DPP-4抑制劑西格列汀在2型糖尿病患者綜合管理中的優(yōu)勢(shì).ppt

1、1,DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者綜合管理中的優(yōu)勢(shì),回望西格列汀上市七年的證據(jù),2,提綱,2型糖尿病患者血糖綜合管理理念 2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物 DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢(shì) DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應(yīng)用建議,3,中國(guó)糖尿病治療面臨挑戰(zhàn),1. 中國(guó)2型糖尿病防治指南. 中華內(nèi)分泌與代謝雜志. 2008;24(2). 2. Yang WY, N Engl J Med. 2010;362:1090-1101. 3. Pan CY, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(1):39-45. 4. 紀(jì)立農(nóng), 等. 中華糖尿病

2、雜志. 2012;07(04):397-401. 5. IDF Diabetes Atlas group, DRCP, 2013.6. Ning Guang et al. JAMA. 2013;310(9):948-958.,IDF統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2011年中國(guó)糖尿病死亡人數(shù)位列全球第一，為113.2萬(wàn)例,4,2型糖尿病患者血糖綜合管理理念,降糖作用,低血糖風(fēng)險(xiǎn),體重增加,心血管風(fēng)險(xiǎn),對(duì)細(xì)胞數(shù)量及功能影響,以改善患者生活質(zhì)量為目標(biāo),5,提綱,2型糖尿病患者血糖綜合管理理念 2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物 DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢(shì) DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應(yīng)用

3、建議,6,胰島素抵抗,胰高糖素 抑制不足 細(xì)胞 功能失調(diào),胃腸道吸收 葡萄糖,慢性細(xì)胞 功能衰竭,胰島素 分泌不足 細(xì)胞 功能異常,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40,二甲雙胍 格列酮類,-糖苷酶 抑制劑,口服降糖作用機(jī)制,DPP-IV抑制劑,磺脲類 格列奈類,7,以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療作用機(jī)制,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Cu

4、rr Diab Rep 2003;3:365372.,腸道 GLP-1 釋放,無(wú)活性 GLP-1 (9-36),進(jìn)餐,活性 GLP-1 (7-36),DPP-4酶 抑制劑,DPP-4 酶,西格列汀 沙格列汀 維格列汀 利格列汀,8,腸促胰素針對(duì)2型糖尿病病理生理的多個(gè)方面,RALPH A. DEFRONZO, et al. DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013 S127-S138,9,常用口服降糖藥物的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì),Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.

5、,10,DPP-4抑制劑作用機(jī)制與特點(diǎn),2012 ADA/EASD共識(shí)指出，DPP-4抑制劑機(jī)制與特點(diǎn)如下： 口服DPP-4抑制劑增加活性GLP-1及GIP水平 DPP-4抑制劑主要作用為胰島素與胰高糖素雙調(diào)節(jié) DPP-4抑制劑不增加體重 腸促胰素類藥物自身不會(huì)引起低血糖,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. Deacon CF, Diabetes Obes Metab 2011;13:718,11,提綱,中國(guó)糖尿病治療挑戰(zhàn)及以患者為中心的血糖管理理念 2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物 DPP-4抑制劑在2型糖尿

6、病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢(shì) DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應(yīng)用建議,12,DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢(shì),DPP-4抑制劑降糖療效與現(xiàn)有藥物相似 DPP-4抑制劑低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低 DPP-4抑制劑不引起體重增加 DPP-4抑制劑可能改善疾病進(jìn)展 DPP-4抑制劑服用方便，依從性好,13,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,扣除安慰劑效應(yīng)后的改變 (與安慰劑相比，P0.001) (n=339),2-h PPG,扣除安慰劑效應(yīng)后的改變 (與安慰劑相比，P0.001) (n=297),-3.1 mm

7、ol/L,西格列汀單藥亞洲臨床研究 HbA1c,FPG,PPG相對(duì)安慰劑組降低,治療18周,中國(guó)、印度和韓國(guó)的T2DM患者 未使用AHA 7.5 HbA1c 11% 使用AHA 7.0 HbA1c 10%,14,二甲雙胍單藥治療控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀后顯著降低HbA1c,基線HbA1c (%) 10% 基線均值 (%) 8.4 9.4 10.5,扣除安慰劑效應(yīng)后HbA1c較基線的 變化 (%),-1.8,-0.9,-0.8,-2,-1.5,-1,0,西格列汀,n=35,n=41,n=19,-0.5,全分析集,經(jīng)過(guò)生活方式干預(yù)、二甲雙胍劑量（1500mg/d）、安慰劑導(dǎo)入2周，共

