AD的發(fā)病機制與遺傳PPT參考課件

1、CMG,阿茲海默氏病發(fā)病機制,The pathogenesis of Alzheimers disease,CONTENTS,1,2,3,大腦的結(jié)構(gòu)和功能,阿茲海默氏病本質(zhì)發(fā)病原因,阿茲海默氏病表觀發(fā)病原因,1,大腦的結(jié)構(gòu),大腦的外視圖,大腦的俯視圖,大腦的結(jié)構(gòu),大腦的矢狀切圖,大腦的仰視圖,大腦的分區(qū),左右大腦的功能,1981年，諾貝爾醫(yī)學(xué)生理獎得主羅杰史貝尼教授將左右腦的功能差異歸類整理如下：,左腦(意識腦)： 1.知性理解思考 判斷推理語言抑制 2.五感 ( 視、聽、嗅、觸、 味覺),右腦(本能腦潛意識腦) ： 1.圖像化機能(企劃力、創(chuàng)造力、想像力) 2.與宇宙共振共鳴機能(第六感 、

2、念力、透視力、直覺力、 靈感、夢境等) 3.超高速自動演算機能(心算、 數(shù)學(xué)) 4.超高速大量記憶(速讀、記憶 力),大腦的分葉,額葉：也叫前額葉。位于中央溝以前。在中央溝和中央前溝之間為中央前回。在其前方有額上溝和餓下溝，被兩溝相間的是額上回、額中回和額下回。額下回的后部有外側(cè)裂的升支和水平分支分為眶部、三角部和蓋部。額葉前端為額極。額葉底面有眶溝界出的直回和眶回，其最內(nèi)方的深溝為嗅束溝，容納嗅束和嗅球。嗅束向后分為內(nèi)側(cè)和外側(cè)嗅紋，其分叉界出的三角區(qū)稱為嗅三角，也稱為前穿質(zhì)，前部腦底動脈環(huán)的許多穿支血管由此入腦。在額葉的內(nèi)側(cè)面，中央前、后回延續(xù)的部分，稱為旁中央小葉。負責(zé)思維、計劃，與個體的

3、需求和情感相關(guān)。,枕葉：位于枕頂裂和枕前切跡連線之后。在內(nèi)側(cè)面，距狀裂和頂枕裂之間為楔葉，與側(cè)副裂候補之間為舌回。負責(zé)處理視覺信息。,大腦的分葉,頂葉：位于中央溝之后，頂枕裂于枕前切跡連線之前。在中央溝和中央后溝之間為中央后回。橫行的頂間溝將頂葉余部分為頂上小葉和頂下小葉。頂下小葉又包括緣上回和角回。響應(yīng)疼痛、觸摸、品嘗、溫度、壓力的感覺，該區(qū)域也與數(shù)學(xué)和邏輯相關(guān)。,顳葉：位于外側(cè)裂下方，由顳上、中、下三條溝分為顳上回、顳中回、顳下回。隱在外側(cè)裂內(nèi)的是顳橫回。在顳葉的側(cè)面和底面，在顳下溝和側(cè)副裂間為梭狀回，側(cè)副裂與海馬裂之間為海馬回，圍繞海馬裂前端的鉤狀部分稱為海馬鉤回。負責(zé)處理聽覺信息，也與

4、記憶和情感有關(guān),大腦分葉的具體功能,2,大腦中與記憶有關(guān)的結(jié)構(gòu),1.內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng)：內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng)由海馬及相鄰有關(guān)皮層組成，包括內(nèi)嗅皮層、外嗅皮層和海馬旁回等。海馬體是內(nèi)側(cè)顳葉系統(tǒng)中與學(xué)習(xí)記憶最密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)， 因此內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng)又稱海馬記憶系統(tǒng)，這個記憶系統(tǒng)的作用只是暫時的。,2.前額葉皮層：前額葉皮層的3個環(huán)路對行為有重要作用。背外側(cè)前額葉環(huán)路介導(dǎo)執(zhí)行行為；眶額環(huán)路介導(dǎo)社會行為； 而內(nèi)側(cè)額葉環(huán)路參與動機的形成。功能神經(jīng)成像研究顯示事件記憶的編碼過程與左側(cè)前額葉有關(guān)，而記憶的提取則與右側(cè)前額葉有關(guān)。前額葉的背外側(cè)區(qū)是參與工作記憶的最重要的腦區(qū)。,3.間腦：間腦內(nèi)的3個結(jié)構(gòu)與顳葉有廣泛聯(lián)

