苯甲酸類藥物.ppt

1、,第六章 芳酸及其酯類藥物的分析,本類藥物的結構特征（共性）,苯環(huán),本類藥物的游離羧基酸性比較強，可成鹽或成酯。,羧基-COOH直接與苯環(huán)相連.如水楊酸類、苯甲酸類藥物;或羧基為磺酸基或通過烴氧基與苯環(huán)相連，如其他芳酸類。,其他取代基：如酚羥基、氨基等,P113,本章主要涉及三類藥物,（1）水楊酸類：代表藥物有水楊酸、阿司匹林、對氨基水楊酸鈉等藥物。,（2）苯甲酸類：代表藥物如苯甲酸及其鈉鹽、丙磺舒、泛影酸、氨甲苯酸等。,（3）其他芳酸類：代表藥物有布洛芬、氯貝丁酯、酚磺乙胺、依他尼酸鈉等。,第一節(jié) 典型藥物分類與理化性質,SA(Na),ASA,3.,一、水楊酸類,（一）典型藥物,1、大多為固

2、體，具有一定的m.p。,2、除其鹽易溶于水外，其余藥物在水中難溶， 易溶于有機溶劑。,3、酸性較強。水楊酸酸性（pKa2.95)阿司匹林（pKa3.49）苯甲酸（pKa4.25)碳酸（pKa6.3)。 4、對氨基水楊酸鈉有芳伯氨基，可用NaNO2法測定。,5、具有苯環(huán)和其他特征官能團，均具有UV和IR 特征吸收光譜。 6、芳酸酯類易水解，生產和貯存時注意防止水解。,（二）主要理化性質,二、苯甲酸類,苯甲酸（鈉）,羥苯乙酯,丙磺舒,甲芬那酸,1、大多為固體，具有一定的m.p。 2、除其鹽易溶于水外，其余藥物在水中難溶，易溶于 有機溶劑。 3、具有苯環(huán)和其他特征官能團，均具有UV和IR特征吸 收光

3、譜。 4、苯甲酸鹽的中性溶液與三氯化鐵反應生成赭色沉淀。 5、含硫的丙磺舒能分解為亞硫酸鈉。 6、大多可用氫氧化鈉液滴定，苯甲酸鈉可采用雙相滴 定法測定含量。,（二）主要理化性質,三、其他芳酸類,（一）典型藥物,氯貝丁酯,布洛芬,（二）主要理化性質,1、氯貝丁酯為無色或黃色油狀液體，有特臭， 易溶于有機溶劑，難溶于水?？杉訅A水解。 2、布洛芬為固體，具一定m.p。易溶于有機溶劑，難溶于水。 3、均具有UV和IR特征吸收光譜。 4、均可用氫氧化鈉滴定液進行滴定。,第二節(jié) 鑒別試驗,根據其理化性質，主要的鑒別試驗有顯色反應、沉淀反應和吸收光譜法等。,一、三氯化鐵反應,1.水楊酸及其鹽 FeCl3試

4、液 紫堇色鐵配位化合物 中性或弱酸性pH4-6,H+,Fe Fe +12HCl,本反應的適宜pH為46，在強酸性溶液中配位化合物分解。 阿司匹林加熱后也可與三氯化鐵試液反應呈紫堇色； 對氨基水楊酸鈉加稀鹽酸呈酸性后，與三氯化鐵試液反應呈紫堇色； 貝諾酯加氫氧化鈉試液煮沸后，加鹽酸呈微酸性后，與三氯化鐵試液反應呈紫堇色,2.苯甲酸的堿性水液或苯甲酸的中性溶液，與三氯化鐵試液反應生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀。 3.丙磺舒加少量氫氧化鈉試液使生成鈉鹽后，在pH56水溶液中與三氯化鐵試液反應，即生成米黃色沉淀。 4.布洛芬也有類似反應（紫色）。,二、重氮化-偶合反應（芳香第一胺反應）,堿性萘酚 偶氮染

