中藥藥動1.ppt

1、07-4-8,中藥藥動,1,藥科學(xué)院 朱 亮 ,中藥藥物動力學(xué),07-4-8,中藥藥動,2,1、中藥制劑的體內(nèi)藥動學(xué)研究方法 的特殊性和局限性主要是哪些？ 2、常用的分析方法有哪些？,3、中藥藥動學(xué)研究在中藥新藥研發(fā)中 有哪些應(yīng)用？ 4、中藥血清藥理學(xué)（血清藥化學(xué)）的特點？,思考題：,07-4-8,中藥藥動,3,中藥藥物動力學(xué)是近20年迅速發(fā)展起來的，以中醫(yī)藥基 本理論為指導(dǎo)，用藥物動力學(xué)的方法研究中藥在人體內(nèi)的 吸收、分布、代謝和消除過程的一門新興邊緣學(xué)科。,其理論和技術(shù)在闡明中醫(yī)藥防病治病機(jī)制、優(yōu)化中醫(yī) 臨床給藥方案、指導(dǎo)中藥新藥和新劑型研制、評價中藥 制劑和中成藥的內(nèi)在質(zhì)量等方面發(fā)揮重要

2、的作用。,一、概論,07-4-8,中藥藥動,4,中國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是人類文明的瑰寶之一，也是至今世界上作為一個體系能夠保留最完整的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)系統(tǒng)。中醫(yī)的理論系統(tǒng)“八綱”，即陰、陽、表、里、寒、熱、虛、實，強(qiáng)調(diào)對人體整體平衡的調(diào)節(jié)，也強(qiáng)調(diào)因人而異，辨證施治。 中醫(yī)確實存在一些不足，比如由于歷史原因，醫(yī)學(xué)沒能對不同生命體的機(jī)理有非常深入的認(rèn)識，而更多的是依靠經(jīng)驗和實踐；中醫(yī)的“八綱”理論還是樸素的思想，不夠全面，有些疾病還歸不到“八綱”的原則里；中醫(yī)藥的某些藥方的作用，還缺少重復(fù)性。,一、概論,07-4-8,中藥藥動,5,中醫(yī)的基本概念與現(xiàn)代生命科學(xué)有很多相似之處：中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“陰陽平衡”，這與現(xiàn)代生物學(xué)有

3、異曲同工之妙；中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“天人合一”，這與現(xiàn)代西方科學(xué)講的環(huán)境十分相似；中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“辨證施治”，類似于西方醫(yī)學(xué)中的藥物遺傳學(xué)，為每一個病人找到最適合的藥；中醫(yī)的復(fù)方理論，實際上就是現(xiàn)在的西方治療學(xué)越來越強(qiáng)調(diào)的各種療法的綜合使用。 現(xiàn)在系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)為中、西兩大醫(yī)學(xué)的會聚創(chuàng)造了前所未有的機(jī)遇和平臺，把中醫(yī)和西醫(yī)整合在一起，是促進(jìn)中醫(yī)現(xiàn)代化的非常好的途徑。如，利用核磁這種分子生物學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的最新手段，可幫助揭示針灸的作用原理；以人參為代表的對1和1的雙向解析，有助于思考中藥復(fù)方的原理和多向調(diào)節(jié)的原理。,Rg1有中樞興奮作用,Rb1有中樞抑制作用,一、概論,07-4-8,中藥藥動,6,由于中藥化學(xué)成分

4、的復(fù)雜性及其在生物體內(nèi)的 奧妙變化，使得中藥藥物動力學(xué)研究極其艱巨。 嚴(yán)格的講，中藥藥物動力學(xué)至今尚未建立起嚴(yán)密 的理論體系。 我國學(xué)者提出應(yīng)用生物測定法（藥理效應(yīng)或毒理 效應(yīng)）間接推算中藥的時量關(guān)系，這一方法開創(chuàng) 了中藥藥動學(xué)的新局面。,一、概論,07-4-8,中藥藥動,7,1、中藥藥物動力學(xué)的概念,中藥藥物動力學(xué)，其研究對象是中藥，是指在中醫(yī)藥理論 指導(dǎo)下，利用動力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述中藥 有效成分、有效部位、單味中藥和中藥復(fù)方通過各種給藥途 徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態(tài)變化 規(guī)律，即研究給藥后體內(nèi)中藥的位置、數(shù)量、療效與時間之 間的關(guān)系，并提出解釋這些關(guān)系

