第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物.ppt

1、第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對中樞神經(jīng)活動起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。,1,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sedative-hypnotics 第二節(jié) 抗癲癇藥 antiepileptics 第三節(jié) 抗精神病藥 antipsychotics 第四節(jié) 抗抑郁藥 antidepressants 第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 analgesics 第六節(jié) 中樞興奮藥 central stimulants,內(nèi)容包括：,2,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sedative-hypnotics,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么辦？,3,作用：鎮(zhèn)靜、

2、催眠、抗癲癇、抗焦慮,特點：不同劑量產(chǎn)生不同作用,鎮(zhèn)靜藥: 使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。 催眠藥: 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。,4,1、巴比妥類（20世紀初） 2、苯并二氮雜卓類（20世紀60年代） 3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（20世紀90年代）,分類：,5,（一）基本結(jié)構(gòu)通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物,一、巴比妥類,6,（二）理化性質(zhì)：,1、弱酸性：溶于氫氧化鈉 或 碳酸鈉溶液,7,2、水解性： 酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.,水解速度與溫度、pH有關(guān) : 10%溶液于35貯存時，在一個月內(nèi)分解達22% 如于1貯存，二個月基本無變化 pH,水解,8,3、與重金屬銅、汞

3、、銀形成鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）：,a.吡啶硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液反應(yīng)，顯紫色。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。,9,b.汞鹽反應(yīng)：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀， 溶于過量的試劑和氨試液中,10,c. 銀鹽反應(yīng)：遇硝酸銀試液 ，生成銀鹽沉淀,11,（三）構(gòu)效關(guān)系：,作用的強弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)有關(guān)；作用時間的長短與5，5-取代基的代謝難易有關(guān)。,2、與脂水分配系數(shù)lgP的關(guān)系,3、代謝方式主要為5位取代基的氧化，氧化的難易決定作用時間 的長短。,1、與解離常數(shù)pKa的關(guān)系,12,解離度與藥效的關(guān)系（3個要點）：,體內(nèi)解離度：在生理pH7.4的條件下，弱酸類,藥物發(fā)揮作用應(yīng)

4、有適當?shù)慕怆x度,分子形式透過生物膜 離子形式產(chǎn)生作用,解離度和解離率,13,為什么巴比妥酸無活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障 進入腦內(nèi)的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用,pKa 未解離百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02,14,為什么5，5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？,分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91% ,可進入中樞產(chǎn)生活性 Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,15,什么是脂水分配系數(shù)？,脂溶性和水溶性的相對大小 化合物

5、在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,16,17,脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：,應(yīng)有合適的的脂水分配系數(shù) 脂溶性 利于透過細胞膜 水溶性 利于在體液中轉(zhuǎn)運 保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障到達作用部位,18,代謝難易與藥物持續(xù)作用時間,代謝部位：肝臟 代謝途徑：5位取代基的氧化 易氧化 藥物作用時間短 不易氧化 藥物作用時間長,5位取代基對藥效的影響（2個要點）：,飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長,支鏈或不飽和時，作用時間短,19,取代基的結(jié)構(gòu)要求,1)總碳數(shù)以4-8為最好，碳數(shù)超過8則產(chǎn)生驚厥作用,2) 在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性

6、若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用,3)將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫噴妥鈉，起效快,20,（五）命名：,化學命名： 以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮為母體,通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥,根據(jù)作用時間長短 分為長時、中時、短時、超短時四類。P13,（四）分類：,加氫,21,（六）合成方法：以丙二酸二乙酯為原料,22,（七）臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮 缺點：成癮性、耐受性、安全范圍,自2001-04-09起，法國暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥,使用受限,23,內(nèi)容小結(jié),1，結(jié)構(gòu)與命名 2，發(fā)現(xiàn) 3，合成 4，理化性質(zhì) 5，作用 和

