PARP抑制劑治療復發(fā)性卵巢癌專家共識

1、PARP抑制劑治療復發(fā)性卵巢癌專家共識,江蘇省人民醫(yī)院 程文俊,主要內(nèi)容,背景,我國年新發(fā)卵巢癌5.2萬余例，死亡2.25萬例；發(fā)病率年增加6.3%，死亡率年增加21.6%，呈顯著上升趨勢1 患者就診時多為晚期，5年生存率僅為29%。僅15%患者診斷時為局限期（1期）2 滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)聯(lián)合化療是卵巢癌患者初始治療選擇之一，但晚期患者即使經(jīng)治療獲得完全緩解，仍有70%-80%出現(xiàn)復發(fā)3 其治療宗旨是少部分爭取治愈，大部分幫助緩解癥狀、延緩疾病進展、延長生存期及提高生活質(zhì)量4 目前國內(nèi)尚無卵巢癌PARP抑制劑的診療共識，為了規(guī)范PARP抑制劑的診治，使更多的患者獲益，經(jīng)作者協(xié)商與修改，制定此

2、共識,1 Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132. 2 Howlader N, Noone A, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 19752008, 2011. 3 易曉芳, 豐有吉. 腫瘤學雜志, 2006, 12(2):99-102. 4 李克敏, 尹如鐵., 2017, 33(11):815-818.,主要內(nèi)容,合成致死作用：兩種DNA修復途徑均被阻斷細胞死亡,1. Curtin N. Nature Reviews 20

3、12; 12:801-817. 2. Nijman SMB FEBS Lett. 2011; 585(1): 1-6.,6,PARP抑制劑作用機制,PARP,捕獲單鏈損傷中的PARP,雙鏈斷裂,olaparib,在細胞復制過程中增加雙鏈損傷,正常細胞,HRR 缺陷腫瘤細胞(如 BRCAm),通過同源重組修復（HRR）,DNA損傷累積 細胞死亡,如BRCA蛋白失去功能,錯配修復 基因不穩(wěn)定 癌癥細胞死亡,主要內(nèi)容,目前經(jīng)FDA獲批的PARP抑制劑,奧拉帕利獲批時間最長，適應癥最多,主要內(nèi)容,目前CFDA唯一獲批的PARP抑制劑適應癥解讀,Int J Gynecol Cancer 2011;21:

4、 771Y775,鉑敏感復發(fā)（PSR）：含鉑化療后無進展生存期6個月,RECIST 1.1評價標準簡介,以靶病灶的評估方式為例解讀，含鉑化療后CR/PR是考慮是否PARPi維持治療的另一因素 完全緩解（CR）：所有靶病灶消失。所有病理性淋巴結(jié)短軸10mm 部分緩解（PR）：與基線時相比，所有靶病灶直徑之和減少30% 疾病進展（PD）：以研究過程中病灶的最小直徑之和為參考（包括基線時的總和，如果它是最小的），靶向病灶直徑之和增加20%；除外增加20%，直徑之和的絕對值增加5mm。（注意：出現(xiàn)1處或多處新發(fā)病灶，也考慮為疾病進展） 疾病穩(wěn)定（SD）：以研究過程中病灶的最小直徑之和為參考，縮小未達到

5、PR且增大未到達PD。,1 revised RECIST guideline (version 1.1)J. Eur J Cancer, 2009, 45(2):228-247,Study 19：研究設(shè)計,目的：評估口服Olaparib作為維持治療的療效和安全性 設(shè)計：隨機、雙盲、安慰劑對照、II期維持治療研究 16個國家，82個研究中心，入組265名患者,主要終點：根據(jù)RECIST評估PFS 次要終點：OS、OR、HRQoL、安全性和耐受性等,Ledermann J, et al. Lancet Oncol 2014; 15(8):852-861.,SOLO 2：Olaparib維持治療II