5、所需要的數(shù)學(xué)關(guān)系式的科學(xué)。,一、概論,07-4-8,中藥藥動,8,（1）整體觀思想 中藥是一個巨系統(tǒng)。方劑或單味中藥，其藥效 均為綜合效果。辨證論治、君臣佐使是中醫(yī)用藥 的精髓，也是中藥藥動學(xué)研究應(yīng)遵循的指導(dǎo)思想 中藥應(yīng)視為一種特殊的化學(xué)藥物整體，該整體 也是中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ),（2）現(xiàn)代科學(xué)化 要用現(xiàn)代科學(xué)理論和方法研究中藥藥動學(xué)， 如四譜技術(shù)（UV、IR、MS、NMR） 整體觀著重于宏觀，現(xiàn)代科學(xué)著重于微觀 二者結(jié)合形成宏觀與微觀辯證統(tǒng)一的完善 的中藥藥動學(xué),中藥藥物動力學(xué)研究的特點,07-4-8,中藥藥動,9,（1）為中醫(yī)臨床優(yōu)化給藥方案提供基礎(chǔ)和依據(jù) （2）闡明中醫(yī)藥防病治病機(jī)制,（3）

6、為中藥新藥設(shè)計提供理論基礎(chǔ)和方法 （4）評價中藥制劑和中成藥的質(zhì)量,2、中藥藥物動力學(xué)研究的目的與意義,07-4-8,中藥藥動,10,中醫(yī)“辯證用藥”靈活性強(qiáng)，效果也好，但多屬于個人經(jīng)驗用藥， 重現(xiàn)性不強(qiáng)。通過動力學(xué)研究，可得知中藥在體內(nèi)的吸收、分布、 代謝、排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律，從而可以科學(xué)擬定處方，確 定給藥方式、給藥劑量、給藥間隔時間和療程，從而提高中醫(yī)臨床 醫(yī)療水平。,例如：小活絡(luò)丸的藥物動力學(xué)研究表明，其微小 的劑量改變可導(dǎo)致毒性明顯變化，提示臨床應(yīng)用小活 絡(luò)丸一定要注意嚴(yán)格控制給藥劑量，制定給藥方案時 一定要注意個體差異的影響。,該藥在小鼠體內(nèi)符合二室開放模型，總表觀分布 容積

7、約為2L/kg，超過小鼠總體液近兩倍，表明小活 絡(luò)丸在體內(nèi)容易蓄積，加之毒性大的特點，提示臨床 長期服用時，應(yīng)注意蓄積中毒，消除功能不佳的患者 更需慎用。,（1）為中醫(yī)臨床優(yōu)化給藥方案提供基礎(chǔ)和依據(jù),07-4-8,中藥藥動,11,對麝香主要成分麝香酮的動力學(xué)研究，結(jié)果表明口服與靜脈注 射均有吸收快、分布廣，能迅速通過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng) 蓄積量相對高，蓄積時間較長，在肌肉中蓄積量也較高等特點。 從而為麝香“通諸竅、開經(jīng)絡(luò)、透肌骨”等功效提供了一定的依據(jù)。,（2）闡明中醫(yī)藥防病治病機(jī)制,07-4-8,中藥藥動,12,中藥歸經(jīng)學(xué)說是根據(jù)中醫(yī)臟腑學(xué)說、經(jīng)絡(luò)學(xué)說 結(jié)合藥物對機(jī)體部位的選擇性作用歸納

