗(yàn)組和對(duì)照組組數(shù)。l 分配比例：分配至各處理組中受試者的比例。l 隨機(jī)化規(guī)定l 試驗(yàn)中心隨機(jī)編碼規(guī)定。l 試驗(yàn)病例隨機(jī)編碼規(guī)定。l 處理組隨機(jī)編碼規(guī)定。11.何為盲底？盲底如何保存？盲底就是受試患者的詳細(xì)分組情況。試驗(yàn)總盲底一式二份分別密封后保存于申辦單位，一份總盲底用揭盲，另一份始終密封保存?zhèn)洳?，密封后妥善保存于申辦單位。雙盲臨床試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)制定緊急情況下的破盲程序應(yīng)急信件一式二份密封由主要研究者和申辦單位保存。12.為什么要設(shè)盲？什么叫雙盲和雙模擬？設(shè)盲是為了

21、控制臨床試驗(yàn)的過(guò)程中和結(jié)果解釋時(shí)產(chǎn)生偏倚的措施之一，這些偏倚可能來(lái)自于多個(gè)方面，如：由于對(duì)治療的了解而對(duì)受試者的篩選分組、受試者對(duì)治療的態(tài)度、研究者對(duì)安全有效性的評(píng)價(jià)、對(duì)脫落的處理以及在結(jié)果分析中剔除數(shù)據(jù)等。雙盲：指臨床試驗(yàn)中受試者、研究者、參與療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)查人員及統(tǒng)計(jì)分析人員都不知道治療分配程序，即哪一個(gè)病例分入哪一個(gè)組別。雙模擬：在臨床研究中，當(dāng)兩種處理(如藥物的劑型、給藥方法等)不能做到相同時(shí)，為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。13.揭盲有何操作？雙盲臨床試驗(yàn)常采用二次揭盲的方法，當(dāng)病例報(bào)告表(CRF)雙份全部輸入計(jì)算

22、機(jī)，并盲態(tài)審核后，數(shù)據(jù)將被鎖定，這時(shí)進(jìn)行第一次揭盲(一級(jí)揭盲)。一級(jí)揭盲SOP:l 揭盲人員：申辦者和研究負(fù)責(zé)單位保存盲底人員。l 揭盲時(shí)間：數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后進(jìn)行一級(jí)揭盲。l 揭盲內(nèi)容：將試驗(yàn)藥物包裝完畢后進(jìn)行封存的一級(jí)盲底開(kāi)封，一級(jí)盲底只列出每個(gè)受試者所屬的處理組別(A組、B組或C組)l 將一級(jí)盲底交流統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員輸入計(jì)算機(jī)與數(shù)據(jù)文件進(jìn)行鏈接后，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。l 作揭盲記錄，參加揭盲人員簽名。l 一級(jí)盲底及揭盲記錄資料歸檔。二級(jí)揭盲SOP:l 揭盲人員：申辦者、研究單位研究人員及管理人員、生物統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員。l 揭盲時(shí)間：總結(jié)報(bào)告會(huì)。l 揭盲內(nèi)容：將二級(jí)盲底開(kāi)封。宣布將A、B、C等各組所代表的相應(yīng)

23、試驗(yàn)組成或?qū)φ战M。l 揭盲記錄，參加揭盲人員簽名。l 二級(jí)盲底歸檔及揭盲記錄資料歸檔。當(dāng)雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是1：1時(shí)，例如試驗(yàn)組與對(duì)照組是3:1的設(shè)計(jì)時(shí)，這時(shí)只有一次揭盲。14.藥物臨床試驗(yàn)中為什么要設(shè)立對(duì)照組？對(duì)照組是指與試驗(yàn)組處于同樣條件下的一組受試者，對(duì)照組和試驗(yàn)組的唯一區(qū)別試試驗(yàn)組接受試驗(yàn)藥治療，對(duì)照組接受對(duì)照藥的治療，而兩組的其它條件如試驗(yàn)入選條件一致，試驗(yàn)進(jìn)行中保持條件一致，設(shè)立對(duì)照組的主要目的是判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素(如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境變化)引起的。有了對(duì)照組就能回答如果未服用試驗(yàn)藥會(huì)發(fā)生什么情況。15.臨床試驗(yàn)最低病例數(shù)是多少？與對(duì)照組的

24、比例是多少？臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求；臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)(試驗(yàn)組)要求：l I 期為為2030例，II期為100例，III期為400例，IV期為2000例。生物利用度試驗(yàn)為1925例。l 避孕藥I期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照本辦法的規(guī)定進(jìn)行：II期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：III期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開(kāi)放試驗(yàn)：IV期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥物的比例一般為1：1，增大兩者的比例則可能降低統(tǒng)計(jì)效率。由于II期和III期臨床試驗(yàn)對(duì)照組不得少于100例。故在統(tǒng)計(jì)學(xué)允許采用

