第四章藥用合成高分子

1、.,Chapter 4 藥用合成高分子,.,概述,緩控釋系統(tǒng) 靶向給藥系統(tǒng) 智能釋藥系統(tǒng)環(huán)境敏感水凝膠 納米膠束制劑兩親性或可生物降解嵌段共聚物細(xì)胞靶向載體,.,4.1 聚乙烯類高分子,一 丙烯酸類均聚物和共聚物 (一) 聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉 1 化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法 聚丙烯酸 PAA （Polyacrylic Acid）,結(jié)構(gòu)式,.,制備方法： 原料：丙烯酸單體 機(jī)理：自由基聚合 條件： 溫度：50100 引發(fā)劑：硫酸鉀、過硫酸銨或過氧化氫 溶液：水 或 苯,分子量,50,100,百萬,10000,鏈轉(zhuǎn)移劑,調(diào)節(jié)分子量,異丙醇、次磷酸鈉水溶液,引發(fā)劑：BPO 過氧化苯甲酰,.,聚丙烯酸鈉 PA

2、AS Sodium Polyacrylate 結(jié)構(gòu)式 制備： 1 氫氧化鈉中和聚丙烯酸 2 丙烯酸鈉水溶液聚合 3 聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺或聚丙烯腈堿水解,.,2 性質(zhì) PAA 透明片狀固體或白色粉末，硬而脆，遇水易溶脹和軟化易潮解 Tg=102 PAAS Tg=251 (1)溶解性 PAA易溶于極性溶劑：水、乙醇、甲醇、乙二醇等 不溶于非極性溶劑： 飽和烷烴及芳香烴等 PAAS：僅溶于水，不溶于有機(jī)溶劑 在水中解離成帶有-COO- 的大分子.氫氧化鈉過量時，解離度減小，溶解度下降，溶液變渾濁,鹽酸或一價鹽離子,卷曲構(gòu)象,降低pH或加入小分子鹽,.,性質(zhì)： （1）溶解性 PAA 易溶于水、乙

3、醇、甲醇、乙二醇極性溶劑 不溶于飽和烷烴及芳香烴等非極性溶劑 PAAa 僅溶于水，不溶于有機(jī)溶劑,.,水中解離羧酸根陰離子大分子： aOH過量，鈉離子與羧酸根陰離子結(jié)合機(jī)會增多，大分子趨向卷曲構(gòu)象狀態(tài)，溶解度下降，溶液由澄明變得渾濁 鹽酸或一價鹽離子，同上 PAAa 對鹽類電解質(zhì)耐受力差 例：堿土金屬離子聚合物稀溶液沉淀 濃溶液凝膠化,.,（2）黏度和流變性 黏度：分子鏈越舒展，黏度越大 流變性：聚電解質(zhì)效應(yīng)，類似凝膠,假塑性流體行為,聚合度越高 濃度越大,越強(qiáng),大分子吸附固體粒子,.,（）黏度和流變性 黏性： 黏度與構(gòu)象有關(guān) 分子鏈越舒展，黏度越大 PAA及PAAa水溶液 屬陰離子聚電解質(zhì)，

4、羧酸根陰離子間靜電斥力作用，大分子伸展，解離度越大鏈上電荷密度，黏度越大 黏度減小因素： 降低p值或加入小分子鹽 本質(zhì)：或a解離度下降，分子鏈卷曲，流體力學(xué)阻力下降，黏性減小,.,（3）化學(xué)反應(yīng)性 中和反應(yīng)：堿性物質(zhì) 難溶鹽 交聯(lián)反應(yīng)：高溫，乙二醇、甘油、環(huán)氧烷烴酯鍵結(jié)合 靜電反應(yīng)：陽離子離子復(fù)合物 殼聚糖（乙酸）凝膠 脫水反應(yīng)： 150： 分子內(nèi)脫水六環(huán)聚丙烯酸酐分子間縮合交聯(lián)異丁酐 300：,環(huán)酮,聚合,環(huán)酮,PAA,PAAS 卻耐熱,CO2,.,(4)毒性 無毒，攝入也不消化 PAAS 小鼠LD5010g/Kg 皮膚無刺激性; 殘余單體1%,低聚物5% 3 應(yīng)用 分散劑 將碳酸鈣、硫酸鈣