8、形成的。,中醫(yī)長期臨床實踐證明，歸經(jīng)學(xué)說對臨床用藥有重要指導(dǎo)意 義，有人通過比較23種中藥歸經(jīng)與其有效成分在體內(nèi)分布情況 ，發(fā)現(xiàn)歸經(jīng)所屬臟腑與有效成分分布最多的臟腑基本一致或大 致相符的共占87，認(rèn)為中藥有效成分在體內(nèi)的分布是中藥歸 經(jīng)理論的重要依據(jù)。,（2）闡明中醫(yī)藥防病治病機(jī)制,07-4-8,中藥藥動,13,中醫(yī)的“擇時服藥”理論，強(qiáng)調(diào)給藥時間要符合人體生理節(jié)律， 對中醫(yī)臨床用藥具有重要的指導(dǎo)意義，是從祖國醫(yī)學(xué)寶庫中挖 掘出來的一份寶貴遺產(chǎn)。,不同時辰給藥的動力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)3H-天麻素晚上8:00給藥吸 收快，見效快且作用明顯；上午8:00給藥AUC最小，而AUC反 映了藥物的生物利用度。

9、肝藥酶的代謝作用與晝夜節(jié)律有關(guān)，大 鼠肝藥酶上午2:00活性最強(qiáng)，此時給藥AUC最小，可能與藥酶 的代謝活性有關(guān)。此類研究為“擇時服藥理論”提供了藥物動力學(xué) 方面的依據(jù)。,（2）闡明中醫(yī)藥防病治病機(jī)制,07-4-8,中藥藥動,14,中藥新藥的藥物動力學(xué)研究是新藥結(jié)構(gòu)改造、選 擇給藥途徑和劑型。確定劑量和用法。優(yōu)選制備 工藝和輔料的重要依據(jù)。,（3）為中藥新藥設(shè)計提供理論基礎(chǔ)和方法,07-4-8,中藥藥動,15,通過藥物動力學(xué)研究求出中藥制劑和中成藥的生物利用度，對評價 中藥制劑和中成藥的內(nèi)在質(zhì)量具有重要意義。,例如：“雙黃連”注射劑與氣霧劑的人體生物利用度研究結(jié)果表明： 兩種制劑雖然不同，但給

10、藥后的時間血清藥物濃度曲線基本一致， 06h的AUC及Cmax、tmax均無顯著差異。因此，“雙黃連”氣霧劑 是一種有效的治療藥物劑型，在臨床上可直接替代“雙黃連”注射劑。,（4）評價中藥制劑和中成藥的質(zhì)量,07-4-8,中藥藥動,16,1）中藥有效成分/如天麻素、丹皮酚，屬于單一成分體系；,2）中藥有效部位/如葛根總黃酮、銀杏總黃酮，屬于 多成分體系，組成較簡單，組成成分基本明確，且由 結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和藥理作用相似的一系列化合物組成；,3）單味中藥提取物/如黃芩煎劑等，屬于多成分體系， 組成復(fù)雜，組成成分一般不清楚或不完全清楚，各類成 分之間結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和藥理作用差別較大；,3、研究對象、內(nèi)容及研

11、究方法,（1）研究對象,07-4-8,中藥藥動,17,4）中藥復(fù)方提取物/如桂枝湯、桑菊飲等屬于多成分 體系，組成較單味中藥提取物復(fù)雜，組成成分一般不 清楚或不完全清楚，各類成分之間結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和藥理 作用差別較大，組成復(fù)方的各單味中藥存在配伍問題；,5）中成藥/如小活絡(luò)丸、銀黃注射液等，屬于多成 分體系，與中藥復(fù)方提取物相似，但其組成增加了 藥用輔料；,6）中西藥復(fù)方制劑及中西藥聯(lián)合應(yīng)用問題/屬于 多組分體系，西藥成分明確，中藥部分可由上述 15類對象組成。,3、研究對象、內(nèi)容及研究方法,（1）研究對象,07-4-8,中藥藥動,18,針對不同的研究對象，應(yīng)采用不同的研究方法。 目前采用的研究方