25、最低例數(shù)的前提下，II期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組的比例可按1：1設(shè)計(jì)，III期臨床試驗(yàn)可按3：1設(shè)計(jì)。16. 如何保證重現(xiàn)性？主要指實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)重現(xiàn)性、藥物有效性的重現(xiàn)性，首先必須要有足夠的樣本含量，其次必須做好數(shù)據(jù)的管理與質(zhì)量控制。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)重現(xiàn)性的保證要保證實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量控制，藥物有效性的重現(xiàn)性的保證依賴嚴(yán)格執(zhí)行研究方案及各SOP和管理制度。17. 如何進(jìn)行II期藥物臨床試驗(yàn)？臨床試驗(yàn)開(kāi)始前：(1) 有國(guó)家食品藥品監(jiān)督局批文和藥檢部門(mén)簽發(fā)的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告。(2) 由申辦者提供研究者手冊(cè)及其他有關(guān)資料。(3) 與申辦者討論并設(shè)計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)方案及試驗(yàn)中所用的各種文件和記錄表格。(4) 主持召開(kāi)臨床

26、試驗(yàn)布置會(huì)(申辦者、牽頭單位及參加單位的主要研究人員和監(jiān)查員參加)，討論試驗(yàn)方案，分配任務(wù)。(5) 修訂方案，制定隨即表。(6) 有關(guān)文件(臨床試驗(yàn)批文、藥品檢驗(yàn)報(bào)告、方案等)送倫理委員會(huì)審批，并獲書(shū)面批準(zhǔn)書(shū)。(7) 與申辦者簽訂合同。(8) 試驗(yàn)藥品的準(zhǔn)備：分配、驗(yàn)收、貯存、登記等。(9) 試驗(yàn)場(chǎng)所必要的醫(yī)療設(shè)備、急救藥品和措施。試驗(yàn)進(jìn)行中：(1) 按試驗(yàn)方案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)入選病例(隨機(jī)、盲法)。(2) 入選受試者簽署知情同意書(shū)。(3) 按規(guī)定的流程圖進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括各項(xiàng)檢查。按規(guī)定時(shí)間填寫(xiě)研究病歷及病例報(bào)告表。(4) 監(jiān)查員與參加臨床試驗(yàn)單位密切聯(lián)系，做好數(shù)據(jù)核對(duì)及其他聯(lián)系工作，并與研究者保

27、持經(jīng)常聯(lián)系。(5) 研究者與各個(gè)參加單位保持經(jīng)常聯(lián)系，掌握臨床試驗(yàn)進(jìn)度和進(jìn)展情況，協(xié)助解決試驗(yàn)中的各種問(wèn)題，并做好記錄。(6) 實(shí)驗(yàn)方案中規(guī)定的特殊檢查項(xiàng)目，各參加單位應(yīng)及時(shí)將標(biāo)本送至制定單位檢查。(7) 臨床試驗(yàn)進(jìn)程中根據(jù)申辦者提供的有關(guān)臨床試驗(yàn)新的信息資料情況及時(shí)通報(bào)有關(guān)參加人員。(8) 臨床試驗(yàn)進(jìn)程中如對(duì)試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)，或向受試者提供的信息資料有新的修改補(bǔ)充時(shí)，均應(yīng)申報(bào)倫理委員會(huì)審批，并獲書(shū)面同意。(9) 臨床試驗(yàn)過(guò)程中如藥政管理局部門(mén)對(duì)有關(guān)法規(guī)有補(bǔ)充意見(jiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)對(duì)試驗(yàn)方案做相應(yīng)修改，并向倫理委員會(huì)報(bào)告。(10)發(fā)生不良事件時(shí)，應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)報(bào)告主要研究者、申辦者及藥政管理部門(mén)和

28、倫理委員會(huì)，及時(shí)給予適當(dāng)處理并做好記錄。(11)進(jìn)行中期小結(jié)及評(píng)估，如發(fā)現(xiàn)問(wèn)題需對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行調(diào)整或修改時(shí)，應(yīng)送交倫理委員會(huì)審批后執(zhí)行。試驗(yàn)結(jié)束后：(1) 由牽頭單位通知各參加單位停止臨床試驗(yàn)的時(shí)間。(2) 收齊所有資料，由試驗(yàn)負(fù)責(zé)人及監(jiān)查員審核后簽字。(3) 按試驗(yàn)方案中的規(guī)定程序揭盲、統(tǒng)計(jì)、分析。(4) 各參加單位做好試驗(yàn)報(bào)告，連同原始資料交牽頭單位。(5) 召集各參加單位討論總結(jié)報(bào)告，并進(jìn)行修改補(bǔ)充。(6)對(duì)療效做出評(píng)價(jià)，對(duì)不良事件或嚴(yán)重不良事件作出評(píng)估和說(shuō)明，并對(duì)使用藥品的安全性作出評(píng)價(jià)。(7) 按申報(bào)要求寫(xiě)出寫(xiě)出試驗(yàn)總結(jié)，連同各參加單位的試驗(yàn)報(bào)告，送交申辦者。(8) 原始資料歸檔。(