5、料,（1）,（ 2 ）,2. 貝諾酯具潛在芳伯氨基，加酸水解后生成對氨基酚也有本反應發(fā)生。,三、氧化反應 甲芬那酸與重鉻酸鉀試液反應。,四、水解反應,1.阿司匹林等芳酸酯 Na2CO3試液 水楊酸鈉醋酸鈉,H+化,SA（白色）HAc（臭味）,ASA,SA-Na,+ Na2CO3, H2SO4,2NaAc + H2SO4,2HAc(臭) ,Na2SO4,2.雙水楊酸也有類似反應；,3.氯貝丁酯加堿水解后，可與鹽酸羥胺及三氯化鐵生成紫堇色異羥肟酸鐵。,4.羥苯乙酯的乙醇溶液煮沸后，可與硝酸汞試液反應。,五、分解產物反應,1.苯甲酸鹽分解升華反應 2.丙磺舒與氫氧化鈉加熱融熔后，分解生成的 亞硫酸鈉

6、經硝酸氧化成硫酸鹽而顯硫酸鹽反應。,+ 3NaOH,+ Na2SO3,+ HN(CH2CH2CH3)2,Na2SO3 + O,Na2SO4Ba2,3.丙磺舒高溫加熱,六、UV吸收光譜 UV吸收光譜為電子光譜，一般只有23個較寬的吸收峰，分子結構中的微小改變，紫外吸收光譜變化不大，故其鑒別特征不如IR光譜。 一般可利用紫外特征吸收光譜（最大與最小吸收波長）及兩波長處吸收度比值。,七、IR吸收光譜 IR 吸收光譜為分子的振轉光譜，它比UV光譜專屬性好，因此多用于藥物的鑒別。,圖如下：,第三節(jié) 特殊雜質檢查,一、阿司匹林中特殊雜質的檢查,主要項目有：游離水楊酸、溶液澄清度、易炭化物。,（一）合成工藝

7、,CO2,H+,+(CH3CO)2O,乙?；?HAc,ASA,SA,（二）水楊酸的檢查： ASA中SA的來源有： （1）生產過程中乙?；煌耆?（2）貯藏過程中水解產生。,檢查原理：利用阿司匹林結構中無酚羥基，不與高鐵鹽（Fe3+)作用，而水楊酸則可與Fe3+反應生成紫堇色，在相同條件下與一定量水楊酸對照液生成的色澤進行比較，不得更深，從而控制游離水楊酸的限量。 阿司匹林原料與其制劑（片劑、腸溶片、栓劑）均需作本項檢查，限量分別為0.1、0.3%、1.5%、1.0。,二、對氨基水楊酸鈉中特殊雜質的檢查,（一）間氨基酚雜質的產生 兩種來源途徑： （1）合成原料中反應未完全留下； （2）在貯藏時

8、受熱受潮脫羧（CO2)產生。,（二）雙相滴定法及檢查原理 中國藥典2000版（Ch.P2000)采用雙相滴定法進行。利用PAS-Na不溶于乙醚，而間氨酚易溶于乙醚性質，在乙醚中加入水，用鹽酸（0.1mol/L）滴定，以消耗一定量鹽酸滴定液來控制其限量。生成的鹽酸鹽在乙醚中不溶，而溶于水中。,三、羥苯乙酯中有關物質的檢查 本品有關物質檢查采用反相TLC法 （略）,四、甲芬那酸中特殊雜質的檢查 檢查“銅鹽”與“有關物質”：VIS、AAS與TLC法（略）,五、氯貝丁酯中特殊雜質的檢查 對氯酚及揮發(fā)性雜質檢查：GC、HPLC法（ 略）,（三）HPLC法 USP(24)采用離子對高效液相色譜法檢查間氨酚

