《生物化學(xué)》教學(xué)課件：20 肝的生化

1、肝的生物化學(xué),Biochemistry in Liver,第17章,肝的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn),肝具有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血液供應(yīng); 肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道; 肝具有豐富的肝血竇; 肝細(xì)胞含有豐富的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過(guò)氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨(dú)有的。,人體最大的實(shí)質(zhì)性器官 體內(nèi)最大的腺體 具有復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能,了 解,獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn)賦予肝復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能,多種物質(zhì)代謝之中樞 生物轉(zhuǎn)化作用 分泌作用（分泌膽汁酸等） 排泄作用（排泄膽紅素等）,第一節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用,Function of Liver in Material

2、Metabolism,熟 悉,作用：,一、肝是維持血糖水平相對(duì)穩(wěn)定的重要器官,維持血糖水平相對(duì)穩(wěn)定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。,回顧：肝內(nèi)主要進(jìn)行那些糖代謝途徑？,糖異生 肝糖原的合成與分解 糖酵解途徑 糖的有氧氧化 磷酸戊糖途徑,不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？,飽食狀態(tài)：,肝糖原合成GLUT2，GK 過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出,肝糖原分解,以糖異生為主 脂肪動(dòng)員酮體合成 節(jié)省葡萄糖,饑餓狀態(tài)：,空腹?fàn)顟B(tài)：,二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位,作用：,在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。,脂肪酸的氧化 脂肪酸的合成及酯化 酮體的生成 膽固醇的合成

3、與轉(zhuǎn)變 脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C) 脂蛋白的降解 (LDL),回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝途徑主要有哪些？,肝在脂類代謝各過(guò)程中的作用,消化吸收,分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需,肝內(nèi)脂酸的代謝,肝一方面調(diào)節(jié)脂酸氧化與酯化的關(guān)系，另一方面調(diào)節(jié)乙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化分解與合成酮體的關(guān)系。,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的酯化作用 線粒體內(nèi)的氧化作用,飽食后合成甘油三酯、 膽固醇 、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他組織器官攝取與利用； 合成酮體的唯一器官：“肝內(nèi)生酮肝外用”； 肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總合成量的3/4以上。,合成,脂肪酸的氧化分解； 肝是降解L

4、DL的主要器官； 肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑； 肝是體內(nèi)膽固醇的重要排泄器官。,分解,運(yùn)輸,合成與分泌 VLDL、 HDL、 apo C、LCAT； apo C是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞LPL的激活劑； 肝合成與分泌LCAT將血漿膽固醇酯化。,肝在調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇代謝平衡上起中心作用,肝是合成膽固醇最活躍的器官，是血漿膽固醇的主要來(lái)源； 膽汁酸的生成是肝降解膽固醇的最重要途徑； 肝也是體內(nèi)膽固醇的主要排泄器官； 肝對(duì)膽固醇的酯化也具有重要作用。,三、肝的蛋白質(zhì)合成及分解代謝均非?；钴S,肝在人體蛋白質(zhì)合成、分解和氨基酸代謝中起重要作用。,合成與分泌血漿蛋白質(zhì) 清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）的重要

5、器官。,肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用,合成血漿蛋白（血漿清蛋白等） （-球蛋白由漿細(xì)胞合成） 正常人：血清總蛋白： 55-75 g/L 清(白)蛋白(A)：35-55 g/L 球蛋白（G）： 20-30 g/L A/G比值：1.5-2.5 肝病變：清蛋白合成 A/G比值倒置： A/G 1,肝是體內(nèi)除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸分解和轉(zhuǎn)變的重要場(chǎng)所。,肝通過(guò)鳥氨酸循環(huán)將有毒的氨合成無(wú)毒的尿素。 肝還可將氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺。,肝也是胺類物質(zhì)的重要生物轉(zhuǎn)化器官,肝在氨基酸代謝中的作用,肝的另一重要功能是解氨毒。,肝受損：轉(zhuǎn)氨酶活性：高 (ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 ),肝受損： 尿素合成 血氨 肝昏迷（肝性腦病

6、）,四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝,肝在維生素的吸收、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及轉(zhuǎn)化等方面起重要作用。,脂溶性維生素的吸收； 維生素的儲(chǔ)存：肝是Vit A、E、K和B12的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所； 維生素的運(yùn)輸：肝合成視黃醇結(jié)合蛋白、Vit D結(jié)合蛋白 維生素的轉(zhuǎn)化：,Vit D3 25-(OH)-Vit D3 B族維生素輔酶或輔基的組成成分,五、肝參與多種激素的滅活,激素的滅活 (inactivation)：激素主要在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過(guò)程稱為激素的滅活。,主要方式：生物轉(zhuǎn)化作用,一、機(jī)體重要的保護(hù)機(jī)制,（一）概念,機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源性的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過(guò)膽汁或尿液排出