29、9) 準(zhǔn)備答辯。18. 試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)需要對(duì)申辦者什么資料進(jìn)行審核？臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，機(jī)構(gòu)應(yīng)審核申辦者提交的下列資料是否齊全：= 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床研究批件= 企業(yè)法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件，藥品生產(chǎn)企業(yè)合格證復(fù)印件= 聯(lián)系人的法人委托書(shū)原件，聯(lián)系人身份證或/和工作證復(fù)印件= 試驗(yàn)藥物臨床前實(shí)驗(yàn)室資料(全套)= 研究者手冊(cè)= 臨床試驗(yàn)方案及其修正案= 研究病歷或/和CRF= 知情同意書(shū)= 研究者履歷及相關(guān)文件= 倫理委員會(huì)批件，倫理委員會(huì)成員簽到表= 臨床試驗(yàn)有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)正常值范圍表= 醫(yī)學(xué)或?qū)嶒?yàn)室操作質(zhì)控證明= 試驗(yàn)用藥品與試驗(yàn)相關(guān)物資的驗(yàn)收單= 試驗(yàn)藥物的藥檢證明= 緊急破盲信封(臨時(shí)保

30、存，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)歸還申辦者)19. CRO的作用是什么？CRO(合同研究組織)是一種學(xué)術(shù)性或商業(yè)性的科學(xué)機(jī)構(gòu)。申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗(yàn)中的某些工作和任務(wù)，此種委托必須做出書(shū)面規(guī)定。如申辦者委托CRO擔(dān)任臨床試驗(yàn)的監(jiān)查工作。20. 如何充分保護(hù)受試者權(quán)益？受試者的權(quán)益是：知情權(quán)、自愿參加和退出權(quán)、隱私權(quán)、獲得及時(shí)治療權(quán)、賠償權(quán)。作為國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，必須充分保證每個(gè)受試者的個(gè)人權(quán)益，確保受試者的權(quán)益、安全和健康高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。成立獨(dú)立的倫理委員會(huì)，并向SFDA備案。試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見(jiàn)后方可實(shí)施。在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)

31、經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告。倫理委員會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)方案的審查意見(jiàn)應(yīng)在討論后以投票方式做出決定，參與該臨床試驗(yàn)的委員應(yīng)當(dāng)回避。研究者或者指定的代表必須向受試者說(shuō)明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況；經(jīng)充分和詳細(xì)解釋試驗(yàn)的情況后獲得知情同意書(shū)。21.倫理審查的基本原則是什么？倫理委員會(huì)討論的內(nèi)容是什么？倫理審查的基本原則是：在藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，必須對(duì)受試者的個(gè)人權(quán)益給予充分的保障，并確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。倫理委員會(huì)應(yīng)從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格按下列各項(xiàng)審議試驗(yàn)方案：l 研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時(shí)間參加臨

32、床試驗(yàn)，人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗(yàn)要求；l 試驗(yàn)方案是否充分考慮了倫理原則，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)和受益及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性；l 受試者入選的方法，向受試者(或其家屬、監(jiān)護(hù)人、法定代理人)提供有關(guān)本試驗(yàn)的信息資料是否完整易懂，獲取知情同意書(shū)的方法是否適當(dāng)；l 受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時(shí)，給予的治療和/或保險(xiǎn)措施；l 對(duì)試驗(yàn)方案提出的修正意見(jiàn)是否可接受；l 定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度。22.什么文件要上報(bào)倫理委員會(huì)？I(1)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和主要研究者提交生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查的申請(qǐng)和相關(guān)材料。倫理委員會(huì)秘書(shū)受理申請(qǐng)材料，以書(shū)面方式

33、告知申請(qǐng)受理號(hào)，或告知申請(qǐng)材料需補(bǔ)充的缺項(xiàng)，以及與審查日期有關(guān)的提交補(bǔ)充材料的截止日期。(2)申請(qǐng)材料l 倫理審查申請(qǐng)表(申請(qǐng)者簽名并注明日期)和申請(qǐng)報(bào)告。l 申請(qǐng)項(xiàng)目的臨床前整套研究資料。l 臨床研究方案及其摘要，包括各試驗(yàn)中心主要研究者同意遵循GCP原則和試驗(yàn)方案的聲明及簽名頁(yè)，注明版本日期。l 研究者手冊(cè)。l 研究病歷和/或病例報(bào)告表。l 受試者日記卡和其他問(wèn)卷表。l 向受試者提供的研究簡(jiǎn)介和知情同意書(shū)，注明版本日期。l 用于招募受試者的材料(包括布告、廣告)。l 各試驗(yàn)中心主要研究者專業(yè)履歷(最新的，簽名并注明日期)。所有以前其他倫理委員會(huì)或管理機(jī)構(gòu)(無(wú)論是在同一地點(diǎn)或其他地點(diǎn))對(duì)申請(qǐng)

