腫瘤的免疫逃逸機制

1、.,腫瘤的免疫逃逸機制tumor evasion of the immune system,李文衢 孫冬 繆祎 潘永昇,.,引言,雖然機體的免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生抗腫瘤免疫應答，但是，許多腫瘤仍能在機體內(nèi)進行生長，甚至導致宿主死亡，表明腫瘤能夠逃避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，或是通過某種機制使機體不能產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應答。,.,假如我是腫瘤細胞。,1應對對手，避其鋒芒 腫瘤細胞MHC類分子表達低下 2減少弱點，刀槍不入 腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調(diào)變 3削其羽翼，獨樹難支 腫瘤細胞缺乏共刺激信號,.,4抵抗凋亡，防守反擊 腫瘤細胞的抗凋亡作用和反凋亡作用 5瘋狂繁殖，免疫漏逸 腫瘤細胞的漏逸 6大難不死，反

2、守為攻 腫瘤細胞導致的免疫抑制,.,相關(guān)機制,一、腫瘤細胞MHC類分子表達低下（主要原因） 腫瘤細胞MHC類分子表達低缺陷或者低下，致使腫瘤細胞內(nèi)抗原無法提呈。 MHC類分子表達低缺陷的原因： 1缺失編碼MHC重鏈基因的第六號染色體，部分缺失MHC重鏈基因或MHC等位基因轉(zhuǎn)錄下調(diào) 2 LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功能異常 TAP參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運，使其從胞質(zhì)溶膠進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并與MHC類分子結(jié)合。 LMP表達低下導致泛素-蛋白酶體途徑的異常，引起靶蛋白的降解功能異常，可以引起癌蛋白聚集，抑癌蛋白異常降解，突變細胞凋亡受阻和增值加速，從而導致腫瘤的發(fā)生。,.,NK也沒用,問：若

3、MHC丟失，則NK來殺傷腫瘤細胞，因為CTL比NK厲害？ 答： 腫瘤細胞表面可以表達某些非經(jīng)典的MHC類分子如HLA-E,HLA-G，被NK細胞表面KIR識別，從而啟動抑制性信號，抑制NK細胞的腫瘤殺傷作用。,.,DC也沒失效了,宿主在外周血獲得的專職性抗原提呈細胞DC往往對抗原提呈功能良好，而曲子訴諸骨髓細胞在體外與GM-CSF，IL-4，TNF-a公共同培養(yǎng)擴增的抗原提呈功能良好，表明腫瘤宿主的可能從骨髓釋放到體內(nèi)的成熟過程中收到了宿主體內(nèi)某些因素的干擾而削弱了對腫瘤抗原的提呈作用、,.,二、腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調(diào)變 1、腫瘤細胞表達的抗原與正常蛋白差別很小。 免疫選擇免疫原性較強的腫

4、瘤可以游到有效的抗腫瘤免疫應答，已被機體消滅，而那些免疫原性相對較弱的腫瘤則能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而選擇性的繁殖。經(jīng)過不斷的選擇，腫瘤的免疫原性越來越弱。 瘤病毒誘發(fā)的腫瘤免疫最強，化學致癌物誘導的腫瘤免疫原性次之，動物自發(fā)性腫瘤的免疫原性最弱。,.,2抗原調(diào)變：宿主對腫瘤抗原的免疫應答導致腫瘤細胞表面的抗原減少，減弱或消失，從而使免疫系統(tǒng)不能識別。 還是不安全、 抗原覆蓋：腫瘤細胞表面抗原被某些物質(zhì)覆蓋的現(xiàn)象。 腫瘤叛亂:腫瘤細胞可高水平表達包括唾液酸在內(nèi)的粘多糖或其他腫瘤激活的凝聚系統(tǒng)。 機體倒戈： 血清中的封閉因子可封閉腫瘤細胞的抗原表尾貨效應細胞的抗原識別受體。,.,繼續(xù)不安全。,補體調(diào)

