抗血小板藥物及臨床應用參考幻燈片.ppt

1、抗血小板藥物研究進展,北京大學人民醫(yī)院 李玉珍,血栓形成定義,循環(huán)血液中的有形成分在心臟或血管內(nèi)形成異常血凝塊的過程，生成的血凝塊即血栓。血栓局部脫落流至前方血管內(nèi)堵塞部分或全部管腔，導致血栓栓塞。 血栓組成成分：血細胞 纖維蛋白,動脈血栓 高流速下形成，主要由血小板聚合物、微纖維包裹組成，也稱為白色血栓。 靜脈血栓 血流淤滯區(qū)形成，由散在或夾雜的纖維蛋白和大量的紅細胞組成，血小板含量相對較少，也稱為紅色血栓。,血小板,功能： 參與止血和血栓形成 維護血管壁完整性,數(shù)量：（1535）104個/uL,存活時間：714天,血小板 血小板的粘附、聚集和釋放,止血和血栓形成,血管 血管收縮,凝血因子

2、凝血因子活化，凝血酶原成為 凝血酶、纖維蛋白原成為纖維蛋白,三個步驟,血栓形成機制,血管壁損傷 動脈粥樣硬化、外傷、細菌病毒感染、內(nèi)毒素及免疫復合物 血小板激活 II型高脂血癥、心絞痛、心肌梗死、腦梗死、糖尿病、微血管病變、血小板黏附性聚集性釋放功能增加 血流粘度增加 血漿纖維蛋白原、球蛋白、血脂、紅細胞壓積、紅細胞變形性聚集性改變；血管局部狹窄，分叉動脈瘤、靜脈曲張 高凝狀態(tài) 惡性腫瘤、溶血性貧血、糖尿病、肝病、DIC、妊娠HP、口服避孕藥、血管內(nèi)皮損傷激活內(nèi)源性凝血途徑、組織因子進入血循環(huán)直接激活外源性凝血途徑,血小板結(jié)構(gòu),外周區(qū)：合酸性粘多糖、糖蛋白，可特異吸附血漿蛋 白，與粘附、聚集有

3、關 溶膠凝膠區(qū)：相當于胞漿，含微絲、微管 細胞器區(qū)：包括多種顆粒，與分泌、釋放有關 致密顆粒（含ADP、ATP、5-HT、CA等） 顆粒（-TG、PF4、凝血因子I等） 溶酶體（含水解酶） 線粒體（ATP代謝庫） 小管系統(tǒng)：致密小管（AA代謝部位） 開放小管（物質(zhì)交換通道）,電子顯微鏡下的血小板形態(tài)示意圖,血小板的三大生理特性,1粘 附,2聚 集,3釋 放,血小板生理特性, 粘附,當血小板受到某些刺激時，形態(tài)改變，在體內(nèi)則迅速粘附于血管內(nèi)皮下組織,粘附反應：膜糖蛋白（GP）與多種粘連蛋白（如vWF、凝血因子I）相互作用,粘連蛋白-GPIb/IX受體 -GPIIb/IIIa受體,粘連蛋白介導的血

4、小板之間的粘附反應, 聚集,誘導劑：ADP、Adr、TXA2、AA、Thr、Coll,血小板 + 粘連蛋白 粘連蛋白,Ca2+,血小板GPIIb/IIIa,血小板GPIIb/IIIa,血小板生理特性,(二)聚集：血小板相互粘連的現(xiàn)象。, 釋放,血小板釋放顆粒內(nèi)容物和活化中產(chǎn)生的代謝物： ADP、5-HT、vWF(范氏因子)、 PF4 （血小板因子4）、 纖維蛋白原、 Ca2+、 蛋白水解酶等,血小板生理特性,ADP、Coll、AAcGMP,環(huán)磷酸腺苷系統(tǒng),AC 環(huán)化酶,ATP AMP cAMP 5AMP,PDE,cAMP血小板聚集 AC興奮劑、PDE抑制劑,cAMP血小板聚集 AC抑制劑、PD

5、E興奮劑,cAMP 胞漿Ca2+ PLA2、PLC 激活,cGMP對血小板功能的影響與cAMP相反：,血小板功能調(diào)節(jié),TXA2活性： 血小板聚集，縮血管，cAMP PGI2活性： 血小板聚集，擴血管，cAMP, 前列腺素系統(tǒng)（PGs）,cox,Coll 、Thr、Adr 血小板膜磷脂 AA PLA2、PLC,AA PGG2、PGH2 PGD2、PGE2、PGF2 TXA2（血小板） PGI2（血管內(nèi)皮）,TXA2 /PGI2平衡失調(diào)可引起某些疾病，特別是血栓栓塞性疾病,血小板功能調(diào)節(jié),血小板和內(nèi)皮細胞中PG的代謝,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2PGH2,TXA2,PGI2,血小板聚 集,TXA2