34、研究項(xiàng)目的重要決定(包括否定結(jié)論或修改方案)和對(duì)方案作修改的說(shuō)明。應(yīng)提供以前的否定結(jié)論的理由。23.闡述受試者的篩選過(guò)程？招募廣告，告知試驗(yàn)的有關(guān)情況。通過(guò)詢問(wèn)病史、體格檢查和必要的理化檢查，篩選合格的受試者。符合試驗(yàn)方案規(guī)定的納入標(biāo)準(zhǔn)者，簽署知情同意書(shū)，隨機(jī)入組。不符合試驗(yàn)方案規(guī)定的納入標(biāo)準(zhǔn)、符合排除標(biāo)準(zhǔn)者，不納入試驗(yàn)，同時(shí)給予就醫(yī)指導(dǎo)。24.受試者入選年齡界限？一般情況下的年齡界限：期耐受性臨床試驗(yàn)：1850歲；期藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：1945歲，同批受試者年齡不宜相差10歲。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)：1840歲，同批受試者年齡不宜相差10歲。、期臨床試驗(yàn)；1865歲。特殊情況下如治療老年疾病

35、或兒科用藥的臨床試驗(yàn)，可根據(jù)具體試驗(yàn)藥物的情況而定年齡，但年齡的界定應(yīng)由一定的科學(xué)依據(jù)。25.如何撰寫(xiě)知情同意書(shū)？l 撰寫(xiě)知情同意書(shū)的基本原則：知情同意書(shū)設(shè)計(jì)就符合“完全告知”，“充分理解”，“自主選擇”的原則。采用受試者能夠理解的文字和語(yǔ)言。知情同意書(shū)不包含要求或暗示受試者放棄他們獲得賠償權(quán)利的文字，或必須舉證研究者的疏忽或技術(shù)缺陷才能索取免費(fèi)醫(yī)療或賠償。l 知情同意書(shū)主要內(nèi)容包括為“知情”與“同意”兩部分?！爸楦嬷眱?nèi)容：研究背景與研究目的：哪些人不宜參加研究；其他可替代的治療；如果參加了研究將需要做什么(包括研究程序，給予的治療方案，告知受試者可能被分配到試驗(yàn)不同級(jí)別，檢查操作，需要受

36、試者配合的事項(xiàng))；根據(jù)已有的試驗(yàn)和試驗(yàn)結(jié)果推測(cè)受試者預(yù)期可能的受益，可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與不便，以及出現(xiàn)與研究相關(guān)損傷的醫(yī)療與補(bǔ)償費(fèi)用；保密問(wèn)題；怎樣獲得更多的信息；自愿參加研究的原則，在試驗(yàn)的任何階段有隨時(shí)退出研究且不會(huì)遭到歧視或報(bào)復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不受影響的權(quán)力?！巴夂炞帧眱?nèi)容：聲明已閱讀了有關(guān)研究資料，所有的問(wèn)題都得到了滿意答復(fù)；完全理解了有關(guān)醫(yī)學(xué)的資料以及該研究可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)與受益；確認(rèn)已有充分的時(shí)間進(jìn)行考慮；知曉了參加研究是自愿的，有權(quán)在任何時(shí)間退出本研究且不會(huì)受到歧視或報(bào)復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會(huì)受到影響；同意藥品監(jiān)督管理部門(mén)、倫理委員會(huì)或申辦者查閱研究資料；表示自愿參加研究。對(duì)無(wú)能表

37、達(dá)同意的受試者，應(yīng)向其法定代理人提供上述介紹與說(shuō)明。l 簽字項(xiàng)，包括受試者與研究者均要簽字并注明日期。無(wú)能力表達(dá)同意的受試者應(yīng)取得其法定監(jiān)護(hù)人同意及簽名并注明日期。26.受試者知情同意的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程l 原則臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，研究者必須獲得受試者的知情同意書(shū)。知情同意過(guò)程符合“完全告知”，“充分理解”，“自主選擇”的原則。l 知情告知的操作規(guī)知程知情同意書(shū)獲得倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。知情同意開(kāi)始于和一個(gè)可能的受試對(duì)象的初次接觸，并繼續(xù)貫穿于研究的整個(gè)過(guò)程。研究者或其指定的代表必須向受試者提供有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況。通過(guò)向可能的受試對(duì)象告知信息重復(fù)和解釋，回答他們提出的問(wèn)題，保證每個(gè)人理解每項(xiàng)程序。向