12、法主要有兩大類： 1）血藥濃度法； 2）生物效應(yīng)法（藥理效應(yīng)法、藥物累積法、 效量半衰期法等）,3、研究對象、內(nèi)容及研究方法,（2）研究方法,07-4-8,中藥藥動,19,中醫(yī)藥學(xué)有著自己獨(dú)特的理論體系，整體觀、臟腑學(xué)說、辨正 論治以及理法方藥等是中醫(yī)藥學(xué)的精髓?！八幱袀€性之特長，方 有合群之巧用”。,中藥和中藥復(fù)方是一個天然化學(xué)庫，其療效來源于所含有的 各類有效成分的藥理作用的綜合，即各有效成分通過相同或不 同的作用機(jī)制，作用于相同或不同的靶點，或協(xié)同、或拮抗而 對機(jī)體產(chǎn)生療效。,因此從整體觀點出發(fā)研究中藥的藥物動力學(xué)特征，用數(shù)學(xué)方 程式模擬其體內(nèi)過程，以探索其體內(nèi)的命運(yùn)和規(guī)律，將更符合 中

13、醫(yī)藥理論。生物效應(yīng)法即是在這樣的背景下走進(jìn)了中藥藥物 動力學(xué)的研究領(lǐng)域。,3、研究對象、內(nèi)容及研究方法,07-4-8,中藥藥動,20,盡管中藥及復(fù)方的成分十分復(fù)雜，但從用藥角度來看，不 外是有效成分和毒性成分兩大類。所產(chǎn)生的作用，也不外是 藥效反應(yīng)和毒性反應(yīng)，而根據(jù)藥效反應(yīng)或毒性反應(yīng)，分別測 定其劑量效應(yīng)曲線和效應(yīng)時間曲線，就可以分別推算藥 效成分或毒性成分的藥動學(xué)參數(shù)。由此而得到的參數(shù)，必然 能更真實反映中藥及其復(fù)方的整體作用。,但生物效應(yīng)法也具有一定的局限性，在精確度、靈敏性和專 一性方面，不及血藥濃度法得到的藥動學(xué)參數(shù)，帶有表觀性質(zhì)。,而且中藥以及中藥復(fù)方有效成分的含量受中藥基原、產(chǎn)地、

14、 栽培、加工、貯藏等因素的影響而明顯波動，導(dǎo)致中藥及中 藥復(fù)方的藥效和毒性也明顯波動，給中藥藥物動力學(xué)研究增 加了難度。雖然生物效應(yīng)法目前尚未盡人意，但作為一種有 益的探索，已在中藥藥動學(xué)研究中廣泛應(yīng)用。,3、研究對象、內(nèi)容及研究方法,07-4-8,中藥藥動,21,由于中藥有效成分種類以及數(shù)目繁多，大多不太清楚，有 些甚至是空白。因此僅以其中所含某種成分的藥動學(xué)研究結(jié) 果來代表某味中藥或某一復(fù)方的藥物動力學(xué)特征是值得商榷的。,由于現(xiàn)有方法的局限性，中藥藥物動力學(xué)研究不僅需要理論上 的創(chuàng)新，而且需要在技術(shù)上的創(chuàng)新，以適應(yīng)中藥藥物動力學(xué)蓬勃 發(fā)展和中藥現(xiàn)代化、國際化的需要。,3、研究對象、內(nèi)容及研

15、究方法,07-4-8,中藥藥動,22,1）構(gòu)建和完善中藥藥物動力學(xué)研究理論體系和 方法學(xué)體系，提出適合于中藥研究的模型和建立 模型的解。,2）應(yīng)用中藥藥物動力學(xué)原理和方法，通過實驗求 出中藥的藥物動力學(xué)參數(shù)，把握中藥在體內(nèi)動態(tài)變 化的規(guī)律。,3）研究中藥制劑和中成藥的生物利用度及其測 定與計算的方法，給出中藥制劑和中成藥較為客 觀的評價指標(biāo)。,3、研究對象、內(nèi)容及研究方法,（3）研究內(nèi)容,07-4-8,中藥藥動,23,3、研究對象、內(nèi)容及研究方法,4）用中藥藥動學(xué)參數(shù)指導(dǎo)中醫(yī)臨床用藥，解決合 理用藥的問題，計算諸如首劑量、維持劑量、給藥 間隔時間以及制定各種給藥途徑的用藥方案，從藥 物動力學(xué)的

