藥用輔料的管理與申請技術(shù)要求(ppt 51頁)

1、進口輔料申請資料的一般要求及常見問題分析,主 講 人：魏農(nóng)農(nóng) 講習(xí)組成員：黃曉龍、許真玉,藥品審評中心 2005年5月,主要內(nèi)容,一、概述 二、藥用輔料的管理 三、藥用輔料申請的技術(shù)要求 四、申報中的主要問題以及較好的范例 五、藥用輔料的安全性 六、小結(jié),一、概述,輔料的定義：是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時所用的賦形 劑和附加劑（藥品管理法第一百零二條的定義）。輔 料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成 部分。 輔料的作用：賦予產(chǎn)品的主要特性、形成了制劑的物 理形態(tài)、特征、穩(wěn)定性、嗅味和所有其他的外觀特 性。,輔料的特性：安全性得已確證的生理惰性物質(zhì)，生 產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。

2、輔料的分類：按照用途分，可分為溶媒、增溶劑、 助懸劑、乳化劑、著色劑、粘合劑、崩解劑、潤滑 劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料等。,中國藥典2000版中收載情況,約有二十多種，具體為：預(yù)膠化淀粉、乙基纖維素、 微晶纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基 淀粉鈉、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂酸、蔗糖硬脂酸脂 （S-3，S-11，S-17）、明膠、糊精、聚丙烯樹脂 （，）、聚山梨酯80、聚維酮K30（聚乙 烯吡咯烷酮）、聚乙二醇（400，600，1000，1500， 4000，6000）、蔗糖、糖精鈉、甜菊素、山梨醇、甘 露醇、十二烷基硫酸鈉、二氧化鈦等。,美國藥典27版中收載情況,種類和規(guī)格上都較

3、全面，基本覆蓋了近四十多類輔 料。例如卡波姆除收載其共聚物外，還收載其六種 不同規(guī)格（910，934，934P，940，941，1342）。 泊羅沙姆也有五種規(guī)格收載（124，188，237，338， 407）。收載了聚乙二醇（PEG）分子量從200到8000 的45種規(guī)格，聚山梨酯20，60，80。,輔料申報現(xiàn)狀,制劑研發(fā)和生產(chǎn)需要更多更好性能優(yōu)異的輔料。 進口輔料的申報量在逐年提高，申請進口的輔料無 論在種類、用途和規(guī)格上均呈現(xiàn)明顯的增幅,二、藥用輔料的管理,1、國內(nèi)對藥用輔料的管理 藥品管理法第十一條明確要求“生產(chǎn) 藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求”。 現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法規(guī)定：

4、輔 料尚未取得國家藥品監(jiān)督管理局的批準，則應(yīng)當 報送有關(guān)的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標和檢驗方法等研 究資料。 一九八八年一月二十日發(fā)布的新藥審批管理的若干補充規(guī)定明確要求：生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求，對新輔料均需進行 審批。,2、歐美對輔料的管理 輔料生產(chǎn)商向藥品管理部門提供合成、質(zhì)量控制、 穩(wěn)定性、用途、基本安全性等技術(shù)資料，以DMF形式 報備藥品管理當局。沒有批準文號。,DMF文件 保密部分 制備工藝：包括詳細的操作方法、所有原材料及中間體的質(zhì)量標準、每步反應(yīng)的質(zhì)控、終產(chǎn)品的分離純化。 公開部分 制備工藝-主要包括合成路線及工藝流程圖。 結(jié)構(gòu)確證資料。 理化性質(zhì)包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子式、取代度

5、、聚合度、平均分子量、溶解性、粒度分布等性質(zhì)。 基本的藥理毒理數(shù)據(jù)。,3、日本對藥用輔料的管理 由厚生省藥品醫(yī)療器械審評中心（pharmaceuticals and Medical Devices Evaluation Center，PMDE Center）下屬 的輔料分會進行審評，并交中央藥事委員 會（Central Pharmaceticals Affairs Council，CPAC）發(fā)證審批。,三、輔料申請的技術(shù)資料要求,1、 資料的格式要求 綜述資料 藥品名稱 證明性文件 立題目的與依據(jù) 對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價 包裝、標簽設(shè)計樣稿,藥學(xué)研究綜述,輔料生產(chǎn)工藝的研究資料以及文獻資料

