丙型肝炎病毒

1、丙型肝炎病毒（HCV）調(diào)查報告丙型肝炎由丙型肝炎病毒（HCV）感染所致，主要由血液/體液傳播。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球有1.7億人感染HCV。在我國健康人群抗HCV陽性率為0.7%3.1%，約3800萬人。由于病毒生物學(xué)特點(diǎn)和宿主免疫功能等多方面因素，機(jī)體免疫往往難以有效清除病毒，致使約50%80%HCV感染者發(fā)展為慢性肝炎，其中20%30%將發(fā)展成肝硬化。肝硬化患者中每年有1%4%發(fā)展成為肝細(xì)胞癌癥。1、 基因組特征：丙型肝炎病毒呈球形顆粒，直徑約為50nm，有一脂質(zhì)包膜。基因組為單鏈正鏈RNA，鏈長月9.5kb。整個基因組只有一個ORF，編碼一條由30103033個氨基酸組成的聚蛋白前體，

2、該蛋白前體在病毒蛋白酶和宿主信號肽酶作用下，裂解為病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。（如圖所示）在HCV基因組中，5端有一個長度和序列非常穩(wěn)定的非編碼區(qū)（UTR），由341個核苷酸組成，形成4個二級結(jié)構(gòu)域，為病毒復(fù)制和翻譯所必需。此區(qū)是整個基因組中最保守的區(qū)域，所以常常選擇該區(qū)域的基因序列作為基因擴(kuò)增的靶序列，這樣可以檢測出目前已知的所有HCV基因型。3端UTR包括3個結(jié)構(gòu)域：靠近5端為基因型特異的多變區(qū)（不同基因型之間的核苷酸序列差異較大；相同基因型之間核苷酸序列比較保守）；居中部分為一個多聚U區(qū)域（poly U），含有5062個核苷酸，對病毒RNA復(fù)制至關(guān)重要，但不同基因型的HCV的多聚U區(qū)域長

3、度不等；3端尾部為高度保守的發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)，稱為X-tail。通過定點(diǎn)突變破壞這一結(jié)構(gòu)會導(dǎo)致RNA病毒復(fù)制的顯著降低，說明該區(qū)域?qū)NA病毒有效復(fù)制同樣重要。5端和3端UTR之間是一個ORF并且分成9個區(qū)域：核心區(qū)E1區(qū)NS1/E2區(qū)NS2區(qū)NS3區(qū)NS4a區(qū)NS4b區(qū)NS5a區(qū)NS5b區(qū)。其中NS5b區(qū)域在不同型HCV中同源性較低，可作為HCV分型依據(jù)。2、 分類急性丙型肝炎成人急性丙型肝炎病情相對較輕，多數(shù)為急性無黃疸型肝炎，ALT升高為主，少數(shù)為急性黃疸型肝炎，黃疸為輕度或中度升高?？沙霈F(xiàn)惡心，食欲下降，全身無力，尿黃眼黃等表現(xiàn)。單純丙肝病毒感染極少引起肝功能衰竭。在自然狀態(tài)下，其中僅有15

4、%的患者能夠自發(fā)清除HCV達(dá)到痊愈，在不進(jìn)行抗病毒治療干預(yù)的情況下，85%的患者則發(fā)展為慢性丙型肝炎；兒童急性感染丙型肝炎病毒后，50%可自發(fā)性清除HCV。 慢性丙型肝炎癥狀較輕，表現(xiàn)為肝炎常見癥狀，如容易疲勞，食欲欠佳，腹脹等。也可以無任何自覺癥狀?；濧LT反復(fù)波動，HCVRNA持續(xù)陽性。有1/3的慢性HCV感染者肝功能一直正常，抗HCV和HCVRNA持續(xù)陽性，肝活檢可見慢性肝炎表現(xiàn)，甚至可發(fā)現(xiàn)肝硬化。丙肝肝硬化感染HCV20-30年有10%20%患者可發(fā)展為肝硬化，1%5%患者會發(fā)生肝細(xì)胞癌（HCC）導(dǎo)致死亡。肝硬化一旦出現(xiàn)失代償情況，如出現(xiàn)黃疸，腹水，靜脈曲張破裂出血，肝性腦病等，其生