5、系并在記憶中起作用。它們包括下丘腦的乳頭體，前丘腦和丘腦背內(nèi)側(cè)核。內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng)和間腦結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系形成了腦記憶系統(tǒng)的一個組成部分。,4.杏仁核：杏仁中央核的神經(jīng)元的激活方式與恐懼反應(yīng)的發(fā)展相關(guān)。杏仁核的病變會阻斷動物或人新的條件恐懼反射的形成或舊的條件恐懼反射的表達。杏仁核的功能聯(lián)系的研究支持它在厭惡學(xué)習(xí)過程中起作用,5.Meynert基底核（MBN）：神經(jīng)病理學(xué)觀察表明 MBN 是 AIzheimer ?。ˋD）肯定的損害，證實 MBN參與了 AD 的形成。AD 病人的MBN中神經(jīng)元有44% 76%的損失，并且損失程度與發(fā)病年齡和死亡年齡呈負相 關(guān) 。大鼠的實驗研究結(jié)果也提示 MBN神經(jīng)

6、元的退行性變導(dǎo)致散發(fā)是AD病人其它腦組織病理改變的首要和決定性因素 。,6.大腦皮層：與永久記憶有關(guān)。,7.小腦,8.紋狀邊緣區(qū)（MrD）,阿茲海默氏病表觀發(fā)病原因,控制記憶.思維等功能腦部區(qū)域發(fā)生病變，使得大腦正常功能出現(xiàn)相應(yīng)障礙,本病例中，患者雙側(cè)海馬中度萎縮，雙側(cè)顳頂葉葡萄糖代謝降低。 兩種檢查結(jié)果表示患者內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng)受損，有功能障礙。故患者會有健忘現(xiàn)象發(fā)生。,3,人載脂蛋白E（ApoE）,微管相關(guān)蛋白（Tau）,載脂蛋白E（ApoE）是血液中循環(huán)的低密度脂蛋白（LDL）和極低密度脂蛋白（VLDL）的主要成分，通過結(jié)合ApoE受體，主要是LDL受體介導(dǎo)這些脂蛋白向細胞的攝取。 Apo

7、E在腦中高度表達，主要在星形膠質(zhì)細胞中,微管系統(tǒng)是神經(jīng)細胞骨架成分，可參與多種細胞功能。微管由微管蛋白及微管相關(guān)蛋白組成，Tau蛋白是含量最高的微管相關(guān)蛋白。正常腦中Tau蛋白的細胞功能是與微管蛋白結(jié)合促進其聚合形成微管；與形成的微管結(jié)合，維持微管穩(wěn)定性降低，微管蛋白分子的解離，并誘導(dǎo)微管成束,淀粉樣前體蛋白APP序列斷裂形成的A是一種未確定功能的跨膜糖蛋白。-淀粉樣蛋白，39-43個氨基酸組成。是大腦皮質(zhì)老年斑的主要成分?？扇苄远垠w可以有效削弱突觸結(jié)構(gòu)和功能。這種二聚體是最小的突觸毒性物質(zhì)，是引起阿爾茨海默病的重要物質(zhì)。,淀粉樣蛋白（A）,AD,3種蛋白,淀粉樣蛋白AAA,斑塊,原始淀粉樣

8、蛋白假說 由于A在大腦內(nèi)的清除速率小于其產(chǎn)生速率而導(dǎo)致其在大腦內(nèi)的沉積是AD相關(guān)病理,包括神經(jīng)纖維纏結(jié),突觸缺失和神經(jīng)細胞死亡的主要發(fā)病機制。,微管,神經(jīng)元纖維糾纏,纏結(jié),Tau蛋白,AD患者腦中Tau蛋白總量多于正常人，且正常Tau蛋白減少而異常過度磷酸化Tau蛋白大量增加。AD患者腦Tau蛋白異常過度磷酸化后與微管蛋白的結(jié)合力僅是正常Tau蛋白的110，也失去其促進微管裝配形成的生物學(xué)功能并喪失維持微管穩(wěn)定的作用，PHF-Tau與微管蛋白競爭結(jié)合正常Tau蛋白及其它大分子微管相關(guān)蛋白，并從微管上奪取這些蛋白導(dǎo)致微管解聚，破壞正常的微管系統(tǒng)，異常磷酸化的Tau蛋白則自身聚集,人載脂蛋白E（A

9、poE）載脂蛋白主要以三種同種型（ApoE2，ApoE3和ApoE4）表達，其僅有兩個殘基差異。 ApoE4是阿爾茨海默?。ˋD）最重要的遺傳風(fēng)險因子，ApoE3是中性的，而ApoE2是保護性的，ApoE刺激神經(jīng)突觸的生長，而 ApoE 抑制生長。 ApoE可能通常在腦中作為脂質(zhì)運輸和/或信號分子發(fā)揮作用，影響A的產(chǎn)生，清除和/或毒性。ApoE確實是一種信號分子，證明ApoE激活一種不尋常的MAP激酶信號級聯(lián)反應(yīng)，證明該級聯(lián)反應(yīng)刺激cFos磷酸化和APP基因轉(zhuǎn)錄，并顯示這種刺激導(dǎo)致淀粉樣蛋白-前體蛋白（APP） A合成,ApoE能夠損傷突觸的發(fā)生，減少樹突枝干的密度 末端截短的ApoE增加了