7、代謝 6，同類藥物 7，構(gòu)效關(guān)系,24,基本概念：,根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)對生物活性的影響程度，或根據(jù)作用方式，宏觀上將藥物分為結(jié)構(gòu)特異性藥物和結(jié)構(gòu)非特異性藥物。 結(jié)構(gòu)特異性藥物生物活性與化學結(jié)構(gòu)密切相關(guān)；結(jié)構(gòu)非特異性藥物的作用與化學結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系較淺，主要與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。藥物的結(jié)構(gòu)是否有特異性與藥物的作用機制有關(guān)。,25,二、苯并二氮雜卓類,發(fā)展：20世紀60年代發(fā)展的一類藥物，療效好，安全 作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物， 有些也用作抗癲癇藥,基本結(jié)構(gòu) 發(fā)展及常用藥物 化學命名 構(gòu)效關(guān)系 代表藥物：地西泮,主要內(nèi)容：,26,（一）基本結(jié)構(gòu)：,1，4-苯并二氮雜卓,卓,氮雜卓,苯并氮雜卓

8、,苯并二氮雜卓,27,氯氮卓（利眠寧）1960年首先于用于臨床。 結(jié)構(gòu)簡化后得到地西泮（安定）。,（二）發(fā)展及常用藥物,地西泮的代謝產(chǎn)物,地西泮的取代基改變產(chǎn)物,28,在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，可使作用增強。,29,在苯二氮卓環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了對代謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力。如:,留言內(nèi)容：【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥） 強力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥0.25mg0.5mg，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個小時以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分鐘起效， 5

9、元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上選擇貨到付款,30,小結(jié)：苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型,母環(huán)：1，4苯并二氮雜卓,31,（三）化學命名,地西泮化學名：,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮,標示氫,32,雜環(huán)母核含有最大數(shù)目的非累積雙鍵后，還有飽和的原子存在，并且可能出現(xiàn)的位置不止一處，那么就要用標氫的方式加以命名，用斜體大寫的H標明。,什么是“標示氫”？（3個要點）,標氫的命名，1）用來區(qū)別不同的異構(gòu)體； 2）給出主要功能基的位置。,33,1,2-二氫-3H- 2,3-二氫-1H- 1,4-苯并二氮雜卓 1,3-二氫-2H-,34,3H- or

10、1H-1,4-Benzodiazepine,35,標氫和加氫的區(qū)別,環(huán)系中由于官能團的引入所產(chǎn)生的氫-加氫,環(huán)系中的不飽和位置-標氫,格式不同,36,（四）苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系,1、均含有1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，結(jié)構(gòu)中七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效的必要結(jié)構(gòu)。 2、1位N上引入長鏈烴基可延長作用；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸電子基團（如-NO2 ）能增強生理活性，5位苯環(huán)的2位引入吸電子基團（如-Cl）可使活性增強。 3、在1,2 位或4,5位并入雜環(huán)，例如：在1,2 位并入三唑環(huán)或咪唑環(huán)，在4,5位并入四氫噁唑

11、環(huán)，由于提高了藥物對受體的親和力和藥物對代謝的穩(wěn)定性，生物活性增強。,37,（五）地西泮,1、性質(zhì)：遇酸(或堿液)受熱易被水解 -水解性,酰胺水解-1,2開環(huán) 烯胺水解-1,4開環(huán),38,在胃酸作用下，4，5 開環(huán) 進入堿性 腸道，又閉環(huán) 4，5 開環(huán)，不影響 生物利用度,可逆性水解,39,如何通過結(jié)構(gòu)修飾增加1，2位的水解穩(wěn)定性？,如何通過結(jié)構(gòu)修飾避免1，2位的水解？,在7位和1，2位有強的吸電子基團存在時，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進行（如-NO2或三唑環(huán)等）。 硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強，可能與此有關(guān)。,40,2、藥物代謝,在肝臟進行 去甲基（NHCH3） C-3的羥基化

12、1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物仍有活性 羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出,41,3、藥物作用,作用靶點：中樞的苯二氮卓受體 發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用 ，主要用于治療神經(jīng)官能癥,較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大 目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物,42,三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥,1、酒石酸唑吡坦,2、阿吡坦,3、佐匹克隆,43,唑吡坦的介紹,第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 常用酒石酸鹽,44,作用靶點：,選擇性地與苯二氮卓1受體亞型結(jié)合 與2、 3受體亞型親和力很差,作用特點： 具較強的鎮(zhèn)靜、催眠作用，劑量小，時間短 對呼吸系統(tǒng)