16、角度研究中藥在體內(nèi)的相互作用和中藥 方劑的組成原理。,5）研究中藥在體外的物理動力學(xué)特征（如溶出 速度等）與體內(nèi)藥物動力學(xué)特性之間的關(guān)系。尋 找比較簡捷的體外測定方法來合理反應(yīng)藥物的體 內(nèi)指標(biāo)。,6）指導(dǎo)中藥新藥的設(shè)計與研究，評價中藥 制劑與中藥新藥的質(zhì)量尤其是根據(jù)體內(nèi)血藥 濃度曲線的要求，探討所需要的中藥制劑體 內(nèi)的釋放規(guī)律，從而指導(dǎo)長效、中效和速效 制劑的研究。,7）探討中藥有效成分化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物動力學(xué) 特征之間的關(guān)系，探討中藥復(fù)方各有效成分在 藥物動力學(xué)上的相互作用，從而指導(dǎo)有效成分 結(jié)構(gòu)改造，合理組方，定向?qū)ふ腋咝У投痉€(wěn)定 的中藥新藥。,（3）研究內(nèi)容,07-4-8,中藥藥動,24,1

17、）藥理效應(yīng)法： 是以藥物的藥理效應(yīng)強(qiáng)度為測定指標(biāo)，通過將劑量效應(yīng)關(guān)系和時間效應(yīng)關(guān)系轉(zhuǎn)換為時間劑量關(guān)系，從而求出藥動學(xué)參數(shù)。 其原理：先測定藥物的量效關(guān)系曲線和時效關(guān)系曲線，然后將時效曲線的效應(yīng)強(qiáng)度通過量效曲線換算為藥量或藥物濃度，得到時量曲線，再建立藥動學(xué)模型，求算藥動學(xué)參數(shù)，從而闡明藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律。,3、研究對象、內(nèi)容及研究方法,（4）生物效應(yīng)法簡介,07-4-8,中藥藥動,25,適用條件： 藥理效應(yīng)與體內(nèi)藥物濃度或藥量（對數(shù)）應(yīng)滿足線性關(guān)系； 藥物的體內(nèi)過程為線性動力學(xué)過程。,常用的藥理效應(yīng)指標(biāo)： 血壓、心率指標(biāo)（多為抗高血壓藥以及抗心律失常藥采用） 心功能指標(biāo)（如超聲心動圖、心

18、音圖等） 心臟電生理指標(biāo)（如Q-R、Q-T或R-S間歇期等） 益智功能、動作協(xié)調(diào)性或操作、反應(yīng)時間等指標(biāo) 腦電圖、肌電圖指標(biāo),1）藥理效應(yīng)法：,07-4-8,中藥藥動,26,PK/PD的研究示意圖,注意與藥理效應(yīng)法的區(qū)別,07-4-8,中藥藥動,27,效量又稱為有效劑量，是指體內(nèi)原形藥物及其具有相同藥理效應(yīng)的所有代謝物的總量。效量半衰期t1/2(ED)是指體內(nèi)有效藥量減少一半的時間。 方法：先通過實驗測得藥物的量效曲線和時效曲線，然后利用兩曲線的截距和斜率求算KED （體內(nèi)有效藥量消除速率常熟）和t1/2(ED)，從而指導(dǎo)臨床合理用藥。,2）效量半衰期法,07-4-8,中藥藥動,28,又稱為毒

19、理效應(yīng)法。是一種利用動物急性累積死亡率來求算藥物動力學(xué)參數(shù)的方法。 該法具有非特異性，只要能使動物急性致死的藥物，都可用本法求算參數(shù)，而不論藥物的性質(zhì)如何。,3）藥物累積法,07-4-8,中藥藥動,29,1、中藥新藥研究提供理論基礎(chǔ)和方法技術(shù)，其研究 成果可用于指導(dǎo)一類中藥新藥結(jié)構(gòu)改造 2、闡述復(fù)方中藥新藥組方原理 3、優(yōu)選中藥新藥給藥途徑和劑型 4、優(yōu)化中藥新藥制備工藝 5、評價和監(jiān)控中藥新藥的內(nèi)在質(zhì)量 6、制定科學(xué)合理的臨床給藥方案,二、中藥藥物動力學(xué)研究在新藥研發(fā)中的應(yīng)用,中藥藥物動力學(xué)可為：,07-4-8,中藥藥動,30,由于中藥物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制研究剛剛起步，中藥新藥 藥物動力學(xué)研究

