藥物化學課件_第七章_抗腫瘤藥PPT

1、第七章 抗腫瘤藥,(Antineoplastic Agents),腫瘤是僅次于心腦血管疾病的死亡率極高的常見病，其特征是機體某個組織的細胞發(fā)生異常增生，形成包塊。 臨床上將腫瘤分為良性（瘤）和惡性（癌）兩大類 腫瘤的病因歸于化學的、物理的和生物的（如真菌、病毒等病原體）因素 腫瘤的治療方法主要是手術治療、放射治療和化學治療（化療） 抗腫瘤藥即指抗惡性腫瘤的藥物，即抗癌藥。,概述,抗腫瘤藥物的分類： 按作用原理（作用靶的）分： 1、以DNA為作用靶的的藥物 直接作用于DNA，破壞其結構和功能的藥物 如烷化劑 干擾DNA和核酸合成的藥物 如抗代謝物 2、以有絲分裂過程為作用靶的藥物 抗有絲分裂，影

2、響蛋白質合成的藥物 如某些天然成分,按化學結構或來源分： 生物烷化劑 抗代謝物 天然抗腫瘤藥物 金屬絡合物,第一節(jié) 生物烷化劑 （Bioalkylating agents）,發(fā)展,烷化劑即生物烷化劑，是直接作用于DNA，破壞其結構和功能的藥物 。 該類藥物的起源可能是從第一次世界大戰(zhàn)中觀察到的芥子氣，動物實驗表明，高濃度的芥子氣破壞骨髓，對淋巴肉瘤有效，毒性大。,生物烷化劑具有或潛在具有活潑的帶正電荷的翁離子或碳正離子中間體，它們有強的親電性，極易和靶細胞中的重要基團如磷酸基、氨基、羥基、巰基等發(fā)生親電反應，形成共價鍵使細胞發(fā)生變異，導致死亡。 由于該類藥物對其他增生較快的正常細胞如骨髓細胞、

3、腸上皮細胞和生殖細胞同樣有作用，所以又稱細胞毒類藥物，選擇性不高。 該類藥物是細胞周期非特異性藥物,生物烷化劑包括：,氮芥類 乙撐亞胺類 磺酸酯類及多元醇衍生物 亞硝基脲類,一、氮芥類,脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 雜環(huán)氮芥 甾類氮芥,X、Y分別代表細胞成分的親核中心,1、脂肪氮芥,特點,由于氯原子容易脫下，所以易和生物體的堿基發(fā)生作用，但也易和氫氧離子作用，水解而失效 抗瘤譜廣，毒性大，水溶液不穩(wěn)定,鹽酸氮芥,鹽酸氧氮芥,2、芳香氮芥,苯氮芥,X、Y分別代表細胞成分的親核中心,芳香氮芥的抗腫瘤活性與芳核上的取代基有關,芳香氮芥的抗腫瘤活性與側鏈的碳原子數(shù)有關,n=3,3、氨基酸氮芥,由于腫

4、瘤組織在不斷的分裂繁殖過程中需要更多的原料合成蛋白質和核酸，所以可以用核酸前體或氨基酸作為載體，常見苯丙氨酸類氮芥,N-甲酰溶肉瘤素,1、左旋體作用強于右旋體，臨床上用消旋體，因為機體對L-苯丙氨酸是主動吸收的 2、對睪丸精原細胞癌療效特別顯著，可以口服，毒性較溶肉瘤素低,4、雜環(huán)氮芥,嘧啶是核酸的重要組成部分，所以首先考慮用嘧啶衍生物作為載體,烏拉莫司汀,多潘,氟多潘,6,嘧啶苯芥,胸嘧啶芥,胸腺嘧啶,運用潛效化設計化合物,環(huán)狀的雙-（ -氯乙基）磷酰胺脂類藥物,潛效化：是指將具有生物活性而毒性較大的化合物，利用化學方法把結構作適當改造，變?yōu)轶w外活性小或無活性的化合物，進入體內后，通過特殊酶