7、體外的過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。,第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用,Biotransformation Function of Liver,掌 握,非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì): 既不作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不作為能源物質(zhì)。,非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象,肝是主要器官 腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能,生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所,了解,熟 悉,（二）生物轉(zhuǎn)化的意義,生物轉(zhuǎn)化可對(duì)體內(nèi)的大部分非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除(解毒)。 通過(guò)生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。,肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用

8、（detoxification）,熟 悉,二、肝的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng),第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng) 第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng),有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)，使其某些基團(tuán)轉(zhuǎn)化或分解，理化性質(zhì)改變，即可順利排出體外。 有些物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變不大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應(yīng)，才能最終排出。,熟 悉,生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn),轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性: 一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時(shí)或先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。 反應(yīng)類型的多樣性: 同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進(jìn)行多種不同反應(yīng)。 解毒與致毒的雙重性: 一種物質(zhì)經(jīng)過(guò)一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）, 也可能增強(qiáng)（致毒）。,多環(huán)芳烴的 生物

9、轉(zhuǎn)化過(guò)程,（一）氧化反應(yīng)：最多見,加單氧酶系至少包括兩種組分：細(xì)胞色素P450 (血紅素蛋白)；NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶(以FAD為輔基的黃酶)。 催化氧分子中的一個(gè)氧原子加到許多脂溶性底物中形成羥化物或環(huán)氧化物，另一個(gè)氧原子則被NADPH還原成水。故又稱羥化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase, MFO)。,.加單氧酶系是氧化異源物最重要的酶,掌 握,產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物 舉例：,苯胺,對(duì)氨基苯酚,意義：加單氧酶系的羥化作用不僅增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且還參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過(guò)程。,維生素D3羥化成為具有生物學(xué)活性的維生素1,25-

10、(OH)2D3 膽汁酸和類固醇激素合成過(guò)程中的羥化作用 黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質(zhì),黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素2, 3環(huán)氧化物可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。,.單胺氧化酶類氧化脂肪族和芳香族胺類,單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)存在于線粒體內(nèi)。 催化的反應(yīng)：胺類物質(zhì)氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛類。,熟 悉,.醇脫氫酶與醛脫氫酶將乙醇最終氧化成乙酸,存在部位：胞液中,催化的反應(yīng):,醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛 醛脫氫酶(aldehyde dehyd

11、rogenase, ALDH)催化醛類生成酸,熟 悉,肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）,MEOS是乙醇-P450加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時(shí)才被誘導(dǎo)而起作用。 乙醇誘導(dǎo)MEOS不但不能使乙醇氧化產(chǎn)生ATP，還可增加對(duì)氧和NADPH的消耗，而且還可催化脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生羥乙基自由基，后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，引發(fā)肝損傷。,ADH與MEOS之間的比較,硝基化合物多見于食品防腐劑、工業(yè)試劑等。偶氮化合物常見于食品色素、化妝品、紡織與印刷工業(yè)等。有些可能是前致癌物。 這些化合物分別在微粒體硝基還原酶(nitrore

12、ductase)和偶氮還原酶(azoreductase)的催化下，從NADH或NADPH接受氫，還原生成相應(yīng)的胺類。,（二）硝基還原酶和偶氮還原酶：主要還原酶,熟 悉,肝細(xì)胞的胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含有多種水解酶類，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分別水解酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵類化合物，以減低或消除其生物活性。這些水解產(chǎn)物通常還需進(jìn)一步反應(yīng)，以利排出體外。,（三）水解酶酯酶、酰胺酶和糖苷酶,乙酰水楊酸的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程,熟 悉,凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素等均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。,葡糖醛酸、硫酸、乙?；⒐入赘孰?、甲基、甘氨酸等物質(zhì)或基團(tuán)

13、。,（四）結(jié)合反應(yīng)：第二相反應(yīng),結(jié)合對(duì)象：,結(jié)合物：,掌 握,1.葡糖醛酸結(jié)合：最重要、最普遍,葡糖醛酸基的直接供體,尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA),催化酶:,葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT),2.硫酸結(jié)合：常見,硫酸供體：3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸( PAPS),催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase),舉例：,主要轉(zhuǎn)化對(duì)象：芳香胺類,3. 乙?；耗承┖贩菭I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化方式,催化酶：乙酰基轉(zhuǎn)移酶(acetyltransferase),*磺胺類藥物經(jīng)乙?；笕芙舛冉档停谒嵝阅蛑幸子谖龀?。,4. 谷胱甘肽結(jié)合：細(xì)