13、無抑制作用 抗驚厥和肌肉松弛作用較弱 在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性,45,內(nèi)容小結(jié),1，基本結(jié)構(gòu) 2，發(fā)展及常用藥物 3，化學命名 4，構(gòu)效關(guān)系 5，典型藥物：地西泮,46,癲癇的分類 作用：中樞抑制作用 抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)類型 典型藥物,第二節(jié) 抗癲癇藥,巴比妥類 氫化嘧啶二酮類 乙內(nèi)酰胺類 堊唑酮類 丁二酰亞胺類,47,環(huán)內(nèi)酰脲類,48,一、苯妥英鈉 sodium phenytoin,一）化學名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽,49,二）理化性質(zhì),1、苯妥英的弱酸性 成鈉鹽制成注射劑 鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用 鈉鹽水溶液不能與空氣長時間接觸 2、堿性溶液中水解，

14、放出氨氣 應(yīng)制成粉針劑，用前臨時配制 3、成鹽反應(yīng) 與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍色。 苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。,50,三）體內(nèi)代謝,主要被肝微粒體酶代謝 主要代謝產(chǎn)物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲 約20%以原形由尿排出 具有“飽和代謝動力學”的特點 治療指數(shù)低,51,治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥 但對小發(fā)作無效。,四）作用,52,二、卡馬西平 carbamazepine,一）結(jié)構(gòu)特點 2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。 具有尿素的結(jié)構(gòu),53,二） 化學命名 5H-二苯并b，f氮雜卓-5-甲酰胺,稠環(huán)化合物的命名規(guī)則： 1）母

15、環(huán)各邊按順序標以a,b,c。 2）稠和環(huán)各原子按順序標以1，2，3.。 3）稠和環(huán)并稠和環(huán)數(shù)字-母環(huán)字母母環(huán),注意： 以母環(huán)為準，方向相同的數(shù)字從小到大，方向相反的數(shù)字從大到小。,54,咪唑1，2-a并吡啶,舉例：,55,三）理化性質(zhì) 1、結(jié)構(gòu)為一個大的共軛體系，乙醇溶液在一定波長下有最大吸收。 2、光照條件下形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物（圖），變成橙黃色。避光保存。 3、片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解，吸收，藥效。干燥保存。,56,四）代謝 在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出，一部分自糞便排出 10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性 誘導肝藥酶，聯(lián)合用藥,57,五） 作用,口服從胃

16、腸道吸收 由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則 用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作,58,相關(guān)藥物,10位引入羰基，得到奧卡西平(oxcarbozepine) 奧卡西平的耐受性更好,59,六)合成,60,二、鹵加比 halogabide,一) 化學命名,4-（4-氯苯基）（5-氟-2-羥基苯基）甲叉基氨基丁酰胺,61,二）結(jié)構(gòu)特點： 載體聯(lián)結(jié)前藥。二苯基甲叉基增加藥物的脂溶性，更易通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,62,前藥： 前體藥物（簡稱前藥)是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出活性物質(zhì)（即原藥，又稱母藥）以發(fā)揮藥理作用的化合物。,63,三）作用,作用于GABA受體發(fā)揮作用

17、對癲癇、痙攣狀態(tài)和運動失調(diào)均有良好的治療效果 口服吸收迅速,64,四）生物轉(zhuǎn)化過程,65,內(nèi)容小結(jié),1，苯妥英鈉 2，卡馬西平 3，前藥,66,抗精神失常藥 Psychotherapeutic Drugs,精神失常，又稱精神障礙。,67,發(fā)展歷史,20世紀初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數(shù)日 1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴重抑郁癥仍使用電驚厥療法 1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個神經(jīng)遞質(zhì)ACh 1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過 1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥 1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個抗抑郁藥,68

18、,1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年Carlsson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎。1987年氟西汀上市，為94年全球最暢銷藥品第二名 1954年FDA批準氯丙嗪正式上市 1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹” 1961年利眠寧上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應(yīng)用最為廣泛的處方藥 身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn) 人類對于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無止境的,69,又稱強安定藥或神經(jīng)阻滯藥，抗精神分裂癥藥 不影響意識 -控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀 -激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀,第三節(jié) 抗精神病藥 antipsych