6、 結(jié)構(gòu)確證的實驗資料或文獻資料 質(zhì)量研究工作的實驗資料及文獻資料 輔料標準草案及起草說明 樣品的檢驗報告書 輔料穩(wěn)定性研究的實驗資料及文獻資料 直接解觸藥品的包裝材料和容器的選擇 依據(jù)及質(zhì)量標準,藥理毒理研究資料,藥理毒理研究資料綜述 主要藥效學(xué)實驗資料及文獻資料 一般藥理研究的實驗資料及文獻資料 急性毒性實驗資料及文獻資料 長期毒性實驗資料及文獻資料 過敏性、溶血性和局部刺激性以及與局部、全 身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料 致突變實驗資料及文獻資料 生殖毒性實驗資料及文獻資料 致癌性試驗及文獻資料,2、 資料的技術(shù)要求 1） 生產(chǎn)工藝 意義和目的 是整個藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研

7、發(fā)的基 礎(chǔ)。 輔料生產(chǎn)廠進行生產(chǎn)的重要依據(jù)，也是藥監(jiān)部 門進行技術(shù)審評的重要的依據(jù)。 質(zhì)量可控的前提與根本保證。 為質(zhì)量研究及原料藥的質(zhì)量控制提供必要的信 息。 為輔料的結(jié)構(gòu)確證提供線索與方向。, 基本內(nèi)容包括 制備（合成）工藝路線 起始原料的質(zhì)量標準 合成工藝過程中對試劑、反應(yīng)條件、主要 中間體、殘留溶劑的控制 純化工藝, 制備工藝的內(nèi)容 提供合成的工藝路線，包括反應(yīng)條件、精制方法，對反應(yīng)的起始原料應(yīng)提供具體詳細的質(zhì)量標準，對反應(yīng)過程中的關(guān)鍵中間體、副產(chǎn)物、使用的有機溶劑進行必要的控制，對高分子聚合物要求提供有效控制聚合度、取代度、殘留單體、平均分子量的措施。, FDA對藥用輔料在合成工藝上

8、的要求 A detailed process flow should identify the unit operations ,equipment used,stages at which various substances are added ,key steps in the process ,critical parameters ( time ,temperature ,pressure ,etc. ) ,and monitoring points.GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR BULK PHARMACEUTICAL EXICPIENTS,2）結(jié)

9、構(gòu)確證 結(jié)構(gòu)確證研究就是采用物理和化學(xué)方法對 所制得的化合物進行結(jié)構(gòu)分析，根據(jù)取得 的數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)信息推論或驗證化合物的結(jié) 構(gòu)。, 意義：對于新輔料，結(jié)構(gòu)確證的意義在于 證明終產(chǎn)物是什么；對于仿制的輔料，通 過結(jié)構(gòu)確證證明仿制品與原研廠產(chǎn)品的一 致性。 按照藥品注冊管理辦法的要求，提供 輔料結(jié)構(gòu)確證的實驗數(shù)據(jù)、圖譜并對圖譜 進行解析。,結(jié)構(gòu)確證的目的,確證輔料中單體的組成、分子量分布、 聚合度、單體間的連接方法和連接位點等。,結(jié)構(gòu)確證的方法,化學(xué)方法：理化分析、元素分析等 物理方法：波譜方法、衍射技術(shù) 紅外、可見、紫外光：紅外光譜、紫外光譜等 X射線：X射線衍射等 電子：質(zhì)譜、電鏡等 其他：熱分

10、析、原子吸收、原子發(fā)射、色譜方法等,對于高分子化合物,凝膠色譜法考察分子量以及分子量分布元素分析考 察聚合物的元素組成 紅外、核磁確證單體的連接方式以及取代位置,3）質(zhì)量標準 目的和意義；有效控制輔料在合成過程中、 儲存條件下的質(zhì)量，對吃啦品進行全面的檢 查，規(guī)定影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的限度。質(zhì)量研 究在輔料申報資料占有重要地位。,質(zhì)量標準的內(nèi)容, 一般包括性狀、鑒別、檢查以及含量測定。 質(zhì)量標準應(yīng)體現(xiàn)輔料在合成過程的質(zhì)量控制，應(yīng) 對關(guān)鍵中間體、副產(chǎn)物、使用的有機溶劑、聚合 物的取代度、分子量分布、殘留單位、重金屬、 氯化物、硫酸灰分、砷鹽等嚴格控制。,方法學(xué)驗證, 目的：判斷采用的分析方法是否科學(xué)

