心力衰竭臨床講稿(B受體阻滯劑)

1、1,心力衰竭臨床治療進(jìn)展,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 沈潞華,流行病學(xué),美國FRAMINGHAM心臟研究2000,發(fā)病率,年均心衰死亡率:3050%,流行病學(xué),美國FRAMINGHAM心臟研究2000,5年存活率,中國心衰的發(fā)病率,3574歲居民，15518人（10個(gè)省市20個(gè)城鄉(xiāng)抽樣調(diào)查） 心率發(fā)病率0.9% 男性0.7% 女性1.0% 北方1.4% 南方0.5% 城市1.1% 農(nóng)村0.8% 隨著年齡的增高，患病率顯著上升,心力衰竭的形成過程,各種原因所致的心臟損害,心臟結(jié)構(gòu)的改變,心肌重量,心室容量,心室形態(tài),心室重構(gòu),心臟功能減退,心力衰竭,AMI 后神經(jīng)內(nèi)分泌激活界導(dǎo)左室重構(gòu)的結(jié)果,

2、AMI,血液動(dòng)力學(xué)異常 (SV EF CO LVEDP 心室擴(kuò)張, 室壁張力增加）,神經(jīng)內(nèi)分泌激活 (RAAS SNS細(xì)胞因子),心肌細(xì)胞肥厚心肌間質(zhì)纖維化 心肌細(xì)胞壞死 心肌毛細(xì)血管生長不足,心功能受損,心肌缺血,心律失常,左室重構(gòu)進(jìn)展,心力衰竭,心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌激活的危害性,循環(huán)和組織中NE, ANG II, 醛固酮, 內(nèi)皮素, 加壓素等,鈉水潴留, 血管收縮,室壁張力升高, 心臟毒性作用, 刺激心肌纖維化,促進(jìn)心室重構(gòu), 加速心衰進(jìn)展,腎上腺素超負(fù)荷,血液動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷,心室重構(gòu) 心肌細(xì)胞肥大 收縮功能異常 細(xì)胞凋亡,交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮,心力衰竭,Cir 93;87(SVI):VI-40-4

3、8,Plasma noradrenaline and mortality in congestive heart failure,CHF過程,心衰惡化可能機(jī)制,心衰病情加重,心衰,血腎素水平升高 血管緊張素升高,交感神經(jīng)系統(tǒng) 長期激活,心臟處于極度 氧化應(yīng)激狀態(tài),對(duì)心臟產(chǎn)生毒性作用于心肌需氧增加,心臟交感神經(jīng)活性,血管緊張素 II,心肌肥厚， 凋亡， 缺血， 心律失常，心肌重構(gòu)，纖維化,心室重塑,1受體 2受體 1受體,血管收縮,衰竭心肌-受體密度，非胞內(nèi)重新分布 受體總數(shù) 表面受體反應(yīng)性（脫敏） 主要下調(diào)為1， 2密度正?；蛳鄬?duì)提高 主要部位為內(nèi)膜下選擇性 衰竭時(shí)其受體密度為外膜的63 5%

4、 （正常時(shí)應(yīng)為115 6%） 非均一下調(diào)的機(jī)制：血CA、局部NE釋放 心內(nèi)膜外膜血流量代謝不同,衰竭心肌受體的改變,SNA增強(qiáng)是心衰的主要原因,衰竭時(shí)的心肌1受體激酶mRNA水平減少,*P0.05,正常,肥厚性心肌病,缺血性心臟病,*,*,Ref: Circulation 1993,87:454-463.,1 receptor mRNA, cpm,SNA增強(qiáng)是心衰的主要原因,2 receptor mRNA, cpm,正常,肥厚性心肌病,缺血性心臟病,Ref: Circulation 1993,87:454-463.,衰竭時(shí)的心肌2受體激酶mRNA水平不變,兒茶酚胺激活外周1受體引起外周血管收縮