6、合成酶 （血小板）,PGI2合成酶（內(nèi)皮）,磷脂酶,環(huán)加氧酶,cAMP Ca2+,cAMP Ca2+,PLA2、PLC激活、血小板聚集等均需Ca2+參與 Ca2+將纖維蛋白原結(jié)合到血小板膜（GP IIb/IIIa） Ca2+的許多作用通過胞內(nèi)鈣調(diào)素（Cal）發(fā)生 Ca2+Cal CaCal復合物，調(diào)節(jié)血小板活性, 鈣、鈣調(diào)素系統(tǒng),血小板功能調(diào)節(jié),促進血小板聚集的因素,1、二磷酸腺苷（ADP） 2、血栓烷A2 （TXA2 ） 3、 5-羥色胺（5-HT） 4、組胺 5、切應力的改變 6、部分前列腺素（PG） 7、其它因素,抑制血小板聚集因素,3、ADP、TXA2、5-HT抑制劑等,1、cAMP（

7、環(huán)磷酸腺苷）,2、部分前列腺素（如PGI2）,目前臨床常用的抗血小板藥物,阿司匹林：環(huán)氧化酶抑制劑 氯吡格雷：二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑 沙格雷酯：5-HT受體拮抗劑 西洛他唑：選擇性磷酸二酯酶-抑制劑,不同的抗血小板作用機制,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羥色胺,腎上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,膠原,纖維蛋白原,氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列環(huán)素,西洛他唑,攝取,沙格雷酯,前列腺素制劑,cAMP,阿司匹林（aspirin）：環(huán)氧酶抑制劑 抑制Coll、AA等引起的血小板聚集 抑制cox，阻斷AA代謝和PGG2、PGH2、TXA2產(chǎn)

8、生 使cox乙?；?，并持續(xù)57d 血管內(nèi)皮細胞cox也被抑制，但敏感性比血小板低， 且36h即可恢復，故明顯抑制TXA2產(chǎn)生而較少影響 PGI2產(chǎn)生 可非致死性心梗發(fā)病率，腦中風發(fā)生率和死亡率,阿司匹林對花生四烯酸代謝的影響，抑制血栓素的產(chǎn)生，也抑制了前列環(huán)素的生成,阿司匹林：環(huán)氧化酶抑制劑,可增加腦出血的風險：一項Meta分析顯示，隨訪2年 或2年以上，危險性大概為0.6%（安慰劑組是0.4%； 相對危險上升30%1 胃腸道損傷：在長期應用的病人中發(fā)生率是大約2. 5% (安慰劑組是1.4%)，與劑量及劑型無關1 DM 患者用阿司匹林治療效果不理想2 阿司匹林抵抗現(xiàn)象3,阿司匹林的局限性,王

9、伊龍等. 繼續(xù)醫(yī)學教育. 2005; 19(9): 31-5 Celestini A, Viloli F. Vasc Health Risk Manag. 2007; 3(1): 93-8. Ann Intern Med. 2005;142:370-380,噻氯匹啶（ticlopidine）、氯吡格雷（clopidogrel）： ADP受體拮抗劑 不可逆地抑制ADP與血小板受體結(jié)合，抑制ADP誘導的血小板聚集和分泌,抑制ADP誘導的血小板膜GPIIb/IIIa受體結(jié)合位點的暴露,對Coll、AA、Adr、Thr、PAF等誘導的血小板聚集也有一定的抑制作用,用于防治血栓栓塞性疾病，改善慢性血管閉

10、塞性脈管炎,氯吡格雷 噻氯匹定,Aspirin,COX,ADP,ADP,GP llb/llla (纖維蛋白原受體),活化,阿司匹林,氯吡格雷：二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑,X,X,X,氯吡格雷對ADP受體有拮抗作用，但類似受體還包括膠原、凝血酶、5-羥色胺等受體,出血風險高，血小板、粒細胞減少1 ： 研究證明出血事件發(fā)生率9.27%，嚴重消化道出血發(fā)生率0.49%；中性粒細胞減少發(fā)生率0.1%，嚴重中性粒細胞減少發(fā)生率0.05%；血小板減少發(fā)生率0.26%，嚴重血小板減少發(fā)生率0.19% 常規(guī)劑量下，該類藥物對血小板聚集的最大抑制率僅70% 2 氯吡格雷抵抗現(xiàn)象：約4 %30%的患者3 與他