38、受試者提供的信息必須以適合個(gè)體理解水平的語(yǔ)言和文字來(lái)表達(dá)。如果研究具有重大風(fēng)險(xiǎn)，而受試者對(duì)所提供信息的理解可能有困難，可以使用視聽(tīng)資料和小冊(cè)子幫助理解，或使用一個(gè)口頭的或書(shū)面的測(cè)驗(yàn)來(lái)判斷受試者是否充分理解了這些信息，或倫理委員會(huì)委派代表見(jiàn)證研究者與受試者是否充分理解了這些信息，或倫理委員會(huì)委派代表見(jiàn)證研究者與受試者之間的信息交流，并判斷受試者的理解程度。根據(jù)受試人群的特征，所傳達(dá)信息的類型，在知情同意的方式、時(shí)間安排、地點(diǎn)、在場(chǎng)的相關(guān)人員等方面采取任何能增進(jìn)受試者理解所提供信息的措施。給予每個(gè)人足夠的時(shí)間考慮以做出決定，包括同家屬或其他人商量的時(shí)間，研究者獲取他們的知情同意，并在這個(gè)過(guò)程中表現(xiàn)

39、出他們的尊嚴(yán)和自主權(quán)的尊重。通過(guò)研究者培訓(xùn)，確認(rèn)獲取知情同意的研究者對(duì)研究有充分了解，并能回答可能的受試對(duì)象的提問(wèn)；主要研究者必須能響應(yīng)受試者的要求并回答其提問(wèn)。l 同意簽字的操作規(guī)程自主選擇經(jīng)充分和詳細(xì)解釋試驗(yàn)的情況后獲得受試者自愿參加研究的知情同意書(shū)。受試者應(yīng)在沒(méi)有受到強(qiáng)迫、不正當(dāng)影響或勸誘、或脅迫下做出決定。任何形式的脅迫都使知情同意無(wú)效。獲得知情同意書(shū)由受試者或其法寶代理人在知情同意書(shū)上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過(guò)程的研究者也需在知情同意書(shū)上簽名并注明日期。對(duì)無(wú)行為能力的對(duì)象，原則上不作為受試者，除非該研究對(duì)于所代表的人群是健康是必須的，而且不可能由具有法律及行為能力的個(gè)體來(lái)完成，則

40、這些病人也可以進(jìn)入試驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)由其法寶監(jiān)護(hù)人簽名并注明日期。兒童原則上不能作為受試者。除非該試驗(yàn)藥物的擬定適應(yīng)證僅限于兒童，并必須征得其法寶監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書(shū)；當(dāng)兒童實(shí)際上能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意。在緊急情況下，無(wú)法取得本人及其合法代表知情同意書(shū)，如缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗(yàn)方案和有關(guān)文件中清楚說(shuō)明接受這些對(duì)象的方法，并事先取得倫理委員會(huì)同意。弱勢(shì)群體如病人、特別是患有嚴(yán)重疾病的住院病人應(yīng)邀參加由他們的醫(yī)生進(jìn)行的研究工作，或?qū)W生、部隊(duì)人員、雇員等參加由他們管理員進(jìn)行的研究，可以要求一些形式

41、的監(jiān)查，如倫理委員長(zhǎng)會(huì)委派代表在場(chǎng)觀察，或考慮由一個(gè)中立的第三方來(lái)獲取知情同意，將強(qiáng)迫或不正當(dāng)影響的可能性降到最低。如發(fā)現(xiàn)涉及試驗(yàn)用藥品的重要新資料則必須將知情同意書(shū)作書(shū)面修改送倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，兩次取得受試者同意。27.出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件后知情同意書(shū)要不要及時(shí)修改？要不要送交倫理委員會(huì)再討論？出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件后知情同意書(shū)需要進(jìn)行及時(shí)修改，將臨床試驗(yàn)新發(fā)現(xiàn)的信息告知受試者，并送交倫理委員會(huì)再討論。28.何時(shí)填寫(xiě)知情同意書(shū)？知情同意書(shū)應(yīng)在受試者接受任何研究步驟之前，研究者完全告知，受試者充分理解后，給與受試者充分的時(shí)間考慮自主選擇后簽署知情同意書(shū)。29.知情同意書(shū)包括幾份？由誰(shuí)保管？知情同意書(shū)一式

42、兩份，試驗(yàn)前準(zhǔn)備期知情同意書(shū)由研究者保存原件，申辦者保存副件；已經(jīng)簽字的知情同意書(shū)也是一式兩份，研究者保存原件，受試者保存副件。30.藥品管理的SOP指什么？l 臨床試驗(yàn)用藥品由申辦者準(zhǔn)備和提供。申辦者負(fù)責(zé)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品作適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用。l 試驗(yàn)用藥品入庫(kù)驗(yàn)收由藥劑科庫(kù)房負(fù)責(zé)。l 試驗(yàn)藥品由專人專柜管理，不得銷售；l 在雙肓試驗(yàn)中檢查試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥或安慰劑在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特性上是否一致；l 試驗(yàn)用藥品的使用記錄應(yīng)包括數(shù)量、裝運(yùn)、遞送、接收、分配、應(yīng)用后剩余藥品的回收與銷毀等方面信息；l 主要研究者必須制定專人擔(dān)任“臨床試驗(yàn)用藥管理員”?！霸囼?yàn)藥物管理員