11、、合 理，是否能有效控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。從 本質(zhì)上講，方法驗證就是根據(jù)檢測項目的 要求，預(yù)先設(shè)置一定的驗證內(nèi)容，并通過 設(shè)計合理的試驗來驗證所采用的分析方法 能否符合檢測項目的要求。,4）穩(wěn)定性研究 所謂穩(wěn)定性是指輔料在儲存、運輸過程中 保持其理化性質(zhì)以及生物學(xué)性質(zhì)的能力， 是輔料必須具備的基本屬性。 目的和意義：考慮輔料在溫度、濕度、光 照等影響因素的影響下隨時變化的規(guī)律， 為輔料的生產(chǎn)、包裝、儲存、運輸條件和 有效期的確定提供依據(jù)。,穩(wěn)定性研究的內(nèi)容, 影響因素試驗、加速試驗和長期留樣試驗 穩(wěn)定性研究的考察項目 全面體現(xiàn)輔料在保存期間質(zhì)量變化的指 標，能客觀、全面地反映輔料的穩(wěn)定性。,穩(wěn)定

12、性考察條件, 加速試驗：402、RH75，時間一般 為6個月。 長期留樣試驗：252、RH60，長期 留樣的時間為有效期。,穩(wěn)定性研究的資料要求, 要求同原料藥，應(yīng)該按照相應(yīng)的指導(dǎo)原則 的要求，提供影響因素實驗、加速實驗和 長期留樣實驗的數(shù)據(jù)。 藥典收載并已上市使用多年的輔料，其穩(wěn) 定性已得到廣泛的認識，如僅提供加速實 驗和長期留樣實驗的數(shù)據(jù)，也基本可以認 同。,藥學(xué)資料的要求, 單獨進口輔料 資料要求同原料藥，包括合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、 質(zhì)量研究和質(zhì)量標準、穩(wěn)定性研究 制劑中使用的輔料 新輔料 提供詳細的合成工藝、質(zhì)量研究和標準 ，穩(wěn)定性以及必要的安全性試驗數(shù)據(jù)。 常用輔料 不改變給藥途徑的輔

13、料，需要提供輔 料的來源和質(zhì)量標準；改變給藥途徑的輔料，應(yīng)結(jié)合擬給藥途徑提供必要的安全性數(shù)據(jù),四、申報中的主要問題以及較好的范例,1、合成工藝過于簡單 該部分提供的資料非常有限，對合成的起始原料沒有必要的控制，在合成過程中對單體、關(guān)鍵中間體、鏈反應(yīng)的引發(fā)劑、終止劑沒有必要的控制，沒有說明合成過程中使用的有機溶劑。合成工藝應(yīng)是在線控制過程。, 例如：甘露醇是由植物淀粉經(jīng)水解得到糖類（葡 萄糖、木糖、甘露醇等），甘露醇糖漿再經(jīng)鎳催 化和氫氧化鈉作用下，得到甘露醇（粗品），經(jīng) 過濾、除雜、濃縮、第一次析晶、脫色、蒸發(fā)結(jié) 晶、離心、干燥、篩析、包裝得到。 申報資料提供了生產(chǎn)流程圖，但淀粉水解得到糖 類

14、，以及純甘露醇漿如何從糖類中分離、提純等 生產(chǎn)過程沒有提供相應(yīng)的實驗資料，對甘露醇生 產(chǎn)過程中的關(guān)鍵步驟沒有必要的控制措施。, 某輔料通過酯化反應(yīng)制得，反應(yīng)的溫度、時間、 pH等均影響反應(yīng)的程度和速度。申報資料對此沒 有任何控制，同時由于本品為油狀液體混合物， 在結(jié)構(gòu)難以證明的情況下，為保證產(chǎn)品的質(zhì)量以 及批件的產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，合成的過程控制非 常必要。,2、缺乏結(jié)構(gòu)確證的試驗資料 對于高分子聚合物，建議采用必要的方法，如IR， NMR，分子篩色譜法等，結(jié)合制備工藝等信息對結(jié) 構(gòu)進行確證。 對高分子聚合物和某些油狀混合物，采用常規(guī)的方 法較難確證，除需根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點進行必要結(jié)構(gòu) 確證外，還要