10、Tau蛋白的磷酸化 ApoE引起的神經(jīng)毒性可能有神經(jīng)毒性的au的形成有關(guān) ApoE與腦內(nèi)葡萄糖代謝的下降有聯(lián)系 ApoE4刺激免疫系統(tǒng)，引發(fā)炎癥反應(yīng)。,遺傳,圖：與阿爾茨海默病相關(guān)基因的示意圖概述關(guān)鍵中的顏色顯示了這些基因所涉及的途徑。 已知會影響APP代謝的基因以紅色圈起來，而那些影響tau路徑的基因則以黃色圈出。 內(nèi)部顏色提供了關(guān)于基因具有什么功能的更多信息。,的發(fā)生可能由于多種基因、表觀遺傳和環(huán)境因素導(dǎo)致,不同蛋白在大腦內(nèi)協(xié)作積聚或單獨沉積都是 導(dǎo)致 的潛在因素。根據(jù) 的概念，的發(fā)生不是由于異常的淀粉樣纖維斑塊的 積累引起的，而是由于 結(jié)構(gòu)的形成所導(dǎo)致。在細胞內(nèi)形成主要是由于 蛋白經(jīng)過異

11、常的轉(zhuǎn)錄后修飾進而導(dǎo)致磷酸化和乙酰化的增加 APOE4是阿爾茨海默病的主要遺傳危險因素。APOE4純合子的阿爾茨海默病終生風(fēng)險超過50，APOE3和APOE4雜合子的超過20-30 衰老和 的發(fā)生與表觀基因表達失調(diào)有關(guān)，包括不正常的甲基化和組蛋白修飾。雖然人們還不清楚 患者體內(nèi)表觀遺傳的改變是 發(fā)生的誘因還是結(jié)果 衰老是已知的最重要的遲發(fā)型 誘導(dǎo)因子。遲發(fā)型 的高風(fēng)險誘導(dǎo)環(huán)境因素包 括頭部創(chuàng)傷，低教育程度，高血脂，高血壓，高半膀氨酸，糖尿病和肥胖。雖然這些 誘發(fā) 的因素仍存在爭議，但是若高風(fēng)險環(huán)境誘導(dǎo)因子與異常表達同時存在將 進一步提高遲發(fā)型 和年齡相關(guān)認知能力下降的發(fā)生幾率。 一旦tau開始

12、積累，大腦就會退化。ApoE會放大tau的毒性。 ApoE4的嚴重癥狀可能是由于它煽動了更高的炎癥反應(yīng)，造成了更大程度的損傷。當(dāng)tau聚集時，所有形式的ApoE（包括ApoE2）的存在都會造成損傷。體內(nèi)的ApoE通過血液運輸膽固醇。極少數(shù)人缺乏有功能的ApoE，這些人膽固醇水平很高，如果不及時治療，很可能會死于心血管疾病。 ApoE4會促進-淀粉樣蛋白聚集，加快老年斑的形成。,參考文獻,1阿爾茲海默癥機制與治療策略 劉坤鵬 中山大學(xué)研究生學(xué)刊 （自然科學(xué)、醫(yī)學(xué)版） 第卷第期,2ApoE2, ApoE3, and ApoE4 Differentially Stimulate APP Transc

13、ription and A Secretion ，YA Huang ， B Zhou ， M Wernig ， TC Sdhof Cell , 2017 , 168 (3) :427,3 Alzheimers disease，Philip Scheltens, Kaj Blennow, Monique M B Breteler, Bart de Strooper, Giovanni B Frisoni, Stephen Salloway, Wiesje Maria Van der Flier， Published Online February 23, 2016 http:/dx.doi.or

14、g/10.1016/ S0140-6736(15)01124-1,4ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy，Y Shi ， K Yamada ， SA Liddelow ， ST Smith ， L Zhao ， . Nature , 2017 , 549 (7673) :523-527,5A蛋白對阿爾茲海默病的作用及藥物研究進展 ，白雪 莊述娟 張冠慶，醫(yī)學(xué)理論與實踐2013年 第19期 2552-2553頁,6A蛋白和tau蛋白與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究進展 王琦 王文安 醫(yī)學(xué)綜述 2013年11期,7淀粉樣前體蛋白（APP）相互作用及其生物學(xué)意義 王嘉鵬 崔理立 張應(yīng)玖 生命科學(xué) 2009年第2期,253-258頁,8Alzheimers-Causing Mutations Shift A Length by Destabilizing -Secretase-An Intera