8、有190例T2DM患者隨機(jī)分組（平均HbA1c為9.2%，糖尿病平均病程7.9年）接受安慰劑或西格列汀100mg qd治療18周,Itamar Raz, Current Medical Research and Opinion,2008,15,西格列汀HbA1c降幅與格列吡嗪相當(dāng)達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)患者比例更高,THOMAS L,et al. ADA 2010 Abstract.0580-P. Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳（6.5%HbA1c10%） 患者的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在52周時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,聯(lián)合二甲雙

9、胍，西格列汀與格列吡嗪比較研究,復(fù)合終點(diǎn)：HbA1c下降0.5%、無(wú)體重增加和無(wú)低血糖發(fā)生,16,30周期間的低血糖事件,30周期間的體重變化,至少1例低血糖事件的患者%,平均體重較基線的變化，kg,n=516,n=518,n=465,n=461,第30周的HbA1c較基線變化（主要終點(diǎn)）,HbA1c 的LS均值(95% CI)較基線的變化， %,n=443,n=436,預(yù)先規(guī)定的非劣性臨界 = 0.40%, (95%CI)0.07% (0.03, 0.16),西格列汀HbA1c降幅與格列美脲相當(dāng), 低血糖發(fā)生率更低，體重減輕,（95% CI）15.0%（19.3, 10.9） （P0.001

10、）,= 2.0 kg （P0.001）,所有患者均使用二甲雙胍單藥（1500 mg/天）治療而血糖控制不佳,符合方案人群,APaT人群,APaT=所有經(jīng)治患者；CI=可信區(qū)間. a格列美脲的平均劑量（18周劑量調(diào)整期后）為2.1 mg/天。 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:160168.,17,DPP-4抑制劑降糖療效與現(xiàn)有藥物相似不增加體重，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低,一項(xiàng)meta分析，納入了1950-2010年間27項(xiàng)非胰島素降糖藥物聯(lián)合二甲雙胍的RCT研究（n=11,198），結(jié)果表明各類藥物降糖療效總體相似，DPP-4抑

11、制劑不增加體重，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低,Phung OJ, JAMA. 2010 Apr 14;303(14):1410-8,所有藥物,磺脲類,格列奈類,TZDs,AGIs,DPP-4抑制劑,GLP-1類似物,HbA1c變化（%）,HbA1c達(dá)標(biāo),體重變化（kg）,總體低血糖,18,2013AACE指南藥物選擇的考慮因素,低血糖風(fēng)險(xiǎn) 體重增加風(fēng)險(xiǎn) 使用的便利性 花費(fèi) 對(duì)腎、心、肝病的影響,Garber AJ，et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.,5. 最小化低血糖風(fēng)險(xiǎn)需要優(yōu)先考慮。它會(huì)影響安全性、依從性和費(fèi)用 6. 最小化體重增加風(fēng)險(xiǎn)需要優(yōu)先

12、考慮。它也會(huì)影響安全性、依從性和費(fèi)用,19,2013AACE藥物推薦：腸促胰素為僅次于二甲雙胍推薦的一線藥物,按推薦順序：GLP-1、DPP-4抑制劑僅位于二甲雙胍之后其中二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑、-糖苷酶抑制劑為綠色標(biāo)識(shí)。 SGLT-2、TZD、SU/GLN為黃色,GLP-1受體激動(dòng)劑 、DPP-4抑制劑也可作為雙藥及三藥聯(lián)合的選擇，且為綠色標(biāo)識(shí)。,Garber AJ， et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.,20,薈萃分析：西格列汀改善細(xì)胞功能指標(biāo),Am J Med Sci, 2009;337(5):32132

13、8,穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估 (HOMA-) 西格列汀 vs 安慰劑 （對(duì)比安慰劑，西格列汀對(duì)HOMA- 改善的加權(quán)平均數(shù)）,胰島素原/胰島素比值 (PI/I R) 西格列汀 vs 安慰劑 對(duì)比安慰劑，西格列汀對(duì)胰島素原/胰島素比值改善的加權(quán)平均數(shù),24周聯(lián)合格列吡酮治療,24周二甲雙胍聯(lián)合治療研究,24周單藥安慰劑對(duì)照研究,18周單藥安慰劑對(duì)照研究,18周單藥安慰劑對(duì)照研究,24周單藥安慰劑對(duì)照研究,24周二甲雙胍聯(lián)合治療研究,24周聯(lián)合格列吡酮治療,24周格列美脲聯(lián)合對(duì)照治療,24周格列美脲聯(lián)合對(duì)照治療,二甲雙胍起始聯(lián)合治療研究,二甲雙胍起始聯(lián)合治療研究,30周聯(lián)合二甲雙胍治療研究,30周聯(lián)合二甲雙胍