43、”的職責(zé)是：負(fù)責(zé)從藥劑科庫(kù)房按試驗(yàn)藥物編碼從小到大的順序、分批領(lǐng)取試驗(yàn)藥物，并做好領(lǐng)用記錄；領(lǐng)取試驗(yàn)藥物后，應(yīng)專柜上鎖保管，負(fù)責(zé)在臨床試驗(yàn)用藥物使用記錄表上記錄有關(guān)藥品分發(fā)、剩余藥品回收的信息；負(fù)責(zé)將剩余藥品退回藥劑科庫(kù)房。l 研究者負(fù)責(zé)試驗(yàn)用藥物的使用，必須保證所有試驗(yàn)用藥品公用于該臨床試驗(yàn)的受試者，其課題與用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案。試驗(yàn)用藥品不得在市場(chǎng)上經(jīng)銷。研究者不行把試驗(yàn)用藥物轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者。l 臨床試驗(yàn)剩余藥品的銷毀或返還申辦者由藥劑科和機(jī)構(gòu)項(xiàng)目負(fù)現(xiàn)人負(fù)責(zé)。l 試驗(yàn)用藥品的供給、使用、儲(chǔ)藏及剩余藥物的處理過(guò)程應(yīng)接受機(jī)構(gòu)辦公室的檢查。機(jī)構(gòu)辦公室監(jiān)督研究者不得把試驗(yàn)用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨

44、床試驗(yàn)參加者。l 上述過(guò)程需由專人負(fù)責(zé)并記錄在案。31.剩余試驗(yàn)藥品能否給其他相關(guān)患者使用？為什么？不能。GCP第五十五條明確規(guī)定：臨床試驗(yàn)用藥品的使用由研究者負(fù)責(zé)，研究者必須保證所有試驗(yàn)用藥品僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者，其課題與用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案，剩余的藥品退回申辦者，上述過(guò)程需由專人負(fù)責(zé)并記錄在案。研究者不得把試驗(yàn)用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者。32.如何處理剩余的試驗(yàn)藥物？剩余藥品由申辦者回收、銷毀。33.試驗(yàn)藥物發(fā)放登記表必須包括那些內(nèi)容？l 受試者姓名代碼l 藥物編碼l 發(fā)藥日期，以及分發(fā)給每個(gè)受試者的藥物數(shù)量l 回收剩余藥物的數(shù)量l 藥品管理員簽字34.如何發(fā)放試驗(yàn)用藥品？符合入選條

45、件的患者將按比例隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)期間觀察醫(yī)生應(yīng)按每位受試者就診先后順序和藥品編號(hào)發(fā)放藥品，該藥品編號(hào)將在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中保持不變。每次患者就診只能得到足夠一個(gè)治療階段服用的藥品，此處應(yīng)交代每個(gè)階段患者所得藥品的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時(shí)，觀察藥品管理員應(yīng)及時(shí)填寫(xiě)藥品發(fā)放登記表，詳實(shí)記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷受試者服藥的依從性。35.如何保證發(fā)藥的隨機(jī)性？要保證發(fā)藥的隨機(jī)性，必須根據(jù)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī)分配表進(jìn)行編碼，受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥物編號(hào)的順序入組，不得隨意變動(dòng)，否則會(huì)破壞隨機(jī)化效果。36.什么是藥物清洗期？受試者在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前采取停止正在服用的治療藥或

46、服用安慰劑的方法的一個(gè)過(guò)程。目的在于消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用和穩(wěn)定基線水平。如病情不允許，可在使用相對(duì)固定的藥物和劑量情況下，待病情穩(wěn)定后再根據(jù)方案的要求開(kāi)始臨床試驗(yàn)。在交叉設(shè)計(jì)的藥品臨床試驗(yàn)中，兩個(gè)試驗(yàn)周期間應(yīng)設(shè)立清洗期，以避免前一個(gè)試驗(yàn)藥品對(duì)后一個(gè)藥品產(chǎn)生影響。兩個(gè)試驗(yàn)周期之間的清洗期不小于10個(gè)T1/2。藥物濃度消除一半所需要的時(shí)間稱為藥物的消除半衰期，以T1/2表示。來(lái)表示藥物消除的快慢。37.什么是藥物臨床試驗(yàn)的依從性？依從性良好的百分比范圍是多少？依從性包括受試者依從性和研究者依從性。受試者依從性是指受試者是否按研究計(jì)劃的規(guī)定用藥。研究者依從性是指研究者是否嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案、