19、otics,抗精神病藥,70,具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用 同時具有藥物選擇性對抗和治療作用 不產(chǎn)生成癮性,藥物作用特點,71,作用機制,精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān),本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能,72,腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)通路的分布及主要功能 ：黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)：該通路所含有的DA占全腦含量的70%以上， 是錐體外系 運動功能的高級中樞，主要調(diào)控錐體外系運動功能。 中腦-邊緣系統(tǒng)： 調(diào)控情緒和感情表達活動 中腦-皮層系統(tǒng)： 調(diào)節(jié)認知、思想、感覺、理解和推理能力 結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)： 調(diào)控垂體激素的分泌和體溫調(diào)節(jié) 延髄化學感受區(qū)： 調(diào)控嘔吐反應(yīng) 中腦-邊緣系統(tǒng)

20、和中腦-皮層系統(tǒng)主要調(diào)控人類的精神活動。 精神分裂癥（尤其是I型）是由于中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng) 的D2受體功能亢進所致。,73,精神分裂裂癥按陽性、陰性癥狀群進行分型。陽性癥狀指精 神功能的異常或亢進，包括幻覺、妄想、明顯的思維形式障 礙、反復的行為紊亂和失控。陰性癥狀指精神功能的減退或 缺失，包括情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗、 注意障礙。I型精神分裂癥（陽性精神分裂癥）以陽性癥狀為 特征，對抗精神病藥物應(yīng)良好，無認知功能改變，預(yù)后良好， 生物學基礎(chǔ)是多巴胺功能亢進；II型精神分裂癥（陰性精神分 裂癥）以陰性癥狀為主，對抗精神病藥物反應(yīng)差，伴有認知功 能改變，預(yù)后差，腦細胞

21、喪失退化（額葉萎縮），多巴胺功能 沒有特別變化；混合型精神分裂癥包括不符合I型和II型精神分 裂癥的標準或同時符合的患者。,74,按化學結(jié)構(gòu)分類： 按作用分類：,分類,典型藥物 氯丙嗪 、氯氮平,75,（一）氯丙嗪,結(jié)構(gòu)及命名 理化性質(zhì) 體內(nèi)代謝 優(yōu)勢構(gòu)象 結(jié)構(gòu)修飾及改造,76,一）結(jié)構(gòu)和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽,77,1、還原性：吩噻嗪母環(huán)，易被氧化,變色，變質(zhì) 注射劑的抗氧化：用抗氧劑,二）理化性質(zhì),注射液中加入抗氧劑可阻止變色 對氫醌 連二亞硫酸鈉 亞硫酸氫鈉 維生素C等,78,2、光化毒反應(yīng),如何避免光化毒反應(yīng)？,79,3、 鑒別反應(yīng)：,a, 本品

22、水溶液遇氧化劑時氧化變色 加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色,與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色,b, 苦味酸鹽結(jié)晶 （mp.175179）,80,三）體內(nèi)代謝,在肝臟經(jīng) 微粒體藥物代謝酶 氧化 體內(nèi)代謝極 復雜 在尿中存在20多種代謝物 可檢測的代謝物有100多種 硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等,81,代謝過程,側(cè)鏈去N-甲基 側(cè)鏈的氧化,82,臨床應(yīng)用,多方面的藥理作用，安定作用較強 治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等,83,四）優(yōu)勢構(gòu)象：順式,Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊,84,2位的氯原子的作用,引起 分子 不對稱性

23、抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征 側(cè)鏈傾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 無抗精神病作用,85,四）結(jié)構(gòu)修飾和改造,86,87,88,氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯,藥效兩周,藥效四周,89,氟奮乃靜的長效藥物,側(cè)鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯前藥 改變脂溶性，延長作用時間 供肌注 適用于拒服藥、以及需 長期治療的患者,90,吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型 母核硫原子可用 -CH=CH-, -CH2CH2-， -CH2O-, -CH2S-, -CH2N-等取代,仍有抗精神病作用，有的成為抗抑郁藥。 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類。,91,氯普噻噸Chlorprothixene,泰爾登,92,結(jié)構(gòu)特點,