14、胞應(yīng)對(duì)親電子性異源物的防御反應(yīng),結(jié)合對(duì)象：鹵代、環(huán)氧化物 催化酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase, GST),*親電子異源物如不與GSH結(jié)合，則可自由地共價(jià)結(jié)合DNA、RNA或蛋白質(zhì) * GSH的很多底物是受活性氧修飾的，因而具有抗氧化作用,. 甲基化,甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM),結(jié)合對(duì)象：含羧基化合物,6. 甘氨酸主要參與含羧基異源物的結(jié)合轉(zhuǎn)化,三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素,年齡對(duì)生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯 某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有明顯的性別差異 營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響 疾病尤其嚴(yán)重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用 遺傳因素可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的

15、活性,（一）年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、疾病及遺傳：明顯影響,熟 悉,（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類,異源物誘導(dǎo)合成一些生物轉(zhuǎn)化酶類，在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時(shí)，亦可影響對(duì)其他異源物的生物轉(zhuǎn)化。 由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由同一酶系的催化，因此同時(shí)服用多種藥物時(shí)，可出現(xiàn)藥物之間對(duì)同一轉(zhuǎn)化酶系的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使多種藥物的生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導(dǎo)致某些藥物藥理作用強(qiáng)度的改變。 此外，食物中亦常含有誘導(dǎo)或抑制生物轉(zhuǎn)化酶的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。,食物中亦常含有誘導(dǎo)或抑制生物轉(zhuǎn)化酶的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。,蘿卜可誘導(dǎo)加單氧酶活性，促進(jìn)生物轉(zhuǎn)化,第三節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝,Metabolism of Bile and Bile

16、Acids,(肝細(xì)胞分泌),(肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮),一、膽汁：肝膽汁和膽囊膽汁,膽汁的主要有機(jī)成分：,了 解,兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì),了 解,膽汁酸(bile acids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽 (bile salts)。,二、膽汁酸,游離膽汁酸(free bile acid),結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid),膽汁酸按結(jié)構(gòu)分：,熟 悉,游離膽汁酸,例：膽酸,結(jié)合膽汁酸,初級(jí)膽汁酸：在肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或牛磺酸的結(jié)合產(chǎn)物。 次級(jí)膽汁酸：在腸道受細(xì)菌作用，第7位羥

17、基脫氧生成的膽汁酸稱為次級(jí)膽汁酸，主要包括脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物。,膽汁酸按來(lái)源分：,膽酸,脫氧膽酸,初級(jí)膽汁酸,次級(jí)膽汁酸,鵝脫氧膽酸,石膽酸,次級(jí)膽汁酸,初級(jí)膽汁酸,三、膽汁酸的生理功能,膽汁酸的立體構(gòu)型親水與疏水兩個(gè)側(cè)面，賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑。,（一）促進(jìn)脂類的消化與吸收,疏水側(cè),親水側(cè),甘氨膽酸的立體構(gòu)型,人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中以膽汁酸形式，以直接形式排出體外。 膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。 膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽

18、和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值 101）。,（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出,四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán),膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路。,部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中 原料：膽固醇 膽汁酸的合成反應(yīng)：包括膽固醇核的羥化、側(cè)鏈縮短和加輔酶A等多步反應(yīng) 限速酶：膽固醇7-羥化酶,（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成,膽固醇(27C),7-羥化膽固醇,初級(jí)膽汁酸(24C),結(jié)合型初級(jí)膽汁酸,7-羥化酶,過(guò)程：,膽固醇7-羥化酶是膽汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的關(guān)鍵酶，兩者均系誘導(dǎo)酶，同時(shí)受膽汁酸和膽固醇的調(diào)節(jié)。 肝細(xì)胞通過(guò)這

19、兩個(gè)酶的協(xié)同作用維持肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的水平。,膽汁酸代謝的調(diào)節(jié),膽固醇7-羥化酶,膽固醇,膽汁酸,HMG-CoA還原酶,負(fù)調(diào)節(jié),誘導(dǎo),負(fù)調(diào)節(jié),（二） 次級(jí)膽汁酸在腸道由腸菌作用生成,部位：小腸下段和大腸 過(guò)程：,膽酸,脫氧膽酸,石膽酸,鵝脫氧膽酸,脫7-羥基,（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸庫(kù)存循環(huán)利用,膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%膽汁酸可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過(guò)程稱膽汁酸的腸肝循環(huán) (enterohepatic circulation of bile acid) 。,膽汁酸腸肝循環(huán)的過(guò)程,可使有限的膽汁酸庫(kù)(bile a

