腫瘤的免疫逃逸機制

1、.,腫瘤的免疫逃逸機制tumor evasion of the immune system,李文衢 孫冬 繆祎 潘永昇,.,引言,雖然機體的免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，但是，許多腫瘤仍能在機體內(nèi)進行生長，甚至導(dǎo)致宿主死亡，表明腫瘤能夠逃避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，或是通過某種機制使機體不能產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。,.,假如我是腫瘤細(xì)胞。,1應(yīng)對對手，避其鋒芒 腫瘤細(xì)胞MHC類分子表達低下 2減少弱點，刀槍不入 腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變 3削其羽翼，獨樹難支 腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號,.,4抵抗凋亡，防守反擊 腫瘤細(xì)胞的抗凋亡作用和反凋亡作用 5瘋狂繁殖，免疫漏逸 腫瘤細(xì)胞的漏逸 6大難不死，反

2、守為攻 腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制,.,相關(guān)機制,一、腫瘤細(xì)胞MHC類分子表達低下（主要原因） 腫瘤細(xì)胞MHC類分子表達低缺陷或者低下，致使腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原無法提呈。 MHC類分子表達低缺陷的原因： 1缺失編碼MHC重鏈基因的第六號染色體，部分缺失MHC重鏈基因或MHC等位基因轉(zhuǎn)錄下調(diào) 2 LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功能異常 TAP參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運，使其從胞質(zhì)溶膠進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并與MHC類分子結(jié)合。 LMP表達低下導(dǎo)致泛素-蛋白酶體途徑的異常，引起靶蛋白的降解功能異常，可以引起癌蛋白聚集，抑癌蛋白異常降解，突變細(xì)胞凋亡受阻和增值加速，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。,.,NK也沒用,問：若

3、MHC丟失，則NK來殺傷腫瘤細(xì)胞，因為CTL比NK厲害？ 答： 腫瘤細(xì)胞表面可以表達某些非經(jīng)典的MHC類分子如HLA-E,HLA-G，被NK細(xì)胞表面KIR識別，從而啟動抑制性信號，抑制NK細(xì)胞的腫瘤殺傷作用。,.,DC也沒失效了,宿主在外周血獲得的專職性抗原提呈細(xì)胞DC往往對抗原提呈功能良好，而曲子訴諸骨髓細(xì)胞在體外與GM-CSF，IL-4，TNF-a公共同培養(yǎng)擴增的抗原提呈功能良好，表明腫瘤宿主的可能從骨髓釋放到體內(nèi)的成熟過程中收到了宿主體內(nèi)某些因素的干擾而削弱了對腫瘤抗原的提呈作用、,.,二、腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變 1、腫瘤細(xì)胞表達的抗原與正常蛋白差別很小。 免疫選擇免疫原性較強的腫

4、瘤可以游到有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，已被機體消滅，而那些免疫原性相對較弱的腫瘤則能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而選擇性的繁殖。經(jīng)過不斷的選擇，腫瘤的免疫原性越來越弱。 瘤病毒誘發(fā)的腫瘤免疫最強，化學(xué)致癌物誘導(dǎo)的腫瘤免疫原性次之，動物自發(fā)性腫瘤的免疫原性最弱。,.,2抗原調(diào)變：宿主對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面的抗原減少，減弱或消失，從而使免疫系統(tǒng)不能識別。 還是不安全、 抗原覆蓋：腫瘤細(xì)胞表面抗原被某些物質(zhì)覆蓋的現(xiàn)象。 腫瘤叛亂:腫瘤細(xì)胞可高水平表達包括唾液酸在內(nèi)的粘多糖或其他腫瘤激活的凝聚系統(tǒng)。 機體倒戈： 血清中的封閉因子可封閉腫瘤細(xì)胞的抗原表尾貨效應(yīng)細(xì)胞的抗原識別受體。,.,繼續(xù)不安全。,補體調(diào)