24、有雙鍵 存在幾何異構(gòu)體 順式（）和反式（） 抗精神病作用 順式比反式強7倍,93,解釋,順式異構(gòu)體 與 多巴胺分子 部分重疊,94,作用,與Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥 更年期抑郁癥 焦慮性神經(jīng)官能癥,95,結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物,珠氯噻醇,氟哌噻噸,96,二）氯氮平Clozapine,氯扎平,97,一）結(jié)構(gòu)特點,屬二苯并氮雜卓類抗精神病藥,98,二）作用,廣譜抗精神病藥，作用強 臨床用以治療多種類型精神分裂癥 錐體外系反應(yīng)輕 ，非經(jīng)典的藥物 對其它藥物治療無效的病人也可能有效,99,三）作用靶點,阻斷多巴胺受體的作用，弱 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種受體有作用,

25、100,四）治療毒性（由代謝物引起）,在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物，引起毒性 使用時需監(jiān)測白細胞數(shù)量,101,五）藥物代謝,口服吸收好， 肝臟首過代謝 生物利用度 50% 在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝 代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出 僅5%以原藥排出,102,六）構(gòu)效關(guān)系,集中2，5，8位 的 取代 得到一系列常用 藥物,103,非經(jīng)典的抗精神病藥,利培酮,奧氮平,104,抗精神病藥的研究目標,分開 抗精神病作用與錐體外系副作用 Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙,105,丁酰苯類： 在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍

26、生物的過程中，發(fā)現(xiàn)丁酰苯類似物具有氯丙嗪樣作用。用于臨床的藥物主要有：,自學內(nèi)容,106,二苯丁基哌啶類： 對丁酰苯類的結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了二苯丁基哌啶類。例如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齊特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。為長效抗精神病藥。,苯酰胺類： 舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）具有與氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者還具有鎮(zhèn)痛作用。,107,內(nèi)容小結(jié),1、重點藥物 鹽酸氯丙嗪 （結(jié)構(gòu)、命名、性質(zhì)、代謝、活性構(gòu)象） 氯氮平（結(jié)構(gòu)、特點、代謝毒性） 2、其它抗精神病藥物（自學）,108,第四節(jié)抗抑郁藥,An

27、tidepressants,109,抑郁癥屬精神失常的一種,表現(xiàn) 情緒異常低落 常有強烈的自殺傾向 自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀,第四節(jié)抗抑郁藥 Antidepressants,發(fā)病率逐年增高,抑郁癥患者都是天才，像打碎自己腦殼的 海明威和川端康成,110,抑郁癥的機制,可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān) 去甲腎上腺素（NE） 5-羥色胺（5-HT）,111,抗抑郁藥分類,按作用機制 去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥） 單胺氧化酶抑制劑（MAOIs） 選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）,主要內(nèi)容 鹽酸丙咪嗪 氟西汀 SNRI類抗抑郁藥：文法拉辛,112,鹽酸丙咪嗪Imipramine

28、 Hydrochloride,乙撐基替代吩噻嗪的硫,113,結(jié)構(gòu)與化學名,N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并b，f氮雜卓-5-丙胺 鹽酸鹽 3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride,114,發(fā)現(xiàn),1940s 合成的二芐亞胺化合物之一 動物試驗 -作鎮(zhèn)靜的臨床試驗 臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對抑郁癥病人有效 以后被用作抗抑郁藥,115,穩(wěn)定性,本品固體及水溶液穩(wěn)定 加速試驗中發(fā)生降解,116,代謝途徑,在肝臟代謝 生成活性代謝物去甲丙咪嗪(地西帕明） Imipramine和Desipr

29、amine均可進入血腦屏障,117,118,作用,本品適用于治療 內(nèi)源性抑郁癥 反應(yīng)性抑郁癥 更年期抑郁癥 也可用于小兒遺尿,119,氟西汀,Fluoxetine 百憂解,120,結(jié)構(gòu)與化學名,N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽 N-Methyl-3-4-(trifluoromethyl) phenoxy benzenepropanamine,121,立體結(jié)構(gòu)和代謝,含手性碳原子 用外消旋體， S體的活性較強 本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除 在體內(nèi)S體的代謝消除較慢,122,作用與機制,選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI） 提高5-羥色胺在