9、的限量。,第四節(jié) 含量測定,一、酸堿滴定法（中和法）： 阿司匹林原料與其片劑在Ch.P2000中采用本法進行，但具體操作方法有所不同。,（一）直接滴定法:用于阿司匹林原料測定,原理：,+ NaOH,中性乙醇,酚酞,+ H2O,利用ASA中游離羧基的酸性，以中性乙醇為溶劑，直接以 NaOH滴定液滴定。,注意事項： （1）為便于溶解而又防止在滴定時水解發(fā)生，使測定結果偏高，需采用中性乙醇為溶劑。,（2）滴定時應不斷振搖，速度稍快，室溫下進行，否則可使樣品發(fā)生水解而使結果偏高。,（3）以酚酞為指示劑，粉紅色出現30秒不退即為終點。,（4）計算公式：（詳見P7071）。 含量,100,其中：V終點消耗

10、NaOH滴定液體積；,F滴定液校正因數實際濃度/規(guī)定濃度；W樣品重量（mg),T滴定度 ；,（二）兩步滴定法:用于阿司匹林片及其腸溶片的測定。,因片劑中加入了穩(wěn)定劑酒石酸和枸櫞酸，故不能采用直接滴定法，而須采用先中和與供試品共有的酸（穩(wěn)定劑及水楊酸），再將阿司匹林在堿性條件下水解后進行測定的方法。,1、中和（第一步）：,+ NaOH,+ NaAc+SA-Na+酒石酸鈉,2、水解與測定（第二步）：,（水解）,加40.00ml(過量)NaOH液,水浴加熱15分鐘,+ NaAc,SA-Na,(回滴),2NaOH (剩余) + H2SO4,酚酞,Na2SO4 + 2H2O,注意事項: (1)堿液在受熱

11、時極易吸收空氣中CO2，用酸回滴時使測定結果偏低。故需在相同條件下作空白試驗校正。 (2)第一步時以溶液出現粉紅色30秒不退即得，再精密加入40ml氫氧化鈉滴定液（可從滴定管上加入）。 （3）水浴加熱應在15分鐘以上并振搖，保證水解完全。 （4）計算公式：見下頁（詳見P7071）。,（三）水解后剩余滴定法 USP(24)用于ASA原料的測定（略） 羥苯乙酯也采用此法。,(V空- V樣)H2SO4 . T . F . W片 每片ASA含量占標示量% = 100%,W樣 . 標示量 1000,二、亞硝酸鈉滴定法（重氮化法） 為Ch.P2000 PAS-Na采用的含量測定方法，永停法指示終點。 本法

12、討論詳見第七章第一節(jié)p148150.,其中：V空、V樣 回滴時消耗硫酸滴定液的體積數（ml）。 W片 平均片重（g）。標示量（g/片）。,原理： 苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水，其水溶液呈堿性，可用鹽酸滴定液滴定，但在滴定過程中析出的游離酸不溶于水，并使滴定終點的pH突躍不明顯，不利于終點的正確判斷。利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質，在水相中加入與水不相溶的有機溶劑（如乙醚），并置分液漏斗中進行滴定反應，滴定過程中產生的苯甲酸不斷萃取入有機溶劑層中，使滴定反應完全，終點清晰，同時可降低苯甲酸的離解。,三、雙相滴定法,四、UV法 （一）直接UV法 中國藥典采用此法測定丙磺舒含量，中國藥典多采用百分吸收系數 （ ） 法計算。 注意這一方法的計算公式：,五、HPLC法 1.Ch.P(2000)用于測定ASA栓劑 2.丙磺舒原料含測,（二）離子交換UV法 氯貝丁酯含測 （三）柱分配色譜UV法 USP（24）用于ASA膠囊含測,第五節(jié) 體內藥物分析,一、血清中ASA和SA濃度的HPLC測定法 （略）,二、尿中丙磺舒的固相萃取凈化HPLC 分析法 （略）,三、HPLC法測定人血漿中布洛芬含量 （略）,本