免疫學第四章主要組織相容性復合體及其編碼分子.ppt

1、主要組織相容性復合體及其編碼分子,20世紀40年代已確定，小鼠不同近交系之間皮膚移植，移植物的排斥由多基因決定。這些基因分布在不同染色體上，分別稱為H-1、H-2、H-3等。H-2基因定位在17號染色體上，有兩個特點：在排斥中起主要作用，是移植物是否相容的主要決定者；結(jié)構(gòu)上為基因復合體，故將小鼠H-2基因群稱為的主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex, MHC)。 各種哺乳動物都擁有MHC。,概 念,組織相容性抗原： 指引起移植排斥反應的抗原 主要組織相容性抗原： 能引起強而迅速排斥反應的抗原 主要組織相容性復合體: 指編碼主要組織相容性抗原的基

2、因群 （major histocompatibility complex MHC） 人的主要組織相容性抗原稱為人類白細胞抗原 HLA( Human Leukocyte Antigen) 人的MHC稱為 HLA復合體 小鼠MHC稱為 H-2復合體 主要組織相容性抗原系統(tǒng)廣泛分布在哺乳動物的有核細胞表面,MHC的主要功能 以其產(chǎn)物提呈抗原肽,近而激活 T淋巴細胞,在啟動特異性免疫應 答中起重要作用,人的MHC：HLA復合體,HLA（human leukocyte antigen) : 最初在 人的白細胞上發(fā)現(xiàn)的。即人類白細胞抗原，參與免疫應答和免疫調(diào)控 HLA復合體 位 于第6號染色體短臂上的一群

3、緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物為HLA,HLA基因復合體的組成,HLA基因復合體位于人第六號染色體短臂。 HLA-I類基因包括B、C、A三個座位，其產(chǎn)物是HLA-I類分子 HLA-II類基因，主要由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成,其產(chǎn)物是HLA-II類分子 HLA-III類基因 為免疫功能相關(guān)基因,等,HLA基因復合體的組成,0 1000 2000 4000,第6號染色體,II類基因區(qū),I類基因區(qū),III類基因區(qū),2000 3000,3000 4000,B,C,X,E,A,J,H,F,G,MHC I類基因 包括B、C、A三個座位，其產(chǎn)物是HLA-I類分子,0 500,500 1000,DP,DN,

4、DM,DO,DQ,DR,MHC II類基因 主要由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成,（三）MHC分子的遺傳,HLA I 類基因 HLA II 類基因 A座位 B座位 C座位 DR座位 DQ1座位 DP1座位 基因數(shù)量 250 490 119 A基因 3 22 20 B1基因 315 53 99,目前已知的 HLA 等位基因數(shù)量,等位基因：在某一物種的同一基因 座位上存在著的兩個以 上的基因。,HLA的分子結(jié)構(gòu),HLA-I類和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點。 I類分子由重鏈（鏈）和2m組成,是 HLA-I類基因編碼的產(chǎn)物 II類分子由鏈和鏈組成，HLA-II類基因 編碼的產(chǎn)物,MHC-I

5、類分子結(jié)構(gòu),鏈：43KDa,鏈：12KDa,肽結(jié)合區(qū),Ig樣區(qū),N,1,1,1,2,3,2,2,2m,HLA I 類分子,HLA II 類分子,跨膜區(qū),胞漿區(qū),MHC類分子和類分子的結(jié)構(gòu),HLA 類分子的結(jié)構(gòu)HLA-I類分子由鏈和2m非共價結(jié)合組成,肽結(jié)合區(qū):1 和2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽的部位） Ig樣區(qū): 3和2m組成Ig樣區(qū)，3和Tc細胞表面 的CD8分子結(jié)合 跨膜區(qū)：將類分子固定在細胞膜上 胞漿區(qū)：參與跨膜信號的傳遞,HLA 類分子的結(jié)構(gòu)HLA-II類分子由鏈和鏈組成,肽結(jié)合區(qū):1 和1組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽） Ig樣區(qū):2和2組成Ig樣區(qū)，2和T細胞表面CD4 分子結(jié)合 跨膜區(qū)：

6、將I類分子固定在細胞膜上 胞漿區(qū)：參與跨膜信號的傳遞,HLA的分布,HLA類抗原廣泛表達于體內(nèi)各種有核細胞表面及血小板、網(wǎng)織紅細胞表面(除外神經(jīng)細胞、成熟紅細胞和滋養(yǎng)層細胞) HLA 類抗原主要表達于免疫細胞表面 類和類抗原也可以可溶性的形式在體液中存在，如血清、尿液、唾液、精液、乳汁等,MHC- 分子與MHC-分子比較,HLA的功能,1.參與抗原的加工和處理 2.參與免疫應答的遺傳控制 3.約束免疫細胞間的相互作用 4.參與免疫細胞分化,經(jīng)典的HLA 類基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個基因座位，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控 經(jīng)典的HLA II類基因：HLA-DP、HLA-DQ、

7、HLA-DR亞區(qū)，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控,1、外源性抗原的提呈（MHC-II）,不變鏈,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),內(nèi)質(zhì)網(wǎng),外源性抗原的提呈（續(xù)）,吞噬溶酶體,2、內(nèi)源性抗原的提呈（MHC-I）,LMP,LMP,2m,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),內(nèi)質(zhì)網(wǎng),TAP,鈣聯(lián)蛋白,內(nèi)源性抗原的提呈（續(xù)）,TAP,第三節(jié) HLA與臨床醫(yī)學,HLA與器官移植 HLA分子的異常表達和臨床疾病 HLA與疾病的關(guān)聯(lián) HLA與親子鑒定和法醫(yī)學,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,1年 2年,同卵雙生子（N=12）,HLA一致的同胞（N=765）,尸體捐獻者（N=3974）,HLA不一致的同胞（N=951）,移植物存活

8、率,%,復習題,概念: MHC HLA HLA復合體 HLA基因復合體的組成 HLA的分布 HLA的分子結(jié)構(gòu) HLA的功能,（二）約束免疫細胞間相互作用,(三 ) MHC分子和抗原肽的相互作用,MHC以其產(chǎn)物結(jié)合并提呈抗原肽供TCR識別 MHC-I類分子凹槽接納810個氨基酸殘基，MHC-II凹槽接納1317個氨基酸殘基 抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ),ankylosing spondylitis (B27),強直性脊柱炎,抗原結(jié)合槽（antigen binding cleft),由1和2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū) 結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細胞 由2個螺旋和8個片層組成 兩端呈封閉狀態(tài) 容納811個氨基酸殘基組成的抗原肽 多態(tài)性區(qū)：決定HLA類分子多態(tài)性的主要部位,抗