6、I期臨床研究,敏感性分析：盲法獨立中央審查（BICR）的PFS,2017 SGO Late Breaking Abstract 2,2片150mg片劑，一日兩次,NOVA：Niraparib維持治療III期臨床研究,* .中位隨訪時間16.9m,2017 SGO Abs 8084,ARIEL 3: Rucaparib維持治療III期研究,高級別漿液性或內(nèi)膜樣上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌、或輸卵管癌 對倒數(shù)第二次含鉑化療敏感 對最近含鉑化療有效（CR或PR） 排除二次手術(shù)后無可評估病灶的患者 CA-125正常范圍內(nèi) 對殘余腫瘤大小無限制 ECOG PS 1 此前未經(jīng)PARPi治療,2:1隨機,NG

7、S突變分析HRR狀態(tài) BRCA1 或 BRCA 2 非BRCA HRR基因 以上均不是 對最近含鉑化療的療效 CR PR 倒數(shù)第二次含鉑化療后的無鉑間期（PFI） 612m 12m,Rucaparib 600 mg BID N=375,安慰劑 BID N=189,Coleman, RL et al. Lancet Oncol, 2017, S0140-6736(17)32440-6 (Epub ahead of Print);,使用奧拉帕利的患者，3級不良反應發(fā)生率、藥物減量或停藥的比例均最低 3-4級血液學不良事件發(fā)生率也最低,19,PARP抑制劑中唯一隨訪5年數(shù)據(jù)Study 19:11%患

8、者治療6年,19,DCO: May 2016 Gourley C et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; poster related to abstr 5533),奧拉帕利單藥治療研究進展Study 42,一項II期、非隨機、多中心研究，評估Olaparib在三線或后線含鉑方案治療后用于BRCA1/2胚系突變的晚期實體腫瘤患者單藥治療的療效 目的：評估口服Olaparib單藥治療晚期實體腫瘤的療效和安全性 設(shè)計：單臂、II期單藥治療研究 6個國家，13個研究中心，入組298名患者,Kaufman B, et al. J Clin Oncol 2015; 33

9、(3):244-250.,不同鉑敏感狀態(tài)卵巢癌患者的不同獲益,Domchek SM, et al. Gynecol Oncol, 2016, 140(2):199-203.,奧拉帕利聯(lián)合化療: Study 41,II期、開放、隨機、對照、多中心研究,*膠囊制劑 AUC,曲線下面積；iv,靜脈內(nèi)；RECIST,實體瘤療效評價標準.Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:8797,作者認為：,7個月時BRCAm患者兩個治療組間開始出現(xiàn)明顯差異,Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:8797,奧拉帕利聯(lián)合抗血管生成治療與奧拉帕利單藥相比，

10、聯(lián)合西地尼布顯著延長PFS,一項多中心研究指出,在鉑敏感ROC中,奧拉帕利聯(lián)合西地布尼(VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑)能顯著改善: 無進展生存時間(聯(lián)合治療組17.7月,奧拉帕利單藥治療組9月,P=0.005 ORR (79.6%對比47.8%,P=0.002),Liu JF, et al. Lancet Oncol 2014; 15(11):1207-1214.,奧拉帕利聯(lián)合西地尼布顯著延長無BRCAm患者PFS,Liu JF, et al. Lancet Oncol 2014; 15(11):1207-1214.,聯(lián)合免疫治療：MEDIOLA研究,2018 SGO,整個隊列有效率達72%，一線治療后患者達77%,2018 SGO,主要內(nèi)容,2016 SGO,未來方向？,Update：SOLO 1結(jié)果,奧拉帕利組中位隨訪達40.7個月,主要內(nèi)容,專家共識小結(jié),1、含鉑化療被公認為卵巢癌的有效化療，隨著疾病的進程，復發(fā)性卵巢癌患者對含鉑化療逐漸耐藥、無疾病進展時間逐漸縮短，需要維持治療延緩患者的疾病進展時間，延長含鉑化療后的無鉑間期 2、對鉑敏感復發(fā)的卵巢癌患者，在含鉑化療有效后（完全緩解和部分緩解），推薦使用PARP抑制劑進行維持治療，可顯著延長患者的