5、節(jié)蛋白抑制補體的作用 多種腫瘤表面高表達一種或多種補體調(diào)節(jié)蛋白，從而抑制補體對腫瘤的細(xì)胞溶解作用，使腫瘤逃避免疫攻擊。其中CD35，CD46，CD55，CD59是最主要的CRP補體調(diào)節(jié)蛋白。CD35，CD46能參與C3b和C4b的降解，CD55與C3b和C4b結(jié)合，可加速C3和C5的降解，而CD59則可與C8，C9結(jié)合，組織膜攻擊復(fù)合物MAC的作用。,.,三、腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號 CD28 B7 LFA-1 ICAM-1 LFA-2 LFA-3 B7主要表達在激活的B細(xì)胞表面，樹突狀細(xì)胞，及活動巨噬細(xì)胞也有B7分子表達，而在腫瘤細(xì)胞表面的表達缺如。由于缺乏共刺激信號，不能激活T細(xì)胞，相反卻誘

6、導(dǎo)了T細(xì)胞耐受。,.,四、腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗和反凋亡,1 正常情況下，腫瘤細(xì)胞表達Fas，活化的腫瘤特異性T系報告表達FasL，兩者結(jié)合介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在人類多種腫瘤細(xì)胞有Fas的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)，有些腫瘤還發(fā)生FasL基因突變，從而抑制FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，使得腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊。 2 Fas/FasL反擊導(dǎo)致腫瘤特異性CTL細(xì)胞的凋亡 T細(xì)胞表面一般都表達Fas分子，某些腫瘤細(xì)胞高表達FasL，他們與浸潤到腫瘤周圍的T細(xì)胞上的Fas結(jié)合，導(dǎo)致這些T細(xì)胞凋亡,.,腫瘤細(xì)胞抵抗Fas接到凋亡敏感性的可能機制,1 Fas基因突變 2凋亡抑制基因的高表達，如bcl-2家族，F(xiàn)as相關(guān)的磷酸酶1（

7、FAP-1）表達上調(diào) 3啟動子區(qū)的甲基化使Caspase-8表達下調(diào) 4血清sFas(soluable Fas )水平升高。,.,其中兩種治療方法,1阻斷Fas介導(dǎo)的對抗腫瘤T細(xì)胞的殺傷作用。 2增強腫瘤細(xì)胞表達Fas分子，回復(fù)腫瘤細(xì)胞對Fas的敏感性,.,五、腫瘤細(xì)胞的漏逸,太多：主要原因是因為腫瘤細(xì)胞的大量生長，導(dǎo)致宿主無法有效的清除。 太少 免疫刺激：少量腫瘤細(xì)胞不能引起訴諸足夠的免疫應(yīng)答，反而可能刺激瘤細(xì)胞不斷生長。、 存在于某些腫瘤組織內(nèi)的淋巴細(xì)胞能為腫瘤細(xì)胞提供某些腫瘤營養(yǎng)因子并刺激腫瘤細(xì)胞生長。,.,六、腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制 1、腫瘤細(xì)胞分泌TGF-,IL-10等抑制性細(xì)胞因子

8、 2、某些腫瘤細(xì)胞表面可表達FasL和抑制性分子 3、還可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和抑制性細(xì)胞從而抑制免疫應(yīng)答,.,在單核細(xì)胞存在的前提下，可直接抑制 細(xì)胞的增值和細(xì)胞因子的產(chǎn)生 通過抑制的產(chǎn)生來干擾對巨噬細(xì)胞的活化 要通過抑制，變成“細(xì)胞”，細(xì)胞產(chǎn)生來間接抑制細(xì)胞的活性。,.,是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫抑制因子。 拮抗，和等細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用，抑制和單核細(xì)胞的殺傷活性，抑制抗原特異性的誘導(dǎo)活化劑，細(xì)胞的增殖,.,前列腺素E2（PGE2）,活化的巨噬細(xì)胞和許多腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素，它能引起免疫抑制他能誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制性T細(xì)胞和抑制性巨噬細(xì)胞，降低細(xì)胞的活性，抑制單抗誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖等。,.,抑制性細(xì)胞,是活化細(xì)胞的不同亞型，既可以來自CD8+T細(xì)胞也可來自CD4+T細(xì)胞，具有免疫抑制功能，一些Ts作用是抗原非特異性的，腫瘤宿主可增強這種非特異性免疫抑制。Ts還可通過釋放的可溶性可溶性IL-2受體及免疫抑制因子（如,等）抑制抗腫瘤免疫。,.,Ts細(xì)胞也可以是高度抗原特異性的。