11、汀類藥物存在相互作用4,氯吡格雷的局限性,Harker LA, et al. Lancet. 2004; 364(9431):331-7 Jeffrey I, et al. Chest. 2008; 133(suppl1): 234s-256s J Am Coll Cardiol. 2005;45(8):1157-64 Lau WC, et al. Circulation. 2003;107:32-37,氯吡格雷 噻氯匹定,Aspirin,COX,5-HT,5-HT,GP llb/llla (纖維蛋白原受體),活化,阿司匹林,沙格雷酯：5-羥色胺（5-HT）受體抑制劑,X,X,X,初級受體還包

12、括膠原、凝血酶、5-羥色胺等,沙格雷酯的局限性,副作用：可引起中性粒細胞減少和血小板減少，應定期進行血常規(guī)檢查 未獲得美國FDA批準 缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學證據(jù),1978年日本大冢制藥株式會社對一系列喹啉類衍生物進行了研究,篩選出一個具有抑制血小板聚集作用及血管擴張作用的優(yōu)秀藥物西洛他唑,1979年 9月： 在日本開始藥理實驗研究 1981年10月： I 期臨床（日本） 1982年11月： II 期臨床（日本） 1984年10月： III 期臨床（日本） 1988年 4月： 日本上市 199197年： 韓國、泰國、菲律賓、阿根廷上市 1997年 3月： 中國上市 1999年 1月： 美國上市 2

13、000年 ：歐洲上市 2008年 ： 獲得預防腦梗死復發(fā)新適應癥,西洛他唑 - 開 發(fā) 經(jīng) 過,通用名,化學名,分子式,結(jié)構(gòu)式,性 狀,： 西洛他唑（cilostazol)）,： 6-4-（1-環(huán)己基-1 H 戊四唑-5-yl） 丁氧基-3,4-二氫-2（1H ）-喹啉酮（2）,： C20H27N5O2,：,：白色-微黃白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭無味；稍溶于二甲基甲酰胺及芐醇，微溶于甲醇，幾不溶于水或無水乙醇,西洛他唑的理化性質(zhì),西洛他唑選擇性升高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷，降低胞內(nèi)鈣離子含量，使血小板對多種活化物質(zhì)反應不敏感,Takao Nishi and Yukio Kimura. J Synth

14、etic Organic Chemistry Japan 1999;57(12);1108-1115,西洛他唑：選擇性磷酸二酯酶-抑制劑,西洛他唑?qū)α姿岫ッ福≒DE）各同功酶的抑制作用,Sudo, T. et al. : Biochemical Pharmacology , 59, 347, 2000,名 稱,PDE1,PDE2,PDE3a,腦、心肌、平滑肌細胞、肺,心肌、腎上腺、腦、肝,心肌、血小板、血管平滑肌,100,45.2,0.20,主要的存在部位,IC50（M）*,PDE3b,PDE4,PDE5,脂肪組織,腦、精囊、血管內(nèi)皮細胞、淋巴細胞,肺、血小板,0.38,88.0,4.4,P

15、DE6,PDE7,視網(wǎng)膜,骨骼肌、T細胞,21.4,*：抑制50%酶活性時的西洛他唑濃度,西洛他唑磷酸二酯酶-3抑制劑,PDE8-11,未確定,西洛他唑的藥理作用,血小板,抗血小板作用,血管上皮細胞,保護內(nèi)皮細胞作用,血管平滑肌細胞,擴張血管作用,抑制平滑肌增殖,脂肪組織,改善血脂代謝 提高HDL，降低TG,0,50,100,西洛他唑,阿司匹林,ADP(2M),血 小 板 聚 集 抑 制 率 (%),1,10,100,1000,0,50,100,膠 原(2g/ml),藥 物 濃 度(M),血 小 板 聚 集 抑 制 率 (%),1,10,100,1000,血 小 板 聚 集 抑 制 率(%),