30、突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒 用于抗抑郁，選擇性強 與三環(huán)類抗抑郁藥相比 療效相當 較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性,123,同類藥物,結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu) 但作用機制相似，臨床用途和氟西汀類似 尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究,124,SNRI類抗抑郁藥,對5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均有抑制的藥物 抑制5-HT和NA的重攝取 文拉法辛(venlafaxine)，P41,125,第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 Analgesics,126,疼痛,劇烈疼痛 使病人感覺痛苦 危及生命 血壓降低， 呼吸衰竭， 甚至導致休克,作用于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映 保護性警覺機能 許多疾病的常見癥狀,1

31、27,鎮(zhèn)痛藥,對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物 不影響 意識 不干擾 神經(jīng)沖動的傳導 不影響 觸覺及聽覺等 銳痛，作用強,128,缺點：麻醉性鎮(zhèn)痛藥,（Narcotic Analgesics) “連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品” 聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局 列為管制藥物 毒品（嗎啡、可卡因、大麻）,129,珍愛生命，拒絕毒品,毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺 用藥后極短時間，可產(chǎn)生“毒癮” 大劑量使用 則 可刺激脊髓 造成驚厥 整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制 呼吸衰竭而死亡,130,作用分類,阿片受體激動劑 阿片受體部分激動劑 （混合型激動-拮抗劑） 阿片受體拮抗劑

32、,來源分類,阿片生物堿類：嗎啡 合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶 半合成鎮(zhèn)痛藥：埃托啡 內(nèi)源性阿片樣肽類,131,比較:解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥,作用部位 外周 中樞 作用靶點 環(huán)氧合酶 阿片受體 不能代替嗎啡類使用 它只對慢性鈍痛有良好的作用 牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛 無成癮性,132,一、阿片生物堿類,鹽酸嗎啡（Morphine Hydrochloride）,結(jié)構(gòu)特征：1、五個環(huán)組成的剛性分子 2、兩個羥基 3、一個叔胺 4、5個手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C環(huán)呈順式。C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，,133,性質(zhì)：,1、酸堿兩性,2、嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被

33、空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡或稱偽嗎啡,134,如何防止嗎啡注射液的氧化？,3、嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍）顯藍綠色，可待因無此反應(yīng)，可供鑒別。,4、生物堿反應(yīng)：嗎啡與生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應(yīng)即顯紫堇色；與鉬硫酸試液反應(yīng)顯紫色，繼變?yōu)樗{色，最后變?yōu)樽鼐G色。,135,5、脫水重排反應(yīng)：嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生成的阿撲嗎啡，具有鄰二酚結(jié)構(gòu)，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此反應(yīng)對鹽酸嗎啡中的雜質(zhì)阿撲嗎啡作限量檢查。,作用：嗎啡為阿片受體強激動劑，鎮(zhèn)痛作用強。但是，不良反應(yīng)多，成

34、癮性強，濫用危害極大。需按國家頒布的麻醉藥品管理條例管理。,136,二、半合成鎮(zhèn)痛藥,嗎啡結(jié)構(gòu)中官能團的改變：,1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，鎮(zhèn)咳作用,2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成癮性、毒性大大,3）氧化：,雙氫嗎啡酮C3位甲醚化，得到雙氫可待因酮，作用，成癮性,4）引入C14位羥基，作用。如雙氫嗎啡酮引入C14位羥基， 得到羥基嗎啡酮，作用 ，成癮性不增加。,137,5）N上甲基被取代：,138,6）高效鎮(zhèn)痛藥：埃托啡和二氫埃托啡,1000倍 1.2萬倍 20-30倍，部分激動劑 成癮性,139,三、全合成鎮(zhèn)痛藥,1）嗎啡烴類,嗎啡結(jié)構(gòu)中基本骨架的改變-得到四個結(jié)構(gòu)類