14、治療研究,18周聯(lián)合二甲雙胍對(duì)比羅格列酮,18周聯(lián)合二甲雙胍對(duì)比羅格列酮,12周日本單藥安慰劑對(duì)照研究,24周單藥不同劑量研究,21周單藥不同劑量研究,21,西格列汀促進(jìn)恢復(fù)胰島形態(tài)結(jié)構(gòu),動(dòng)物體內(nèi)研究顯示：西格列汀促進(jìn)胰島、細(xì)胞比例恢復(fù)，胰島形態(tài)恢復(fù)正常，而格列吡嗪無(wú)此作用,James Mu, European Journal of Pharmacology2009;623:148-154.,糖尿病對(duì)照組,胰島切面用抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色,非糖尿病對(duì)照組,西格列汀治療組,格列吡嗪治療組,22,心血管安全性匯總分析：西格列汀組與非暴露組MACE及心血管相關(guān)死亡無(wú)差異,

15、aMACE包括缺血性事件和心血管死亡b排除沒(méi)有事件的4項(xiàng)研究后，21項(xiàng)研究，對(duì)14,611名患者中13,462名患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析CI=置信區(qū)間；MACE=主要心血管不良事件； RR=校正后發(fā)生率的比值1. Engel S et al. Cardiovascular Diabetology. 2013;12:3.,總計(jì)78名患者發(fā)生至少一次MACE相關(guān)事件,總計(jì)22名患者發(fā)生一次心血管相關(guān)死亡,23,DPP-4抑制劑心血管安全性良好存在潛在心血管保護(hù)作用,Adapted from Harshal R. Patil et al. Am J Cardiol 2012,0.001 0.1 10 1

16、000,0.01 0.1 1 10 100,DPP-4抑制劑更好,DPP-4抑制劑更差,風(fēng)險(xiǎn)比,M-H，隨機(jī)，95% CI,18項(xiàng)研究的薈萃分析，旨在評(píng)估DPP-4抑制劑治療2型糖尿病對(duì)心血管事件的安全性。主要研究終點(diǎn)為心血管不良事件的進(jìn)展，心血管不良事件定義為心血管疾病引起的死亡、非致死性心?；蚣毙怨诿}綜合征、卒中、心律不齊和心衰。,24,西格列汀: 改善2型糖尿病患者蛋白尿 ，不影響腎小球?yàn)V過(guò)率,日本36名T2DM患者，HbA1C6.5%，eGFR 60 mL/min/1.73m2 給予常規(guī)飲食運(yùn)動(dòng)藥物治療6月，再予西格列汀50mg q.d治療6月 西格列汀治療前（-6M-0M）ACR無(wú)明

17、顯改變(ACR: 2.3 19.9) 西格列汀治療后（0M-6M）ACR明顯降低(ACR: -20.6 24.6);,Sachiko Hattori. Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73,ACR:蛋白肌酐比（mg/g） eGFR: 腎小球?yàn)V過(guò)率mL/min/1.73 m2,25,DPP-4抑制劑酶抑制率比較,一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽的交叉研究，入組43-64歲的22名患者，未經(jīng)降糖藥物治療或藥物洗脫6-12周以上，HbA1c7.4%(6.4%-9.0%)的患者，交叉給予西格列汀、沙格列汀、維格列汀或安慰劑治療，每種藥物治療周期5天，洗脫期10天，在

18、每個(gè)治療周期結(jié)束分析DPP-4酶抑制率。,西格列汀100mg qd的DPP-4酶抑制率高于沙格列汀5mg qd和維格列汀50mg qd，維格列汀50mg bid的酶抑制率與西格列汀100mg qd相似,Daniel A. Tatosian,2013 EASD poster,26,提綱,中國(guó)糖尿病治療挑戰(zhàn)及以患者為中心的血糖管理理念 2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物 DPP-4抑制劑在以患者為中心的血糖管理的優(yōu)勢(shì) DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應(yīng)用建議,27,以患者為中心，個(gè)體化血糖控制目標(biāo),Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6)