5、等鹽類的微晶或泥沙分散于水中不沉淀，用于循環(huán)冷卻水系統(tǒng)作阻垢分散劑使用，從而達(dá)到阻垢目的； 基質(zhì)、增稠劑、增黏劑軟膏、乳膏外用藥劑或化妝品,M = 2.01046.6104,., 現(xiàn)代制劑應(yīng)用 控釋制劑: PAA-殼聚糖離子復(fù)合物肽及蛋白質(zhì) PAA聚乙烯醇、聚乙二醇可逆絡(luò)合物 口服和黏膜制劑： PAA聚乙烯醇 PAA羥丙甲纖維素 巴布膏劑壓敏膠： PAA聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇,環(huán)境敏感,胰島素制劑,.,（二） 交聯(lián)聚丙烯酸鈉 1 化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法,聚丙烯酸鈉,過硫酸鹽,引發(fā),二乙烯基類,交聯(lián),甲醇萃取,白色或黃色顆粒狀粉末,膠胨狀透明彈性體,沉淀聚合,.,2 性質(zhì) 高吸水性樹脂，不溶于水

6、，迅速溶脹 吸水機(jī)理：羧酸基團(tuán)親水，滲透壓差 3 應(yīng)用 （1）水性基質(zhì)保濕、增稠、皮膚浸潤。凝膠 （2）填充劑尿布、吸血巾、婦女衛(wèi)生巾,.,（三）聚丙烯酸水凝膠 pH敏感 C C,H,H,H,COOH,C C,H,H,H,COO,低 pH,高 pH,n,n,OH,-,H,+,膨脹,.,制備： 丙烯酸單體自由基聚合 步驟： 1 制備一定濃度單體溶液 2 純氮?dú)獬?510 min 3 加入引發(fā)劑，通氮?dú)夥夤?4 30恒溫聚合24h 5 切片，雙蒸水浸泡 6 50脫水12h,真空干燥,_,COO,_,N,N,_,COO,_,N,N,芳香偶氮化合物交聯(lián) PAA凝膠,pH= 13,收縮,pH=4.8-

7、8.4,溶脹,pH=78,交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)破壞,藥物釋放,結(jié)腸,.,(四) 卡波沫 1 結(jié)構(gòu)和制備方法 CH2 CH C3H5 C12H21O12,X,COOH,y,交聯(lián)劑,單體,羧基乙烯共聚物,.,2 性質(zhì) （1）溶解、溶脹及其凝膠特性 不溶于水，分散于水，迅速溶脹，1% 水分散液 pH=2.5-3.0 呈弱酸性，低黏性 堿液中和，主鏈產(chǎn)生負(fù)電荷，同性電荷排斥分子鏈伸展， 黏度增大，分子體積增加1000倍以上 低濃度時形成澄明溶液， 濃度較大時形成半透明凝膠,水醇甘油溶解,.,規(guī)律：,6,14,0,2,4,8,10,12,100000,10000,1000,氫鍵增稠,pH 增 稠,.,（2）乳化及穩(wěn)

8、定作用 乳化：親水疏水基團(tuán) 穩(wěn)定: 調(diào)節(jié)兩相黏度 （3）穩(wěn)定性 104加熱2h,260加熱30 min完全分解 中和后使用最穩(wěn)定不水解不氧化，可反復(fù)凍熔 pH = 6-11 使用，過高或過低，黏性下降，損失 苯甲酸黏度下降 鹽類電解質(zhì)黏度下降 （4）生物相容性 毒性低干粉刺激，殘存溶劑有毒 P 口服、黏膜,抑制解離，降低斥力,.,3 應(yīng)用 （1）黏合劑與包衣材料 （2）局部外用制劑機(jī)制 （3）乳化劑 （4）緩釋控釋材料 pH影響骨架松弛與膨脹 完全水化滲透壓破裂結(jié)構(gòu)，零級釋藥 （5）黏膜黏附材料 聚合物大分子鏈與蛋白大分子纏結(jié),.,二 聚乙烯醇及其衍生物 （一）聚乙烯醇（PVA) 1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