16、血 小 板 聚 集 抑 制 率 (%),藥 物 濃 度(M),腎 上 腺 素 (1g/ml),1,10,100,1000,花 生 四 烯 酸(200g/ml),1,10,100,1000,西洛他唑的抗血小板聚集作用,西洛他唑?qū)Ω鞣N誘導劑引起的人血小板聚集都有抑制作用,西洛他唑?qū)DP、膠原、腎上腺素、花生四烯酸引起的血小板聚集的抑制率,Kimura Y.,Arzeim-Forsch, Drug Res., 35(II),1144,1985PU10585B03,藥 物 濃 度(M),藥 物 濃 度(M),n=4,100,50,0,西洛他唑,阿司匹林,西洛他唑,阿司匹林,西洛他唑,阿司匹林,與阿司

17、匹林抗聚集作用比較,Kim JS et al. J Clin Neurosci. 2004 Aug;11(6):600-2,12名 健康者,Aspirin (7 days) 300 mg QD,Cilostazol 100 mg BID,Clopidogrel (7days) 75 mg QD,Washout (3 weeks),Washout (3 weeks),西洛他唑的抗血小板作用 與阿司匹林、氯吡格雷的比較,阿司匹林對ADP的抑制作用最弱， 氯吡格雷對膠原的抑制作用最弱 對腎上腺素、花生四烯酸誘導的血小板聚集的抑制作用，三者沒有顯著性差異,Effects on platelets,抑制

18、血小板活性標記物（P-選擇素、血小板微顆粒）的表達，從而抑制血小板GP受體（連接纖維蛋白原）的活性,Result 抑制血小板的粘附、聚集和釋放,ATP,5AMP,PDE IIIA,Adenosine,A2,A1,CD62P活化率(%),20,10,0,p0.001,血小板CD62P為其活化的靈敏標記物，西洛他唑抑制CD62P即表明抑制血小板的活化,之前,之后,11.53.4,5.43.1,糖尿病患者17例 培達150mg/天，4周,西洛他唑的抗血小板作用抑制P-選擇素的表達,Nomura S. Thromb Haemost. 1998;80:388-92,Nomura S. Thromb Ha

19、emost. 1998;80:388-92,(PMP 數(shù)量/104 血小板),平均標準誤差 n = 17,1000,之后,800,600,400,200,0,之前,739221,500148,對17例2型DM病人給藥四周，150 mg/d （可能存在內(nèi)皮紊亂進程），檢測血中PMP含量,在2型DM病人中西洛他唑減少血小板微顆粒的效果,1500,DM病人血漿 (n = 15),3000,2500,2000,0,正常血漿 (n = 10),1000,500,A,B,p 0.01,*p 0.05,*NS,無切應力,高切應力,西洛他唑的抗血小板作用減少血小板微顆粒 (PMP),Kato S et. al

20、. 10th Annual Meeting of the Japanese Society of Thrombosis and Hemostasis, 1987,50,0,- 50,- 100,10-5 3 x 10-5 10-4 10-3 (M),西洛他唑 (n = 4),阿司匹林 (n = 2),6-keto-PGF1a,TXB2,TXB2 : TXA2的代謝產(chǎn)物,50,0,- 50,- 100,10-5 3 x 10-5 10-4 10-3 (M),西洛他唑 (n = 4),阿司匹林(n = 2),Change (%),6-keto-PGF1a : 前列腺環(huán)素的代謝產(chǎn)物,Change (

21、%),阿司匹林對前列環(huán)素和血栓素都有抑制作用 西洛他唑增加前列環(huán)素并抑制血栓烷素，且有劑量依賴性,對花生四烯酸代謝的影響與阿司匹林的比較,對出血模型的影響,健康志愿者 (n = 10),(min),15,10,5,0,0.10,0.05,0,給藥前,15,10,5,0,0.10,0.05,0,(min),西洛他唑 200 mg/d for 3 d,Blood loss rate (L/),15,10,5,0,0.10,0.05,0,(min),阿司匹林 330 mg/d for 3 d,15,10,5,0,(min),0.10,0.05,0,噻氯匹定 300 mg/d for 3 d,出血時間

22、的定量測定,Tamai Y et al. Haemostasis. 1999;29:269-276,西洛他唑不影響出血模型，不明顯增加出血時間,(Kim JS et al. J Clin Neurosci. 11: 600-602, 2004),10,8,6,4,2,0,400,300,200,100,0,*,*,NS,NS,*,NS,Bleeding Time (sec),Bleeding Volume (l),before after,aspirin,cilostazol,clopidogrel,aspirin,cilostazol,clopidogrel,before after,bef