20、cid pool)存（約35克）循環(huán)利用，以滿足機(jī)體對(duì)膽汁酸的生理需求。,膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義,機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量稱為膽汁酸庫(kù)（bile acid pool）。,膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素(biliverdin)、膽紅素(bilirubin)、膽素原(bilinogen) 和膽素(bilin)等。 膽紅素處于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素。,第四節(jié) 膽色素的代謝與黃疸,Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,掌 握,膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖,膽紅素的特有結(jié)構(gòu)賦予其親脂疏水的性質(zhì), 易

21、自由透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液。,掌 握,由3個(gè)次甲基橋連接的4個(gè)吡咯環(huán)組成 含2個(gè)羥基或酮基、4個(gè)亞氨基和2個(gè) 丙酸基，形成6個(gè)分子內(nèi)氫鍵，使膽紅素分子形成脊瓦狀內(nèi)旋的剛性折疊結(jié)構(gòu),體內(nèi)的鐵卟啉化合物包括血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶。 正常人每天可生成250350mg膽紅素，其中約80%以上來(lái)自衰老紅細(xì)胞破壞所釋放的血紅蛋白的分解。,一、膽紅素,（一）膽紅素主要源于衰老紅細(xì)胞的破壞,掌 握,（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成,肝、脾、骨髓等單核吞噬細(xì)胞微粒體與胞液中。,過(guò)程：,部位：,掌 握,膽紅素的生成過(guò)程:,掌 握,水溶性,親脂疏水,血紅素加氧酶(HO)有3

22、種同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。,HO-1是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶 ，受血紅素和氧化應(yīng)激等許多因素的誘導(dǎo)合成； HO-1誘導(dǎo)因素的多樣性是細(xì)胞重要的保護(hù)機(jī)制。 多種疾病可見HO-1表達(dá)增加,膽紅素的抗氧化作用通過(guò)膽綠素還原酶循環(huán)(biliverdin reductase cycle)實(shí)現(xiàn)：膽紅素氧化成膽綠素，后者再在分布廣、活性強(qiáng)的膽綠素還原酶催化下，利用NADH或NADPH再還原成膽紅素。膽綠素還原酶循環(huán)可使膽紅素的作用增大10000倍。,膽紅素是人體內(nèi)強(qiáng)有力的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清中抗氧化活性的主要成分。,二、血液中膽紅素的運(yùn)輸,增加了膽紅素的水溶性，提高血漿對(duì)膽紅素的運(yùn)輸能

23、力； 限制了它自由通透各種細(xì)胞膜，避免了它對(duì)組織細(xì)胞造成的毒性，起到暫時(shí)性的解毒作用。,運(yùn)輸形式： 膽紅素+ 清蛋白 膽紅素-清蛋白復(fù)合體,意義:,競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑：磺胺藥、水楊酸、脂肪酸等。,過(guò)多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類結(jié)合，干擾腦的正常功能，稱為膽紅素腦?。╞ilirubin encephalopathy）或核黃疸（kernicterus）。,掌 握,四、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管,（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取,膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞； 膽紅素在胞漿與配體蛋白(蛋白或蛋白)結(jié)合，膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白形式將膽紅素?cái)y帶至肝細(xì)

24、胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。,掌 握,（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì) 反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)(主要結(jié)合物為UDP葡糖醛酸, UDPGA) 催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。 意義：膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對(duì)有毒性膽紅素一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。,掌 握,葡糖醛酸膽紅素的生成:,掌 握,膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu),結(jié)合膽紅素 直接膽紅素 肝膽紅素 無(wú)氫鍵,未結(jié)合膽紅素 間接膽紅素 游離膽紅素 血膽紅素,兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較,掌 握,結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞分泌至膽小管，再隨膽汁排入腸道，是肝臟代謝

25、膽紅素的限速步驟。 肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素是一個(gè)逆濃度梯度的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。多耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白; 膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就可返流入血。,（三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素,掌 握,四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素,（一）膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物,結(jié)合膽紅素,膽素原,腸 菌,葡糖醛酸,還原,膽素,膽素原生成過(guò)程：,游離膽紅素,掌 握,膽素原與膽素的生成反應(yīng),（二）膽素原的腸肝循環(huán),腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepati

26、c circulation)。,膽素原的腸肝循環(huán)的概念：,掌 握,膽素原腸肝循環(huán)的過(guò)程,掌 握,五、高膽紅素血癥及黃疸,正常血清膽紅素濃度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。 4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素。 高膽紅素血癥（hyperbilirubinemia)：體內(nèi)膽紅素生成過(guò)多，或肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素引起血漿膽紅素含量的增多。,（一）正常人膽紅素的生成與排泄維持動(dòng)態(tài)平衡,熟 悉,（二）黃疸,體內(nèi)膽紅素生成過(guò)多，或肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素均可引起血漿膽紅素含量增多，稱為高膽紅素血癥（hyperbilirubinemia）。 膽紅素為橙黃色物