9、與制備方法醇解 CH2 CH + nC2H5OH CH2 CHm CH2 CHp,OCOCH3,KOH,OH,OCOCH3,PVA,.,2 性質(zhì) （1）溶解性 醇解度：,醇解度,溶解度,80,85,90,100,95,100,20,40,60,80,0,20,40,8789水溶性最好,結(jié)晶性,醇解度,醇解度高，升溫溶解度增高水溶性,醇解度低，降溫溶解度增高水溶性,50,80,不溶,熱水不溶冷水溶,溫度升高易溶,100,醇解度下降水溶性下降,90,.,有機(jī)溶劑溶解性微溶,聚乙烯醇在乙醇水混合溶劑中的溶解度,100,0,80,60,40,20,醇解度,乙醇,20,40,60,80,100,0,20

10、,40,60,80,100,.,（2）水溶液性質(zhì) 溶液黏度： 醇濃度 黏度 溫度 黏度 乳化作用： 疏水性酯基表面活性，醇解度低，殘存酯基多，乳化能力強(qiáng) 凝膠化 反復(fù)凍融結(jié)晶物理交聯(lián)可逆凝膠 硼砂配位不溶性配合物不可逆凝膠 混溶性： 配伍禁忌 無機(jī)鹽、堿 混合無機(jī)酸,.,成膜性 （1）優(yōu)良力學(xué)性能，無色透明薄膜，吸濕透濕 甘油、多元醇增塑劑可改善膜柔韌性及保濕率 （2）氧氮CO2透過率極低，低濕度下對氧的透過率 是多種聚合物中最低的一個 （3）良好耐油耐藥品性 增塑劑：在膠乳包衣過程中所起的作用是軟化膠乳粒子并降低高分子材料Tg,使粒子成膜,.,增塑作用： EC控釋膜中，增塑劑的介入使控釋膜的

11、通透性變小，并且隨著增塑劑用量的增加，控釋膜的通透性逐漸減小。當(dāng)增塑劑的用量超過一定標(biāo)準(zhǔn)后，通透性減小的趨勢變得不明顯，增塑劑對EC膜通透性的影響具有飽和性。 反塑作用： 1 CA控釋膜對水分的通透性隨著增塑劑的增加而減小，但增塑劑的量超過某一限度時，控釋膜的通透性反而隨增塑劑的增加而增加。 2 較高的增塑劑濃度將使增塑劑與成膜材料之間的作用增強(qiáng)，降低了成膜材料分子的流動性，引起反塑作用。 3 實(shí)驗(yàn)溫度超過控釋膜玻璃化溫度，反塑作用消失,.,增塑劑的作用機(jī)理 增塑劑分子插入到聚合物分子鏈之間,削弱了聚合物分子鏈間的應(yīng)力,結(jié)果增加了聚合物分子鏈的移動性、降低了聚合物分子鏈的結(jié)晶度，從而使聚合物的

12、塑性增加 也就是對抗塑化作用的主要因素聚合物分子鏈間的應(yīng)力和聚合物的分子鏈的結(jié)晶度，而他們則取決于聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理結(jié)構(gòu)。 聚合物的分子間力：當(dāng)把增塑劑加入到聚合物中，增塑劑分子相互之間、增塑給予聚合物分子相互之間的相互作用力是很重要。除非所有這些相互作用(增塑劑與增塑劑之間、增塑劑與聚合物之間、聚和物與聚合物之間)都是同樣大小時，才可能沒有增塑作用和反增塑作用。,.,牛頓流體 牛頓流體是指在任意小的外力下都可以流動，同時剪切應(yīng)力和剪切速率成正比，黏度恒定不變的流體。 假塑性流體 假塑性流體是指剪切應(yīng)力和剪切速率已不成正比關(guān)系，黏度已不能獨(dú)立于剪切應(yīng)力之外而保持不變。而是隨著剪切速率的變化