47、SOP、以及GCP。受試者的依從性良好的百分比范圍是：80%120%。38.何為脫落病例？脫落病例如何處理？所有填寫(xiě)了知情同意書(shū)并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，均有權(quán)利隨時(shí)退出臨床試驗(yàn)，無(wú)論何時(shí)何因退出，只要沒(méi)有完成方案所規(guī)定觀察周期的受試者，稱為脫落病例。當(dāng)患者脫落后，研究者應(yīng)盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評(píng)估項(xiàng)目，并填寫(xiě)試驗(yàn)結(jié)束表，盡可能記錄最后一次服藥時(shí)間。對(duì)因不良反應(yīng)而脫落者，經(jīng)隨訪最后判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)者，必須記錄在CRF表并通知申辦者。對(duì)任何脫落病例，研究者必須在CRF表中填寫(xiě)脫落的原因，一般情況下有6種：即不良事件、缺乏療效、違背試驗(yàn)方案(包括依從性差者)、失訪(包括患者自行退出)、

48、被申辦者中止和其他。臨床試驗(yàn)的脫落率一般應(yīng)在20%以內(nèi)。39.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)如何記錄？l 研究者必須在診治受試者同時(shí)書(shū)寫(xiě)研究病歷，保證數(shù)據(jù)記錄及時(shí)、完整、準(zhǔn)確、真實(shí)。l 研究病歷記錄的數(shù)據(jù)發(fā)球源數(shù)據(jù)。如果要修改研究病歷記錄的任何數(shù)據(jù)，必須提供有關(guān)證據(jù)，證明該數(shù)據(jù)屬記錄錯(cuò)誤，例如年齡的修改必須提供受試者身份證的復(fù)印件，否則修改的源數(shù)據(jù)將有可能被認(rèn)為有告假嫌疑。做任何有證據(jù)的更正只能劃線，旁注改后的數(shù)據(jù)并解釋更正原因，由研究者簽名并注明日期，不得擦涂、覆蓋原始記錄。l 門(mén)診受試者的原始化驗(yàn)單粘貼在研究病歷上，住院受試者的原始化驗(yàn)單粘貼在住院病歷上。門(mén)診與住院受試者的化驗(yàn)結(jié)果均需填寫(xiě)至研究病歷的“理化

49、檢查結(jié)果報(bào)告表”。l 對(duì)所有不良事件，包括治療前正常、治療后異常而不能以病情惡化解釋的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，填寫(xiě)不良事件表并隨訪至恢復(fù)正常。l 每一受試者的試驗(yàn)觀察完成后，研究者應(yīng)在3個(gè)工作日內(nèi)將“研究病歷”、“知情同意書(shū)”、“患者服藥記錄卡”交本單位主要研究者審核、簽名；一周內(nèi)，交項(xiàng)目負(fù)責(zé)人復(fù)審并存入機(jī)構(gòu)資料檔案室，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理并記錄。質(zhì)保督查員應(yīng)定期檢查研究病歷記錄情況。40.病例告表如何填報(bào)？l 病例報(bào)告表可以是書(shū)面或電子的。l 病例報(bào)告表中的數(shù)據(jù)來(lái)自源文件一致。l 書(shū)面的CRF填報(bào)規(guī)程：只有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)授權(quán)的研究者或研究協(xié)助人員才能將數(shù)據(jù)填入病例報(bào)告表。研究者發(fā)源保證病例報(bào)告表填寫(xiě)正確，完整、易

50、辨認(rèn)。病例報(bào)告表應(yīng)采用試驗(yàn)編碼代替受試者姓名。只有經(jīng)授權(quán)的研究者或研究協(xié)助人員才能在病例報(bào)告表上作更正。不允許監(jiān)查員或申辦者在病例報(bào)告表上作更正。研究者在任何更正應(yīng)當(dāng)使原記錄清晰可見(jiàn)并旁注解釋，不能涂蓋原記錄。觀察項(xiàng)目缺乏數(shù)據(jù)應(yīng)加以說(shuō)明。必須注意，病例報(bào)告表的任何更正應(yīng)有源文件的記錄予以證實(shí)，否則其真實(shí)性將可能受到懷疑。任何未加解釋的錯(cuò)誤和遺漏均可能引起對(duì)信息的質(zhì)疑。監(jiān)查員應(yīng)及時(shí)審核病例報(bào)告表，確認(rèn)其填寫(xiě)正確、完整，任何更正后的數(shù)據(jù)與源文件的記錄一致，并且源文件的相應(yīng)記錄沒(méi)有任何修改。l 電子CRF填報(bào)規(guī)程主要研究者指定專人承擔(dān)“電子CRF錄入員”工作，負(fù)責(zé)初審研究病歷的記錄，以及登錄填報(bào)電子