23、ore after,before after,before after,before after,100,西洛他唑、阿司匹林、氯吡格雷對出血時間和出血量的影響,Effects on Smooth Muscle Cells,舒張血管平滑肌, 抑制平滑肌細胞增殖、促進平滑肌細胞凋亡,Result 血管舒張，并促進局部血灌注，維持平滑肌細胞在一種不分泌、不遷徙、不增殖的狀態(tài),ATP,5AMP,PDE IIIA,Adenosine,A2,A1,Kawamura.K et al.：Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35（II），1149，1985,對各種動脈的血流增加作用（犬）,西洛

24、他唑擴張動脈的作用,西洛他唑?qū)蓜用}的作用最強，能非常顯著地增加血供 其次是椎動脈、頸動脈,A,B,C,D,E,A. Control B. Balloon Injured C. cilostazol 10 mg/kg D. cilostazol 30 mg/kg E. cilostazol 100 mg/kg,(Kim M-J et al, Hypertension 45: 552-556, 2005),Intimal Area (m2),Balloon Injured,- + + + + - - 10 30 100,cilostazol (mg/kg),西洛他唑劑量依賴性地抑制球囊損傷后的頸

25、動脈內(nèi)膜增厚 (rat),0,50,100,150,200,250,Takahashi, S.: Angiology 32 (7), 651, 1992,胰島素 310-6M (after 24 hrs.),急性效果,: p 0.05,*,SMC加入10% FCS（胎牛血清）,慢性效果,FCS (fetal calf serum),0,2,4,6,8,10,12,14,16,(Day),0,20,40,60,80,100,(g/well),細胞蛋白含量,Control PGE1 (10-6M) Cilostazol (10-6M) PGE1 + Cilostazol,*,*,*,*,*,無 胰

26、島素,有 胰島素,8.810-7,4.410-6,1.7610-5,6.610-5,西洛他唑濃度 (M),(dpm x 10-4/well),20,10,: P 0.05 : p 0.01,* *,*,*,*,3H-胸苷攝入,西洛他唑抑制平滑肌細胞增殖,抑制血管平滑肌細胞對胸腺嘧啶核苷的攝入， 抑制細胞蛋白含量的增加,Ito C. et al.: CELLULAR SIGNALLING, 14 625, 2002 (一部改変),細胞凋亡率,40,30,10,0,20,Control,Cilostazol (10-5 mol/L),IL-1 (10 ng/mL),*,*,大鼠血管平滑肌細胞 培養(yǎng)

27、48h 1%瓊脂糖凝膠電泳 DNA結(jié)合色素（Et-Br)染色,增強IL-1誘導的血管平滑肌細胞的凋亡,西洛他唑促進平滑肌細胞凋亡,Effects on endothelial cells,促進內(nèi)皮細胞增殖并抑制其凋亡，抑制粘附分子的表達(VCAM-1)，抑制細胞因子的釋放和活性 (MCP-1, PDGF, TNF-),Result 抗炎和抗動脈粥樣硬化活性，促進內(nèi)皮依賴性血管舒張、再內(nèi)皮化、從而增加組織血灌注,ATP,5AMP,PDE IIIA,Adenosine,A2,A1,在人內(nèi)皮細胞，西洛他唑劑量依賴性地抑制脂多糖（LPS）誘導的活性氧(ROS)產(chǎn)生,cilostazol 0.01 M,

28、cilostazol 1 M,cilostazol 10 M,vehicle,LPS （g/mL）,0,0.01,0.1,1,10,125,100,75,Fluorescence intensity (% CON),Fluorescence (% vehicle),vehicle,50,cilostazol M),75,100,(Kim KY et al. J Pharmacol Exp Ther. 300: 709-715, 2002),*,*,*,*,*,*,ROS,ROS,0.1,1,10,(Kim KY et al. J Pharmacol Exp Ther. 300: 709-715

29、, 2002),1500 -,1000 -,700 -,500 -,300 -,100 -,MW (bp),None,vehicle,cilostazol,OPC-13213,OPC-13015,DNA fragmentation (% of Control）,*,*,*,西洛他唑及代謝產(chǎn)物抑制脂多糖誘導的內(nèi)皮細胞凋亡 (DNA條帶法,in vitro）,DNA fragmentation(n = 4),DNA fragmentation(original experiment),None,vehicle,cilostazol,OPC-13213,OPC-13015,Marker,Elam M