5、的作用使其產(chǎn)生活性作用，從而達到提高選擇性、增強療效、降低毒性的目的。是前藥的同義詞。,環(huán)磷酰胺,異環(huán)磷酰胺,氯環(huán)磷酰胺,酶轉化,酶,正常組織,酶,正常組織,腫瘤組織,環(huán)磷酰胺的作用方式,無毒代謝物,無毒代謝物,細胞毒活性,思考： 與環(huán)磷酰胺相比，以下2個化合物的活性如何？,5、甾類氮芥,甾體激素本身對某些腫瘤具有治療作用，近年來發(fā)現(xiàn)某些腫瘤細胞中存在甾體激素受體，所以甾體激素作為載體的氮芥有更好的選擇性。,磷雌醇芥,潑尼莫司汀,二、乙撐亞胺類,氮芥類由于轉變?yōu)橐覔蝸啺钒l(fā)揮作用，因此合成了一系列乙撐亞胺衍生物。,三乙撐亞胺,六甲嘧胺,替哌（主要用于治療白血病）,噻替哌（認為是治療實體腫瘤的首選

6、藥物，如膀胱癌）,亞胺醌,三亞胺醌,卡波醌,苯醌類化合物,該類藥物毒性較低，可能是由于苯醌吸電子作用影響，N上的電子云密度降低所致。 在體內轉化為氫醌后產(chǎn)生活性,絲裂霉素C See P.228,三、磺酸酯類及多元 醇衍生物,白消安,甲磺酸酯基是良好的離去基團，生成碳正離子，與DNA的重要組分產(chǎn)生交聯(lián)，起細胞毒作用,作用機制,可以視為乙撐亞胺的電子等排體，但抗腫瘤活性低，因此考慮作成多元醇化合物通過環(huán)合可以起相似作用,二溴甘露醇,二溴衛(wèi)茅醇,雙脫水衛(wèi)茅醇 （代謝產(chǎn)物，強3倍）,四、亞硝基脲類,甲基亞硝脲 （性質不穩(wěn)定，僅蘇聯(lián)臨 床使用，療效一般）,卡莫司汀,洛莫司汀,甲環(huán)亞硝脲,嘧啶亞硝脲,雷莫

7、司汀（毒性較?。?這些藥物因為有較大的脂溶性，可以通過血腦屏障，故對于原發(fā)性或轉移性腦腫瘤的治療優(yōu)于其他類型藥物,鏈托佐星（對骨髓較少毒性）,氯脲霉素（對骨髓較少毒性）,為了減少亞硝基脲類藥物對骨髓、肺、腎的毒性，又發(fā)現(xiàn)一些新化合物,作用機制,馬尿酸惡唑酮,第二節(jié) 抗代謝物 （Antimetabolite agents） 亦稱為干擾DNA合成的藥物,概述,抗代謝物是一類干擾細胞正常代謝過程的藥物，一般是干擾DNA的合成，導致細胞死亡。 抗代謝物的設計，其化學結構與正常代謝物一般很相似，常用電子等排體原理，將蒙騙基團引入結構中，使與體內正常代謝物發(fā)生競爭性拮抗，與代謝必須的酶結合，使酶失活，因此

8、抗代謝物也是酶抑制劑，可以導致酶的“致死合成”。 該類藥物是細胞周期特異性藥物，常作用于S期。,抗代謝物包括：,嘧啶類（尿嘧啶類、胞嘧啶類）抗代謝物 嘌呤類抗代謝物 葉酸類抗代謝物,DNA：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶 、 胸腺嘧啶 RNA：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶 、尿嘧啶,嘧啶類抗代謝物 1、尿嘧啶類抗代謝物,試驗提示：尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，故首先從尿嘧啶入手，用電子等排的概念，用鹵素代替H原子合成了一系列化合物，其中以5-氟尿嘧啶的作用最好,氟尿嘧啶（5-FU）,尿嘧啶,對NaHSO3不穩(wěn)定,關于氟尿嘧啶,1、分子水平的“致死合成” 2、抗瘤譜比較廣，對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有