13、呈現(xiàn)非線性復(fù)雜變化的流體。 假塑性流體基本表現(xiàn)為當(dāng)剪切應(yīng)力到達(dá)一定值（屈服值）時，液體突然開始流動，在低中剪切力作用下基本呈現(xiàn)牛頓流體特性，在高剪切力作用下，粘度隨剪切速率增加而下降。許多涂料具備典型的假塑性流體流變特性。,.,.,圖 假塑性流體或粘彈性流體 當(dāng)剪切應(yīng)力增加時，假塑性或粘彈性流體粘度下降例：由大小顆粒構(gòu)成的懸浮液屬于這種典型的假塑性流體特性，當(dāng)高速混合時，顆粒按流動方向排列并且顆粒間的相互作用下降，流體力學(xué)阻力下降，聚合物黏度減小,.,流體的粘度定義是：流體在剪切應(yīng)力作用下流體產(chǎn)生剪切速率dv/dx，并相互成正比，比例系數(shù)即為粘度。即：=/D 式中：剪切速率D=dv/dx 剪切

14、應(yīng)力 凡符合這個規(guī)律的物質(zhì)稱為理想流體或牛頓型流體。若用剪切應(yīng)力與剪切速率D作圖，可以得到流變曲線如圖2-1（A）所示。 當(dāng)在物體上加以剪切應(yīng)力，則物體即開始流動，剪切速度與剪切應(yīng)力成正比。當(dāng)應(yīng)力消除后，變形不再復(fù)原。屬于這類流動的物質(zhì)有水、甘油、低分子量化合物溶液。,.,在許多工業(yè)中應(yīng)用的液體并不具有牛頓流體的行為，它們常常顯示出比較復(fù)雜的流動性質(zhì)。亦即剪切應(yīng)力對剪切速度作圖為曲線，曲線可以凸向或凹向剪應(yīng)力軸，在這些系統(tǒng)中剪切力與剪切速度不成正比。為了與牛頓流動有所區(qū)別，常常稱之為不正常流動或非牛頓流動。這類流動可以有如圖2-1（B）所示的幾種。,.,塑性流動： 這類流動的特點(diǎn)是施加的剪應(yīng)力

15、必須超過某一最低值屈服值以后才開始流動，隨剪切應(yīng)力的增加，物料由紊流變?yōu)閷恿?，直至剪?yīng)力達(dá)到一定值，物料也發(fā)生牛頓流動。流動曲線如圖2-1（B），屬于這類流動的物體有：泥漿、油漆。油墨，硅酸鹽材料在高溫?zé)Y(jié)時，晶粒界面間的滑移也屬于這類流動。粘土泥漿的流動只有較小的屈服值，而可塑泥團(tuán)屈服值較大，它是粘土坯體保持形狀的重要因素。 假塑性流動： 這一類型的流動曲線類似于塑性流動，但它沒有屈服值。也即曲線通過原點(diǎn)并凸向應(yīng)力軸如圖2-1（B）。它的流動特點(diǎn)是表觀粘度隨切變速率增加而降低。屬于這一類流動的主要有高聚合物的溶液、乳濁液、淀粉、甲基纖維素等。,.,應(yīng)力：當(dāng)材料在外力作用下不能產(chǎn)生位移時，它的

16、幾何形狀和尺寸將發(fā)生變化，這種形變稱為應(yīng)變。材料發(fā)生形變時內(nèi)部產(chǎn)生了大小相等但方向相反的反作用力抵抗外力，定義單位面積上的這種反作用力為應(yīng)力。 剪切力：我們把相鄰層間的相互“切磋”力稱為剪切力,單位面積上的剪切力叫做切應(yīng)力. 剪切力是指施加于相鄰物體的表面,引起相反方向的進(jìn)行性平行滑動力量. 剪切應(yīng)力是指血液流動時與血管壁內(nèi)膜面的摩擦力. 血流動力學(xué)的切應(yīng)力指血流作用于血管壁單位面積的力,也稱為剪切力.它包含兩部分:由于血液具有粘性,因此血液流動產(chǎn)生對于血管內(nèi)壁的作用力,方向平行于血管長軸,與血流方向相反,它主要來源于血液的粘滯性,故也有人稱為粘滯應(yīng)力,.,3 應(yīng)用 （1）藥物膜片基材 膜劑成