5、存率則急劇下降。3、 分子標(biāo)記物 1.HCV抗體丙肝抗體檢測，丙肝抗體檢測是用于診斷丙肝的最重要手段，適用于高危人群的篩查，也可以用于丙肝感染者的初次篩查。用基因重組克隆表達(dá)的HCV蛋白質(zhì)或以合成的多肽如核心蛋白C22及NS3、NS4、NS5區(qū)等非結(jié)構(gòu)蛋白作為抗原，通過ELISA法、放射免疫法檢測抗HCV IgG或IgM。若抗HCV IgM陽性可對HCV感染進(jìn)行早期診斷，檢出率可達(dá)90%以上。2.HCV RNA應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)定性檢測出HCV RNA的存在是HCV感染的確證標(biāo)志，在HCV感染的第一周就可以檢測出HCV RNA，解決了免疫學(xué)檢測的“窗口期”問題。定量檢測HCV RNA拷貝數(shù)，對

6、動態(tài)檢測HCV的傳染性、病毒復(fù)制情況、抗病毒藥物療效及判斷患者預(yù)后等有重要臨床價值。 3.HCV基因型我國流行的主要HCV基因型別及亞型有1b、2a、3a、3b及6a。其中，以2型為主。目前認(rèn)為2型HCV的致病性較強(qiáng)，復(fù)制快，復(fù)制產(chǎn)生的病毒量多，癥狀較重，較難治療。四、臨床意義 在全世界均可分離到HCV 的多種基因型，主要包括6種基因型和多種亞型。HCV基因分型是重要的流行學(xué)標(biāo)志；可用于對HCV 的診斷；可能在HCV 急性感染慢性化中起重要作用；其與肝臟疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系目前仍存在爭議；不同的基因型對干擾素治療的應(yīng)答存在顯著差異；來源于HCV 基因組高變區(qū)域的蛋白可誘發(fā)保護(hù)性免疫，對研制預(yù)防H

7、CV的有效疫苗是個重要挑戰(zhàn)。HCV核酸和蛋白質(zhì)變異性很大，存在不同的型和亞型，在分子水平上對其變異性的研究對揭示丙型肝炎的病原學(xué)、流行病學(xué)及在臨床和治療方面都有重要的意義，同時也助于了解病毒和宿主間的相互作用，促進(jìn)對HCV診斷試劑盒和疫苗的研制。但控制HCV的前景不樂觀，其原因如下：（1） HCV多基因型，異源性高；（2）存在類似HCV毒株的基因漂移；（3）對再感染無保護(hù)作用；（4）隱匿性、慢性感染比例較高；（5）相當(dāng)比例的高發(fā)人群尚未發(fā)現(xiàn)。因此，目前對HCV的認(rèn)識尚欠深入，還有許多工作要做。隨著HCV分子生物學(xué)研究的不斷深入，在不久的將來，人們在控制丙型肝炎方面必將有更大的突破。 丙型肝炎病毒抗原、抗體和RNA 的聯(lián)合檢測已成為HCV感染診斷的主要指標(biāo)，擴(kuò)大了檢測范圍，縮短了窗口期，有利于早期診斷，同時對這些指標(biāo)的出現(xiàn)與消退規(guī)律、及其與臨床病理演變關(guān)系的追蹤觀察分析將對HCV感染情況、治療方案的選擇和預(yù)后判斷等提供依據(jù)，有更直接的意義。盡管我國近幾年對HCV實驗室診斷方法的研究獲得了突破和發(fā)展，但目前常用的國產(chǎn)試劑仍有一定的漏檢率，因此只有提高國產(chǎn)抗HCV試劑的敏感性和特異性，規(guī)范HCV RNA 的