9、顯著療效，對結腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效,作用機制,5-FU的衍生物研究很多，常見的1，3取代物,毒性低，治療指數(shù)大,體內持續(xù)時間長,卡莫氟,抗瘤譜廣，特別對結腸癌、 直腸癌的療效好,去氧氟尿苷,在體內經(jīng)酶作用轉化成5-FU起 效，腫瘤組織中含有豐富的該酶，故腫瘤組織內5-FU濃度高,作用特點,這些化合物大多進入體內后轉變?yōu)榉蜞奏ず笃鹦В?2、胞嘧啶類抗代謝物,特點： 1、以胞苷形式參與抗代謝 2、可以改變的部分有胞嘧啶、核糖,胞嘧啶,HCl,鹽酸阿糖胞苷,環(huán)胞苷,阿扎胞苷,嘌呤類抗代謝物,腺嘌呤、鳥嘌呤是DNA、RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤、鳥嘌呤合成的重要中間體,腺

10、嘌呤,鳥嘌呤,次黃嘌呤,樂疾寧（6-MP）,溶癌呤,硫鳥嘌呤 8-氮雜鳥嘌呤,葉酸是機體細胞生長的必須物質 葉酸本身無活性，但被還原成二氫葉酸，再被二氫葉酸還原酶還原成四氫葉酸后，在DNA的合成和復制中起重要作用 葉酸類抗代謝物主要是二氫葉酸還原酶抑制劑,葉酸類抗代謝物,2-氨基-4-羥喋啶 對氨基苯甲酸 L（+）麩氨酸,葉酸,氨基喋呤（白血寧） 甲氨喋呤（MTX）,二氫葉酸還原酶抑制劑,第三節(jié) 金屬絡合物 和生物烷化劑均屬于直接作用于DNA的藥物,順鉑 （為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物，但嚴重腎毒性）,碳鉑,異丙鉑,第四節(jié) 抗腫瘤抗生素 屬于直接作用于DNA的藥物,一、博來霉素類,由左邊的氨

11、基酸、糖、嘧啶環(huán)、咪唑及右邊的兩個噻唑環(huán)組成。 結構見P227,二、放線菌素D,阿霉素 柔紅霉素 表柔比星,三、阿霉素類,佐柔比星,三角形構想,米托蒽醌,以三角形構想設計合成藥物,第五節(jié) 抗有絲分裂的藥物,喜樹堿 羥基喜樹堿 甲氧基喜樹堿,特點：毒性大，水溶性小,長春堿 長春新堿 去乙酰長春酰胺,紫杉醇,關于紫杉醇,從太平洋紫杉屬樹木短葉紫杉中分離得到的一種二萜醇 由于樹皮中含量低（0.02%），故提取困難，早期的價格在38萬美元/公斤 短葉紫杉剝皮后不能再生，樹木死亡，故于資源保護不利。以后采取從漿果紫杉的針葉提取紫杉醇前體10-脫乙酰漿果赤霉素，進一步半合成制備紫杉醇 用于卵巢癌、乳腺癌、

12、非小細胞肺癌,合成,氮芥類藥物 N-甲酰溶肉瘤素 環(huán)磷酰胺 卡莫司汀 6-巰嘌呤的合成 氟尿嘧啶,氮芥類藥物合成通法,N-甲酰溶肉瘤素（了解）,環(huán)磷酰胺,卡莫司汀的合成,巰嘌呤的合成,氟尿嘧啶的合成,1. 化學結構為的藥物屬于哪一類 A烷化劑 B. 抗腫瘤天然產(chǎn)物 C. 抗腫瘤金屬配合物 D. 抗代謝物 2. 化學結構為 的藥物名稱是 A. 甲氧芳芥 B. 美法侖 C. 氮甲 D. 塞替派,3. 環(huán)磷酰胺經(jīng)體內代謝活化，在腫瘤組織中生成具有烷化劑作用的是 A. 4-羥基環(huán)磷酰胺 B. 4-酮基環(huán)磷酰胺 C. 羧基磷酰胺 D. 磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥,4. 以下哪些與環(huán)磷酰胺相符 A. 可溶于水，水溶液穩(wěn)定，受熱不分解 B. 水溶液不穩(wěn)定，易被水解，遇熱更易水解 C. 體外無活性，進入體內經(jīng)肝代謝活化 D. 抗瘤