5、節(jié)蛋白抑制補體的作用 多種腫瘤表面高表達一種或多種補體調(diào)節(jié)蛋白，從而抑制補體對腫瘤的細胞溶解作用，使腫瘤逃避免疫攻擊。其中CD35，CD46，CD55，CD59是最主要的CRP補體調(diào)節(jié)蛋白。CD35，CD46能參與C3b和C4b的降解，CD55與C3b和C4b結(jié)合，可加速C3和C5的降解，而CD59則可與C8，C9結(jié)合，組織膜攻擊復合物MAC的作用。,.,三、腫瘤細胞缺乏共刺激信號 CD28 B7 LFA-1 ICAM-1 LFA-2 LFA-3 B7主要表達在激活的B細胞表面，樹突狀細胞，及活動巨噬細胞也有B7分子表達，而在腫瘤細胞表面的表達缺如。由于缺乏共刺激信號，不能激活T細胞，相反卻誘

6、導了T細胞耐受。,.,四、腫瘤細胞的凋亡抵抗和反凋亡,1 正常情況下，腫瘤細胞表達Fas，活化的腫瘤特異性T系報告表達FasL，兩者結(jié)合介導腫瘤細胞凋亡。在人類多種腫瘤細胞有Fas的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)，有些腫瘤還發(fā)生FasL基因突變，從而抑制FasL介導的細胞凋亡，使得腫瘤細胞逃避免疫攻擊。 2 Fas/FasL反擊導致腫瘤特異性CTL細胞的凋亡 T細胞表面一般都表達Fas分子，某些腫瘤細胞高表達FasL，他們與浸潤到腫瘤周圍的T細胞上的Fas結(jié)合，導致這些T細胞凋亡,.,腫瘤細胞抵抗Fas接到凋亡敏感性的可能機制,1 Fas基因突變 2凋亡抑制基因的高表達，如bcl-2家族，F(xiàn)as相關(guān)的磷酸酶1（

7、FAP-1）表達上調(diào) 3啟動子區(qū)的甲基化使Caspase-8表達下調(diào) 4血清sFas(soluable Fas )水平升高。,.,其中兩種治療方法,1阻斷Fas介導的對抗腫瘤T細胞的殺傷作用。 2增強腫瘤細胞表達Fas分子，回復腫瘤細胞對Fas的敏感性,.,五、腫瘤細胞的漏逸,太多：主要原因是因為腫瘤細胞的大量生長，導致宿主無法有效的清除。 太少 免疫刺激：少量腫瘤細胞不能引起訴諸足夠的免疫應答，反而可能刺激瘤細胞不斷生長。、 存在于某些腫瘤組織內(nèi)的淋巴細胞能為腫瘤細胞提供某些腫瘤營養(yǎng)因子并刺激腫瘤細胞生長。,.,六、腫瘤細胞導致的免疫抑制 1、腫瘤細胞分泌TGF-,IL-10等抑制性細胞因子

8、 2、某些腫瘤細胞表面可表達FasL和抑制性分子 3、還可誘導調(diào)節(jié)性T細胞和抑制性細胞從而抑制免疫應答,.,在單核細胞存在的前提下，可直接抑制 細胞的增值和細胞因子的產(chǎn)生 通過抑制的產(chǎn)生來干擾對巨噬細胞的活化 要通過抑制，變成“細胞”，細胞產(chǎn)生來間接抑制細胞的活性。,.,是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的腫瘤誘導產(chǎn)生的免疫抑制因子。 拮抗，和等細胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用，抑制和單核細胞的殺傷活性，抑制抗原特異性的誘導活化劑，細胞的增殖,.,前列腺素E2（PGE2）,活化的巨噬細胞和許多腫瘤細胞產(chǎn)生前列腺素，它能引起免疫抑制他能誘導產(chǎn)生抑制性T細胞和抑制性巨噬細胞，降低細胞的活性，抑制單抗誘導的細胞增殖等。,.,抑制性細胞,是活化細胞的不同亞型，既可以來自CD8+T細胞也可來自CD4+T細胞，具有免疫抑制功能，一些Ts作用是抗原非特異性的，腫瘤宿主可增強這種非特異性免疫抑制。Ts還可通過釋放的可溶性可溶性IL-2受體及免疫抑制因子（如,等）抑制抗腫瘤免疫。,.,Ts細胞也可以是高度抗原特異性的。