20、難度很大，因此新藥審批法目前僅對 中藥一類新藥規(guī)定必須做藥動學(xué)研究，而對其他類型中藥 新藥未作藥物動力學(xué)研究要求。但開展中藥新藥藥物動力 學(xué)研究已是大勢所趨。,二、中藥藥物動力學(xué)研究在新藥研發(fā)中的應(yīng)用,07-4-8,中藥藥動,31,1、藥物動力學(xué)研究是一類新藥的研究內(nèi)容 新藥審批辦法規(guī)定，從中藥材和中藥復(fù)方中提取的有效 成分系指提取的單一化學(xué)成分（純度90以上），按中藥一類新 藥管理，須按中醫(yī)理論指導(dǎo)臨床用藥。該品種及其制劑除按第一 類新藥要求申報有關(guān)資料外，尚需補(bǔ)充以下幾個項目：,（1）確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)，提供其化學(xué)，物理全面研究資料 （包括數(shù)據(jù)、圖譜等）； （2）藥物動力學(xué)的試驗資料和文獻(xiàn)資料

21、； （3）生物利用度或溶出度的試驗資料和文獻(xiàn)資料。,（一）中藥藥物動力學(xué)與一類中藥新藥研究,07-4-8,中藥藥動,32,可參照化學(xué)藥品的藥物動力學(xué)研究方法，研究其在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，并計算各項參 數(shù)。該新藥的藥物動力學(xué)特征是其給藥途徑、劑型 和輔料等選擇的依據(jù)，也是臨床給藥方案設(shè)計的基 礎(chǔ)。,（一）中藥藥物動力學(xué)與一類中藥新藥研究,07-4-8,中藥藥動,33,中藥傳統(tǒng)上多以口服途徑給藥，其中有些成分需經(jīng)腸粘膜、 腸道菌群。肝臟代謝后才具有藥理活性，這類成分被稱為前 體藥物。,通過藥物動力學(xué)與藥效學(xué)的聯(lián)合研究，不僅可能找出這類前體 藥物的活性代謝物作為一類中藥新藥開發(fā)的對象或模型

22、，而且 前體藥物也可直接作為一類中藥新藥開發(fā)的對象。中藥中的苷 類、黃酮類成分多屬于前體藥物。,2、藥物動力學(xué)研究可為一類中藥新藥的尋找提供方向和線索,07-4-8,中藥藥動,34,（1）水楊苷（salicin） 許多解熱中藥含有水楊苷，水楊苷水解后生成的苷元即水楊酸具有 解熱作用。研究發(fā)現(xiàn)大鼠口服水楊苷元，血漿中水楊酸濃度馬上增加。,（2）番瀉苷（sennoside） 來源于大黃、番瀉葉等常用中藥。屬于蒽醌苷類，本身無導(dǎo)瀉活 性，口服后在小腸不被吸收，進(jìn)入大腸經(jīng)腸道菌叢水解為苷元后才 出現(xiàn)瀉下作用。研究表明，給小鼠靜注番瀉苷40mg/kg，無瀉下作 用，而經(jīng)口服則有100的瀉下效果；將番瀉苷

23、及其各種可能的分 解產(chǎn)物直接給入盲腸，以代謝物大黃酸蒽酮（rheinanthrone）的 瀉下活性最強(qiáng)。,舉例：,07-4-8,中藥藥動,35,用氯霉素抑制腸道菌叢后，對大黃酸蒽酮的瀉下 活性無影響，但使番瀉苷的瀉下活性大大降低，且 這種減弱的程度與大黃酸蒽酮生成量的減少相一致。,另外，給予番瀉苷后大黃酸蒽酮的檢出部位與番瀉 苷的作用部位相一致，由以上資料足以證明番瀉苷的 真正瀉下活性成分是大黃酸蒽酮。,舉例：,07-4-8,中藥藥動,36,大黃酸蒽酮在有氧環(huán)境中很不穩(wěn)定，易為空氣中的氧不可逆地 氧化成無瀉下活性的大黃酸，因此大黃酸蒽酮僅在消化道厭氧 條件下生成。由于其不穩(wěn)定，難以將大黃酸蒽酮