17、膜材料，片劑黏合劑及緩釋控釋骨架材料 （2）液體、半固體制劑中的應(yīng)用 糊劑：助懸、增稠、增黏劑 最大用量10 眼用制劑：潤滑、保護(hù)劑 其它：增溶、乳化，常用量0.51 (3) PVA凝膠的藥物控制釋放 （5）微球動脈栓塞腫瘤組織壞死 降低藥物黏附 OH鍵合藥物 冷凍解凍次數(shù)降低黏貼性釋藥 （6）手術(shù)縫合線導(dǎo)管材料 眼科用藥優(yōu)良載體 （4）透皮吸收制劑輔料 藥物易于滲出與病灶接觸 增加皮膚角質(zhì)層水合程度,.,三 聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) H2C CH2,H2C,C,O,N,CH,CH2,n,.,1 制備： 德國科學(xué)家Reppe VP單體催化聚合 N-乙烯基2吡咯烷酮VP 聚合方式：陽離子、陰離

18、子、自由基聚合 引發(fā)劑：三氟化硼、氨基化鉀和過氧化物 目前： 過氧化物引發(fā)自由基聚合，溶液聚合和懸浮聚合 親水溶劑，溫度3565，噴霧干燥.,.,2 性質(zhì),.,4.2 聚酯及可生物降解類高分子 一 聚乳酸類聚合物(PLA) 1 聚乳酸的結(jié)構(gòu)與制備方法 （1）結(jié)構(gòu) -羥基丙酸縮合的產(chǎn)物 HO-C-H （2）聚乳酸的合成 丙交酯（LA)的開環(huán)聚合 乳酸減壓蒸餾LA高溫、高真空度、引發(fā)劑PLA 乳酸直接縮聚 溶液縮聚法、熔融縮聚法,COOH,CH3,.,2 性質(zhì) 淺黃色透明固體，溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃；不溶于水、乙醚、乙酸乙酯及烷烴類溶劑 體內(nèi)降解水解反應(yīng)本體侵蝕機(jī)理 表面降解：降解只發(fā)

19、生在材料表面非均勻降解 本體降解：聚合物外部與內(nèi)部以相同速率發(fā)生降解均一降解 60天內(nèi)，50酯鍵斷裂，保持狀態(tài)質(zhì)量 疏水基團(tuán)斷裂，聚合物水解加速明顯失重消失 共聚物:PLGA 乳酸與乙醇酸 聚乳酸與聚乙二醇嵌段共聚物 自組裝核殼結(jié)構(gòu)膠束,親水,疏水,.,3 應(yīng)用目前研究最多的降解材料 醫(yī)用手術(shù)縫合線、注射用微囊微球、埋植劑 聚乳酸微粒（納粒）控釋系統(tǒng)應(yīng)用： （1）抗菌素包埋靶向細(xì)胞內(nèi)釋藥消除抗藥性 （2）抗癌藥物腫瘤細(xì)胞表面吸附力強(qiáng)提高靶向性 （3）胰島素 游離胰島素不能口服，注射痛苦新劑型研制 聚乳酸包埋胰島素納米?？诜岣呱锢枚?（4）激素類藥物：埋植避孕劑型 （5）疫苗佐劑： 抗體應(yīng)

20、答、抗感染,.,4.3 聚醚類高分子,一 聚乙二醇（PEG) 1 化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 n CH2 CH2 + H2O HO CH2CH2O n H 液相聚合： 溶劑：脂肪烴和芳烴 催化劑：氫氧化物 溫度：150180 壓力：34個大氣壓 介質(zhì)：惰性氣體空氣與環(huán)氧乙烷爆炸物 分離：降壓，中和催化劑，離子交換樹脂除雜（無機(jī)物），冷卻，過濾. 分子量：2.510 均聚物聚氧乙烯,O,4,.,2 性質(zhì) （1）性狀 200600 無色透明液體 1000 室溫白色或米色糊狀固體 ，微有異臭 （2）溶解性 溶于極性溶劑，分子量升高，溶解度下降； 溫度升高，溶解度增加，大分子量也溶解； 曇點(diǎn)：沉淀溫度 溫度升高至