30、B et. al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:1942-1947,*p 0.002 *p 0.001,培達 100 mg BID (n=95),安慰劑(n=94),200 180 160 140 120 100 80,0 2 4 6 8 10 12,50 48 46 44 42 40 38,0 2 4 6 8 10 12,（周）,（周）,+9.5% (*p),-15% (*p),對血漿脂蛋白的影響（美國雙盲對照實驗）,對象：伴有間歇性跛行的慢性下肢動脈閉塞性疾病患者189名,血 漿 甘 油 三 酯,血 漿 ,mg/dL,mg/dL,Takes

31、hi Tani et al. Atherosclerosis. 2000;152:299-305 Motoyashiki T, Morita T, Ueki H. Biol Pharm Bull 1996;19:1412-1416,Pletaal,ATP,PDE,c-AMP,AMP,脂肪組織,脂肪酶,PKA,脂肪酶,P,脂肪分解,30,100,*,50,25,0.0,n = 9 -10,(mol FFA/mL/hr),Control,Pletaal (mg/kg),*,P0.01,脂肪酶活性,培達通過增加 cAMP，激活PKA將脂肪酶磷酸化而活化之，促進甘油三酯水解。,PKA:蛋白激酶A,西洛

32、他唑改善血脂代謝作用機制,Cilostazol,Summary and conclusions,西洛他唑是PDE IIIA抑制劑，靶向性升高缺血組織的cAMP，促進血小板和血管細胞cAMP介導的反應 不同于其他抗血小板藥物，西洛他唑有細胞靶向作用，包括 擴張血管、增加血液灌注，保護組織、抑制內(nèi)皮和神經(jīng)細胞 凋亡，下調(diào)炎性基因的表達,吸收、分布,吸收 經(jīng)口給藥易吸收，給藥后3h達血藥峰濃度。消除半衰期呈兩相性，相2.2h，相18h 連續(xù)給藥4日，bid，未見血藥濃度蓄積 分布 西洛他唑在胃、肝臟、腎的濃度較高，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布很低,藥 動 學,血漿蛋白結(jié)合,培達血漿蛋白結(jié)合率,與血漿蛋白結(jié)合，

33、可限制其透過細胞膜，防止在體內(nèi)組織里積聚 約95%的培達與血清白蛋白結(jié)合，有助于培達在循環(huán)系統(tǒng)停留，接近作用部位，如血小板和外周動脈,Bramer SL, Forbes WP, Mallikaarjun S. Clinical Pharmacokinetics. 1999; 37 Suppl 2:1-11,培達藥代動力學數(shù)據(jù),n = 20, 健康男性,AUCt,Cmax (g/L),劑量 (mg),西洛他唑,Cmax AUCt,0 50 100 150 200,1100 1000 900 800 700 600 500 400 300,18000 16000 14000 12000 10000

34、 8000 6000 4000,(n = 20, normal ),血漿濃度(g/L),時間 (h),0 12 24 36 48 60,100,50 mg,100 mg,200 mg,1000,1,西洛他唑,tmax = 3 h , t1/2 = 11-13 h,培達藥代動力數(shù)據(jù)PAD患者,Bramer SL, Forbes WP, Mallikaarjun S. Clin Pharmacokinet. 1999;37 Suppl 2:1-11,血漿濃度 (g/L),1000 100 10 1,0 12 24 38 48 60 72,第7天(12h),第7天 (0h),第8天(0h),第8天(

35、12h),西洛他唑OPC-13015 OPC-13213,時間 (h),100 mg every 12 hr (n = 26, IC patients),血漿濃度 (g/L),時間 (h),Cmax,tmax,單劑,Cilostazol OPC-13015 OPC-13213,1000 100 10 1 0.1,0 12 24 36 48 60 72,100 mg (n = 26, IC patients),多劑,西洛他唑 100 mg ，bid (Cmax)ss = 1331.5 g/L, R = 1.71, 在4天內(nèi)達穩(wěn)態(tài).,代謝: 生物轉(zhuǎn)化,肝臟,門靜脈血,動脈血,膽汁,靜脈血,肝細胞,細胞色素P450,培達 (OPC-13013),3,4-脫氫-西洛他唑(OPC-13015),4-反式-羥基-西洛他唑 (OPC-13213),排 泄,清除半衰期(t1/2) 11-13 hr (西洛他唑, 活性代謝物) 總體清除率 (CL) 3.2 L/hr/kg*,排泄率(%),排泄形式(%),尿 (74%),大便 (20%),其它 (6%),其它不超過5%,西洛他唑 ( 2%),4-反式-羥基-西洛他唑 (30%)OPC-1