24、制成藥品直接 給藥；而番瀉苷由于其脂溶性強(qiáng)，口服后在消化道上部吸收難 以到達(dá)大腸發(fā)揮瀉下作用。,因此番瀉苷是大黃酸蒽酮的天然載體，是一種前體藥物， 具有靶向給藥系統(tǒng)的性質(zhì)，即以番瀉苷的形式將大黃酸蒽 酮輸送至大腸，再利用腸道細(xì)菌的代謝作用，釋放出大黃 酸蒽酮發(fā)揮瀉下作用。,舉例：,07-4-8,中藥藥動,37,（3）芍藥苷（paeoniflorin） 芍藥苷來源于白芍等中藥，化學(xué)上屬于單萜烯苷。用來自人糞便的 細(xì)菌混合物以及各種已經(jīng)鑒定的人體腸道特定菌體與芍藥苷共同孵育 ，經(jīng)光譜、色譜、核磁共振以及X射線衍射法和化學(xué)法證明芍藥苷在 腸道菌叢下生成4種代謝產(chǎn)物。分別命名為芍藥代謝物I-IV，其中

25、以芍 藥代謝物I為主要產(chǎn)物。,藥效學(xué)研究表明，芍藥代謝物I對戊四唑痙攣呈現(xiàn)較強(qiáng)的抑制作用， 其ED50為41.3mg/kg，而原藥芍藥苷的ED50為100mg/kg以上， 說明該代謝物抗驚厥作用較原藥強(qiáng)2.5倍，腸道菌叢代謝芍藥苷后 產(chǎn)生新的藥效更強(qiáng)的成分。,舉例：,07-4-8,中藥藥動,38,二類中藥新藥不是單體成分，但其主要藥效成分基本清楚。 新藥審批辦法規(guī)定，中藥材。天然藥物、中藥復(fù)方中提 取的有效部位系指提取的非單一化學(xué)成分，如總黃酮、總生 物堿等，有效部位含量一般不低于50；,中藥注射劑的組分可以是有效成分或有效部位、單方或 復(fù)方等，但注射劑的主要成分必須基本清楚。因此，對二 類中

26、藥進(jìn)行藥物動力學(xué)研究，其難度較三類中藥新藥小。,（二）中藥藥物動力學(xué)與二類中藥新藥研究,二類中藥新藥CBN（主要有三七皂苷、葛根黃酮等組成）凍干粉注射劑 1、材料與方法 1.1藥品：CBN凍干粉注射劑 1.2動物：KM小鼠，非近交系封閉群 1.3儀器：熒光分光光度計，高效液相色譜等 1.4方法 1.4.1小鼠全血CBN濃度測定（熒光法） 不同劑量、不同時間取樣測定 1.4.2家兔全血CBN中葛根素（PU）及人參皂苷Rg1（G-Rg1）（HPLC） 不同劑量、不同時間采血取樣測定 1.4.3小鼠急性死亡率法估算CBN藥物動力學(xué)參數(shù)（毒性累積法） 1.5數(shù)據(jù)處理,舉例,07-4-8,中藥藥動,40

27、,2、結(jié)果,07-4-8,中藥藥動,41,07-4-8,中藥藥動,42,07-4-8,中藥藥動,43,07-4-8,中藥藥動,44,CBN為三七皂苷、葛根黃酮組成的有效部位復(fù)方注射劑，以 其主要活性成分葛根素和人參皂苷Rg1為測試成分進(jìn)行血藥濃 度測定。同時由于CBN含多種熒光物質(zhì)，以CBN整體為研究 對象，應(yīng)用熒光分光光度法，試圖從整體上把握CBN的血藥濃 度變化。同時又對其進(jìn)行毒性累積法測定，以評價該方法和血 藥濃度測定法的差異。,不同劑量地CBN于小鼠體內(nèi)血藥濃度呈現(xiàn)劑量濃度依賴 關(guān)系，AUC值隨劑量由小到大，其清除率隨劑量增大而增大； 分布相與消除相半衰期均隨劑量增大而延長。CBN在體