21、沸點(diǎn)，高分子量部分析出溶液混濁 分子量越高濃度越大，曇點(diǎn)越低，現(xiàn)象越明顯 原因：大分子中醚氧原子與水分子的水合作用氫鍵熱破壞,.,起曇和曇點(diǎn) 定義：通常表面活性劑的溶解度隨溫度升高而加大，但某些含聚氧乙烯基的非離子型表面活性劑的溶解度開始隨溫度升高而加大，當(dāng)達(dá)到某一溫度時，其溶解度急劇下降，使溶液出現(xiàn)混濁或分層，但冷卻后又恢復(fù)澄明。這種由澄清變成混濁或分層的現(xiàn)象稱為起曇。該轉(zhuǎn)變溫度稱為曇點(diǎn)。 原因：由于含聚氧乙烯基的表面活性劑與水所形成的氫鍵在溫度升高到曇點(diǎn)后斷裂，從而導(dǎo)致溶解度急劇下降，出現(xiàn)混濁或分層。 表面活性劑的曇點(diǎn)可因鹽類或堿性物質(zhì)的加入而降低。有些含聚氧乙烯基的表面活性劑，如普朗尼克

22、F-68，極易溶于水，甚至達(dá)到沸點(diǎn)時也沒有起曇現(xiàn)象。,.,(3) 吸濕性 低分子量具有很強(qiáng)的吸濕性，分子量增大，吸濕性迅速下降分子量增大，減小了末端羥基對整個分子極性的影響. (4) 表面活性與黏度 微弱的表面活性，濃度增加，表面張力減小，表面活性提高 分子量較低黏度不高，高分子量黏度增高 （5）化學(xué)反應(yīng)性 120氧化反應(yīng) 相容性極性大的物質(zhì) 配位反應(yīng)醚氧原子 （6）生物相容性 直腸輕度刺激,.,3 應(yīng)用 助懸、增黏、增溶 調(diào)節(jié)栓劑基質(zhì)硬度與溶化溫度 薄膜衣增塑劑、致孔劑、打光劑、滴丸基質(zhì)以及片劑黏合劑、潤滑劑 軟囊制劑的新型稀釋劑 疏水聚合物微球或膜的表面親水性修飾材料降低蛋白質(zhì)的吸附,.,

23、二 聚乙二醇（PEG)衍生物 泊洛沙姆 1 化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法 CH2-CH2O CH2CHOmCH2CH2OnH 丙二醇環(huán)氧丙烷 聚氧丙烯 聚氧丙烯環(huán)氧乙烷 泊洛沙姆,CH3,結(jié)構(gòu),制備,n,n,.,2 性質(zhì) 分子量較高時呈白色固態(tài)，較低呈半固態(tài)或液態(tài) 溶解性： 聚氧乙烯與聚氧丙烯比例：聚氧乙烯含量增加，溶解性增大 分子量：分子量大且聚氧乙烯含量少，不溶或10% 表面活性： 聚氧乙烯與聚氧丙烯比例決定 聚氧乙烯含量高，則HLB高，聚氧丙烯含量高，則HLB低 不同型號配合使用乳液需要HLB,., 起曇與凝膠作用 起曇原因：丙烯含量較高的泊洛沙姆水溶液加熱時，由于大分子與水之間的氫鍵被破壞，形成

24、疏水構(gòu)象，發(fā)生起濁或起曇現(xiàn)象 濃度越高，曇點(diǎn)越低；親水段增大，曇點(diǎn)增大 凝膠作用： 較低溶液凝膠轉(zhuǎn)變溫度（LCST) 較高凝膠溶液轉(zhuǎn)變溫度（UCST) LCST UCST,可逆,高濃度成膠,泊洛沙姆分子間氫鍵作用,.,3 應(yīng)用 靜脈乳劑合成乳化劑 栓劑、滴丸劑基質(zhì)材料 口服制劑增溶劑 液體制劑增黏、分散、助懸劑 緩控釋制劑埋植劑,溶液凝膠,.,Pressure-sensitive adhesive 壓敏膠粘劑 合成樹脂,4.4 壓敏膠（PSAs),.,1 聚異丁烯（PIB) 彈性聚合物均聚物 n C = CH2,CH3,CH3,引發(fā)聚合,C,CH2,CH3,CH3,異丁烯,聚異丁烯,Tg62 高柔性持久粘性,高低分子量混合物,內(nèi)聚,增黏變?nèi)?.,2 硅橡膠 HO Si O Si O Si O Si OH,m,CH3,CH3,O,Si,