51、CRF的工作。研究者完成每例研究觀察后，必須在3天內(nèi)將研究病歷交給主要研究者審核，1周內(nèi)完成電子CRF登錄。“電子CRF錄入員”收到研究病歷后必須首先審查：研究病歷的項(xiàng)目記錄是否完整，理化檢查報(bào)告結(jié)果與病歷記錄是否一致。完成電子CRF填報(bào)工作后，將研究病歷交給項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。監(jiān)查員應(yīng)認(rèn)真地核對(duì)100%的源數(shù)據(jù)與電子CRF數(shù)據(jù)的一致性，包括：電子CRF中記錄數(shù)據(jù)與研究病歷數(shù)據(jù)的一致性，理化檢查數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的一致性，受試者身份與簽署知情同意書(shū)的核實(shí)。41.不良事件與不良反應(yīng)的區(qū)別？不良事件是病人或臨床試驗(yàn)的受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。不良反應(yīng)是在按規(guī)定劑量正常

52、應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品的新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定，所有有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。42.試驗(yàn)中出現(xiàn)不良事件與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系如何判斷？有哪五級(jí)分類法？按“肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、不可能”五級(jí)評(píng)定法對(duì)不良事件和試驗(yàn)用藥之間存在的關(guān)聯(lián)做出評(píng)估。確定不良事件與藥物是否存在因果關(guān)系，可以從以下幾方面進(jìn)行分析。用藥與出現(xiàn)不良事件的時(shí)間關(guān)系是否具合理的時(shí)間順序；已知的藥物反應(yīng)類型；停藥后不良事件是否有所緩解；或在嚴(yán)密觀察并確保安全的情況下，重復(fù)給藥時(shí)不良事件是否再次出現(xiàn)等

53、。43.發(fā)生嚴(yán)重不良事件如何處理？l 醫(yī)療救治：研究者負(fù)責(zé)對(duì)受試者采取有效的處理措施和積極的救治，并決定是否中止觀察；l 破肓：必要時(shí)由主要研究者決定是否需要緊急破肓；若需要，則執(zhí)行緊急破肓SOP。l 判斷因果關(guān)系：研究者應(yīng)盡快判斷不良事件與試藥物之間的因果關(guān)系；l 記錄：研究者應(yīng)對(duì)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生、處理情況如實(shí)、詳細(xì)記錄；l 報(bào)告：研究者應(yīng)立即向主要研究者、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人報(bào)告。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)在24小時(shí)內(nèi)向省級(jí)以上藥品監(jiān)督管理部門(mén)、省級(jí)以上衛(wèi)生行政部門(mén)、臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位的主要研究者、倫理委員會(huì)、早辦者等提交快速報(bào)告。后續(xù)報(bào)告根據(jù)情況變化陸續(xù)提交，直到隨訪結(jié)束。l 隨訪：應(yīng)隨訪至受試者恢復(fù)正?；蜻_(dá)

54、到平穩(wěn)狀態(tài)。44.如何記錄不良事件？藥物臨床研究中發(fā)生了不良事件，研究者應(yīng)積極治療，如實(shí)填寫(xiě)不良事件記錄表，記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸，并說(shuō)明不良事件嚴(yán)重程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)，判斷不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系的分類標(biāo)準(zhǔn)(如肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)和肯定無(wú)關(guān))。45.什么情況下要停藥？不良事件反復(fù)或多次發(fā)生、嚴(yán)重不良事件發(fā)生時(shí)需停藥。病情控制程度：如在一些試驗(yàn)中使用受試藥物的受試者在一定時(shí)間內(nèi)病情未達(dá)到某種程度的改善。雖然尚未完成規(guī)定的療程，為了保護(hù)受試者，讓受試者停藥接受其他已知的更有效的治療。合并癥、并發(fā)癥及其他生理變化情況：在臨床試驗(yàn)中；受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥及其他生理變化，可能不適宜繼續(xù)接受試驗(yàn)，對(duì)此試驗(yàn)方案應(yīng)事先作出規(guī)定。受試者依從性情況：在試驗(yàn)過(guò)程中，有大的違背試驗(yàn)方案的情況。對(duì)此，方案應(yīng)對(duì)違背的程度事行做出規(guī)定。46.應(yīng)急信件何時(shí)拆閱及處理？隨試驗(yàn)用藥品下發(fā)到主要研究者手中的應(yīng)急信件只有在該受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，需立即查明所服用藥物的種類時(shí)，才可拆閱。此時(shí)，研究者將被中止試驗(yàn)，并作為脫落病例處理，同時(shí)將處理后結(jié)果通知臨床監(jiān)查員，研究人員還應(yīng)在CRF表中詳細(xì)記錄揭肓的理由、目的、揭肓者并簽字。47.統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)中常用哪兩種假設(shè)？統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)中常用的兩種假設(shè)是：等效假設(shè)和優(yōu)劣性假設(shè)