15、求在合成過程中嚴格控制，并在質(zhì) 量標準中對主要成分進行明確的限定。,3、質(zhì)量研究的質(zhì)控項目與提供的生產(chǎn)工藝不相符， 方法學(xué)研究以及驗證資料基本不提供 質(zhì)量研究和質(zhì)量標準正是過程控制的結(jié)果?，F(xiàn)在 的申報資料中對輔料的生產(chǎn)過程與質(zhì)量研究和質(zhì) 量標準控制和檢查的項目差異較大。申報資料一 般提供的資料較簡單，有的僅列出基本的檢查項 目和限度，對主要檢查項目缺乏必要的方法學(xué)驗 證資料。 例如：某輔料質(zhì)量標準中檢查了甲醛、乙醛以及 堿性化合物，但在生產(chǎn)工藝中沒有。,4、穩(wěn)定性研究 批次不夠 批量不明確 缺少影響因素試驗及加速實驗資料 穩(wěn)定性考察項目不全，缺少主要的質(zhì)量監(jiān)測指標,5、基本符合要求的申報資料

16、某輔料已收載于BP，USP和JP 通用名稱按照中國藥品通用名稱、CP2000以及國外藥典和上市同品種同規(guī)格的名稱確定 綜述了該輔料在生產(chǎn)國以及在其他國家申請上市的基本情況，在制劑中的用途和應(yīng)該情況 提供了該輔料生產(chǎn)、銷售、出口以及生產(chǎn)廠符合GMP要求的證明文件，我國使領(lǐng)館的認證文件, 申報資料提供了較為全面的生產(chǎn)工藝，提供了起始原料的質(zhì)量標準、詳細的投料量和投料比；對各步反應(yīng)的反應(yīng)溫度、時間、壓力均有明確的數(shù)據(jù)；提供了主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)；所有試劑的質(zhì)量標準，對主要中間步驟有一定的控制, 結(jié)構(gòu)確證采用三種方法（紅外、核磁、凝膠色譜法等）確定了主要官能團的結(jié)構(gòu)和數(shù)量等。并與已上市同品種同規(guī)格進行了

17、較詳細的比較試驗，進而確定該輔料的結(jié)構(gòu)。 質(zhì)量研究較全面，對主要雜質(zhì)進行了研究，并參考藥典制定適合于該品種的質(zhì)量標準， 各檢查項目和限度與USP，JP，EP進行了比較，以此說明該品種標準的可行性與合理性。, 穩(wěn)定性試驗提供了三批產(chǎn)品加速試驗和長期 留樣試驗的試驗數(shù)據(jù)，提供了批次、批量、考察條件、考察時間、考察項目。并提供了所有的檢查圖譜。 直接接觸藥品的包裝材料也進行了較詳細的研究，提供了檢查項目和選擇依據(jù)，以說明包裝材料的合理性。, 在藥理毒理研究資料中，提供了本品基本的安全性試驗數(shù)據(jù)，包括小鼠腹腔給藥的LD50 ，大鼠腹腔給藥的LD50，大鼠靜脈給藥的 LD50。 在臨床研究資料中，列舉了

18、該輔料在已上市制劑中的用途。,五、藥用輔料的安全性, 藥用輔料在制劑中的用量一般較主藥量大，在臨床使用過程中，輔料的安全性問題值得關(guān)注。 對于改變給藥途徑的輔料，如，口服用的輔料改為靜脈注射或用于眼用制劑藥用，其安全性問題凸現(xiàn)，所以輔料在改變給藥途徑后的安全性值得關(guān)注。, 輔料的藥理毒理要求 1）國內(nèi)對新輔料需要提供的安全性數(shù)據(jù) 輔料的安全性試驗資料一般藥理研究的試驗資料 及文獻資料，包括對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼 吸系統(tǒng)的影響。 動物急性毒性試驗資料及文獻資料 動物長期毒性試驗資料及文獻資料 致突變試驗資料及文獻資料 生殖毒性試驗資料及文獻資料 致癌試驗資料及文獻資料,2）美國藥典關(guān)于對輔料所需要的安全性數(shù)據(jù) 結(jié)合不同的給藥途徑（即口服、粘膜給藥、皮膚 給藥、注射、吸入或鼻腔給藥、眼用），需要進 行急性毒性試驗（包括口服、皮膚急性毒性試驗 ）、刺激試驗（包括眼睛、皮膚刺激試驗）和光 敏/光毒性試驗。對于吸入給藥需進行急性吸入 毒性試驗和肺部的敏感試驗，對于注射用途徑的 輔料必須進行急性注射毒性試驗。 對于新輔料必須結(jié)合上述給藥途徑進行遺傳毒性 分析、輔料的吸收、分布、代謝、排泄（ADME） 分析等。同時按照不同給藥時間（短期和中長期 ）需要進行胚胎毒性、免疫抑制分析、生殖毒 性、致癌性以及光毒性試驗。,3）FDA CDER對藥用輔料開發(fā)的