28、內(nèi)呈 劑量依賴性代謝，即具有隨劑量增大體內(nèi)代謝過程延長、血 藥濃度升高的特點,3、討論,07-4-8,中藥藥動,45,07-4-8,中藥藥動,46,目前中藥劑型改革主要依靠經(jīng)驗和直覺，中藥藥物動力學(xué)的理論 和技術(shù)在此尚未得到普遍應(yīng)用。然而，中藥的藥物動力學(xué)特征如吸 收速度常熟、表觀分布容積、半衰期、消除速度常熟等應(yīng)該是中藥 劑型選擇的依據(jù)。,如半衰期短給藥頻繁地藥物可考慮制成緩釋制劑；藥效強(qiáng)但分 布廣泛毒副作用大地藥物可制成靶向制劑；治療指數(shù)窄的藥物可 制成控釋制劑；在胃腸道不穩(wěn)定或肝臟首過作用大的藥物可制成 注射劑或其他非口服劑型。,（三）藥物動力學(xué)在中藥新藥給藥途徑與劑型優(yōu)選中的應(yīng)用,07

29、-4-8,中藥藥動,47,舉例,如小檗堿具有抗心律失常作用，但口服生物利 用度低，難以達(dá)到有效血藥濃度，可注射給藥。 枳實中的生物堿類具有升壓作用，但在胃腸道易 被破壞，故口服無效，需采用非口服途徑。 多肽、蛋白質(zhì)、酶類藥物制成口服劑型生物利 用度很低，一般采用注射給藥等等。,07-4-8,中藥藥動,48,雙黃連注射劑是根據(jù)中醫(yī)中藥的理論，用雙花、 黃芩、連翹三種中藥制成。由于注射劑臨床使用 不便，故研究雙黃連氣霧劑，并研究氣霧劑的絕 對人體生物利用度，以便對氣霧劑作出客觀評價。,例如：雙黃連注射劑與氣霧劑的人生物利用度研究,07-4-8,中藥藥動,49,從上圖可知，雙黃連氣霧劑與注射劑雖然不

30、同，但給藥后的時間血 清藥物濃度曲線基本一致，AUC06h，Cmax，tp均無顯著差異，兩 者接近一致，因此氣霧劑是一種有效的劑型，在臨床上可取代注射劑。,07-4-8,中藥藥動,50,在中藥新藥制備工藝研究中，常以制劑的外在質(zhì)量指標(biāo) （外觀、澄明度、溶化性、裝量差異、崩解度、體外溶出 度、流動性、可壓性等）、有效成分含量指標(biāo)和藥理效應(yīng) 指標(biāo)來優(yōu)選制備工藝和工藝參數(shù)。,除此以外，通過對制劑產(chǎn)品進(jìn)行藥物動力學(xué)研究，所得到 的參數(shù)如吸收速度常數(shù)、消除速度常數(shù)、半衰期、達(dá)峰時間、 峰濃度、AUC、生物利用度等均可用來優(yōu)選制備工藝和工藝 參數(shù)，也可用來評價制劑工藝的優(yōu)劣。,（四）藥物動力學(xué)在中藥新藥制備工藝研究中的應(yīng)用,例如：鹽酸川芎嗪肺靶向微球的研究 （1）體外釋藥特性 鹽酸川芎嗪微球有明顯的緩釋作用 （2）體內(nèi)分布 具有明顯肺靶向性,07-4-8,中藥藥動,52,07-4-8,中藥藥動,53,超細(xì)粉體技術(shù)可將物料加工為極細(xì)的微粉，使其具備原來 沒有的一系列理化新特征，從而在使用時取得超常的效果， 近年來超細(xì)粉體技術(shù)在中藥領(lǐng)域應(yīng)用的報道逐漸增多。一般 認(rèn)為，藥材經(jīng)超細(xì)粉碎處理后，比表面積增大，吸附性和溶 解性增強(qiáng)，可提高生物利用度及療效。,（五）藥物動力學(xué)在中藥制藥新技術(shù)研究中的應(yīng)用,07-4-8,中藥藥動,54,穿心蓮的有效成分為穿心蓮內(nèi)酯等二萜類內(nèi)酯化