35、型,140,2）苯嗎喃類,141,部分激動劑 作用 型受體 大劑量時有輕度拮抗Morphine的作用 用于鎮(zhèn)痛 效力為Morphine三分之一 為Pethidine的三倍 副作用小，成癮性小,噴他佐辛Pentazocine,鎮(zhèn)痛新,142,3）哌啶類,鹽酸哌替啶 作用，成癮性,143,4）氨基酮類,鹽酸美沙酮,為阿片受體激動劑 鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強 左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍 于右旋體 適用于各種劇烈疼痛 顯著鎮(zhèn)咳作用 成癮性小-脫癮療法,144,鹽酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride 杜冷?。―olantin）,145,結(jié)構(gòu)和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽

36、 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,146,發(fā)現(xiàn),先作阿托品樣藥物研究（解痙） 發(fā)現(xiàn)較強的鎮(zhèn)痛作用 1939年作鎮(zhèn)痛藥引入臨床,147,理化性質(zhì),水解性 （酯） 在酸催化下 易水解 在pH 4時最穩(wěn)定，短時間煮沸不致破壞,148,合成,149,肝臟代謝,主要代謝方式-水解、去甲基 產(chǎn)物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄,150,阿片受體 激動劑 用于各種劇烈疼痛的止痛 鎮(zhèn)痛活性 為Morphine的1/10 但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少,起效快，作用時間短

37、 常用于分娩疼痛 對新生兒呼吸抑制作用影響較小 具有解痙作用 口服效果較嗎啡好,作用及特點,151,四、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì),鎮(zhèn)痛藥,阿片受體,內(nèi)源性 鎮(zhèn)痛物質(zhì),152,腦啡肽,74年發(fā)現(xiàn) 在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似 與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生Morphine樣作用,現(xiàn)發(fā)現(xiàn)與嗎啡作用相似的肽類20多種，統(tǒng)稱內(nèi)啡肽。 因成癮性，穩(wěn)定性問題未能用于臨床,153,五、阿片受體模型,平坦的芳環(huán) 堿性中心 堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上 有哌啶類的空間結(jié)構(gòu) 烴基突出于平面的前方,共同的結(jié)構(gòu)特征為：,154,三點結(jié)合的假想受體圖象,平坦的結(jié)構(gòu),平坦的芳環(huán),陰離子部位,方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng),堿性中心，堿性中

38、心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上,有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)，烴基突出于平面的前方,155,強效鎮(zhèn)痛藥激動劑、拮抗劑、激動拮抗劑內(nèi)啡肽類的作用,解釋？,156,鎮(zhèn)痛藥研究方向,尋找高效、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥 阿片受體和受體亞型的發(fā)現(xiàn) 新的靶點,157,目前一些受體激動劑如鎮(zhèn)痛新，由于其對受體結(jié)合選擇性不高，在與受體結(jié)合的同時，也能與受體結(jié)合，產(chǎn)生致幻等副作用 尋找專屬性的受體激動劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效、低毒的非成癮性鎮(zhèn)痛藥,1.尋找專屬性的受體激動 P47 表2-18,158,2. 提高對受體亞型的選擇性,發(fā)現(xiàn)受體具有可能微小差別的二種亞型1和2 1受體為純鎮(zhèn)痛受體 2受體與一些副作用有關(guān) 如呼吸抑制

39、作用等 尋找專屬性的1受體激動劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效非成癮性的鎮(zhèn)痛藥,159,3. 新鎮(zhèn)痛靶點的研究,谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點 可望新型無成癮性的鎮(zhèn)痛藥 減少阿片類的用量和副反應(yīng),160,內(nèi)容小結(jié),1，鎮(zhèn)痛藥的分類 2，嗎啡的結(jié)構(gòu)改造和修飾 3，半合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型和代表藥物 4，三點結(jié)合學說 5，典型藥物：嗎啡、哌替啶,161,提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物,作用部位：大腦、延腦和脊髓 有一定程度的選擇性,劑量 ， 作用強度 ， 作用范圍 ， 選擇性 ,第六節(jié)中樞興奮藥 Central Stimulants,162,使用時應(yīng)注意,用量過大時,強烈的興奮導致驚厥 過度抑制,危及生命 必須細心觀察病人用藥后的反應(yīng)，注意控制用量,163,分類：依作