19、:1364-79.,28,藥物治療的選擇,二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇 二甲雙胍之后的二線藥物選擇 特殊人群的藥物治療選擇,29,Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.,2013 AACE指南流程DPP-4抑制劑不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低,MET=二甲雙胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制劑；GLP-1 RA=胰高血糖素樣多肽1受體激動(dòng)劑；TZD=噻唑烷二酮類；AGI=糖苷酶抑制劑；COLSVL=考來(lái)維侖；BCR-QR=溴隱亭速釋片；SU=磺脲類；GLN=格列奈類；SGLT-2=鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑藥物。 CHF=充血性心衰；CVD

20、=心血管疾?。籊U：生殖泌尿,不良事件較少或可能獲益,需謹(jǐn)慎使用,可能發(fā)生不良反應(yīng),中度/重 度,輕度,30,aPrespecified noninferiority margin=0.40%.,LS=least-squares. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252261.,西格列汀HbA1c降幅及治療達(dá)標(biāo)率與二甲雙胍相當(dāng), 胃腸道副反應(yīng)少于二甲雙胍,2型糖尿病, n=1050,1878歲 未曾服藥或停用現(xiàn)用口服降糖藥物4 個(gè)月, HbA1c 6.5%9.0%,31,藥物治療的選擇,二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇 二甲雙胍之后

21、的二線藥物選擇 特殊人群的藥物治療選擇,32,二甲雙胍之后的二線藥物選擇,針對(duì)2型糖尿病病理生理 保護(hù)/改善細(xì)胞功能，持久控制血糖 不良反應(yīng)無(wú)增加 心血管的安全性/潛在保護(hù),33,三大國(guó)際醫(yī)學(xué)組織+CDS聯(lián)合推薦DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍,美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)AACE,歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)EASD,一致推薦,DPP-4抑制劑 聯(lián)合 二甲雙胍,美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)ADA,34,西格列汀改善細(xì)胞功能胰島素合成釋放,西格列汀抑制細(xì)胞的胰高血糖素釋放,二甲雙胍減少糖原異生和糖原分解,二甲雙胍具有胰島素增敏作用,細(xì)胞功能障礙,肝葡萄糖生成過(guò)多,胰島素抵抗,1. Aschner P, Kipnes MS, L

22、unceford JK, et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:26322637. 2. Abbasi F, Carantoni M, Chen YD, Reaven GM. Further evidence for a central role of adipose tissue in the antihypergly

23、cemic effect of metformin. Diabetes Care. 1998;21:13011305. 3. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: An update. Ann Intern Med. 2002;137:2533. 4. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001;108:11671174.,西格列汀+

24、二甲雙胍針對(duì)糖尿病發(fā)病的三個(gè)核心因素,DPP-4抑制劑是二甲雙胍治療不佳患者的理想選擇,機(jī)制,不良反應(yīng),不良反應(yīng)無(wú)增加,兩藥機(jī)制互補(bǔ),36,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療持久穩(wěn)定控制血糖,APT=all-patients-treated; bid=twice daily; LS=least-squares; qd=once daily. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):442451.,西格列汀 100 mg qd (n=50),二甲雙胍 500 mg bid (n=64),西格列汀 50 mg bid + 二甲雙胍 1

25、,000 mg bid (n=105),二甲雙胍 1,000 mg bid (n=87),西格列汀 50 mg bid + 二甲雙胍 500 mg bid (n=96),延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn),24-周,持續(xù)期,LS Mean HbA1c Change From Baseline, %,1.2,1.1,1.3,1.4,1.7,平均 HbA1c 基線= 8.5%8.7%,0,6,12,18,24,30,38,46,54,62,70,78,91,104,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,Weeks,1091例T2DM初治患者（HbA1c7.5-11%,平均HbA1c8.7%）進(jìn)入隨機(jī)雙盲安

26、慰劑對(duì)照研究。共有906例患者完成24周治療后進(jìn)入試驗(yàn)延長(zhǎng)30周治療，511例患者完成54周進(jìn)入延長(zhǎng)50周治療。,周,37,藥物治療的選擇,二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇 二甲雙胍之后的二線藥物選擇 特殊人群的藥物治療選擇,38,老年人群的藥物治療選擇,1. Diabetes Mellitus in Older People: Position Statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. JAMDA 13 (2012) 497e502,老年患者低血糖發(fā)生率高，未被發(fā)現(xiàn)的低血糖存在嚴(yán)重后果（如跌倒，認(rèn)知損害，住院等） 老年患者使用