5、，而外周2受體使釋放入突觸間隙的兒茶酚胺再攝取。 心力衰竭時(shí)，外周腎上腺素受體未下調(diào)，而其反應(yīng)可能被增加。 心臟存在受體（幾乎全部為1受體），受刺激導(dǎo)致磷酯酰肌醇水解，生成三磷酸肌醇酯，釋放細(xì)胞內(nèi)貯存的鈣離子。 正常狀態(tài)下，心臟總腎上腺素受體中受體所占的比例很小，但在衰竭心臟，其比例升高。能介導(dǎo)心肌肥厚和增加心臟的興奮性。,心力衰竭時(shí)血管和心臟的受體,1. 使衰竭心肌受體密度，恢復(fù)對(duì)CA敏感性 2. 糾正交感支配不勻引起室壁局部異常運(yùn)動(dòng) 恢復(fù)舒縮協(xié)調(diào)、改善心肌遲緩、充盈與順應(yīng)性 3. 抑制交感神經(jīng)介導(dǎo)血管收縮、RAA釋放和繼發(fā)效應(yīng) 4. 降低血CA，改善CA長期 所致代謝和心血管損害 5. 降

6、低心肌耗氧、乳酸釋放及心臟作功 糾正衰竭心肌中異常細(xì)胞內(nèi)Ca+的作用,受體阻斷劑治療充血心衰可能機(jī)制,抑制NE促使心臟肥大的作用，改善心肌供血。 減輕因NE增加心肌細(xì)胞自律性、觸發(fā)心臟電活動(dòng)，低血鉀所致心律失常。 減輕因NE增加所致細(xì)胞凋亡。 增加金屬蛋白酶組織型抑制劑（TIMP-I）的活性而不影響基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-3）活性，因而減少細(xì)胞外重塑，減少缺血心肌纖維化。 阻滯劑通過降低心肌耗氧，降低CA水平，降低AngII水平及氧化損傷，擴(kuò)張血管作用而改善心功能，延緩心衰進(jìn)程。,受體阻斷劑治療充血心衰可能機(jī)制（續(xù)）,-受體阻滯劑,降低心 肌需氧,降低血漿兒 茶酚胺水平,降低腎素血 管緊張素,

7、抗氧化損傷 擴(kuò)張血管,改善心功能,延緩心衰進(jìn)程,受體阻斷劑治療充血性心衰,Interactions between betablockers and promoters of congestive heart failure and arrhythmias in CHF,How can betablockers improve myocardial energy balance in heart failure?,Heart rate Diastolic flow time Relaxation Myocardial restriction Perfusion pressure Filing

8、pressure Hypertrophy Free fatty acids Remodeling,目的：評(píng)估Bisoprolol對(duì)心衰死亡率影響 設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心 病人：641例各種病因心衰，1875歲，/級(jí)（EF0.4） （除外：限制、肥厚心、瓣膜病、3月內(nèi)AMI）、 Biso,1.25mg/d5mg/d 隨訪：1.90.1年 對(duì)照：常規(guī)（強(qiáng)心、利尿、CCB） 結(jié)果： 治療組 安慰劑組 死亡率 53/320(16.6%) 67/321(20.9%) p =0.22,CIBIS(cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)(Lencet 1

9、994;90:1765),CIBIS -心功能不全比索洛爾研究,雙盲，安慰劑對(duì)照的隨機(jī)實(shí)驗(yàn) 2647例患者，包括（NYHA +） 常規(guī)治療（利尿劑+AECI）的基礎(chǔ)上加比索洛爾,CIBIS-生存率,1.0 0.8 0.6,0,0,200,400,600,800,比索洛爾死亡156例(n=1327),安慰劑死亡228例(n=1320),P0.0001,入選后時(shí)間(天),比索洛爾組全因死亡率降低34%,MERIT-HF 結(jié)果,總死亡累積百分率的Kaplan-Meuer曲線經(jīng)2次中期階段分析校正的P值,下降34%,MERIT-HF結(jié)果,下降38%,心血管死亡致死的累積百分率的Kaplan-Meier

10、曲線,猝死致死的累積百分率的Kaplan-Meier曲線,MERIT-HF 結(jié)果,下降41%,心力衰竭惡化致死的累積百分率的Kaplan-Meier曲線,MERIT-HF 結(jié)果,下降49%,Carvedilol,同時(shí)阻滯1，2，1受體 阻滯受體 心率，心縮力 阻滯1受體 前，后負(fù)荷,抗自由基，抗氧化損傷 直接清除氧自由基 抑制氧自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化 保護(hù)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng),對(duì)心率影響小 阻滯受體心率 阻滯1受體心率,心率變化小, 抑制心肌細(xì)胞凋亡,心肌 需氧,改善心功能,Injury to heart,Sympathetic activation,Disease progression,Met

11、oprolol,Bucindolol,Carvedilol,Sympathetic Nervous System Activation in Heart Failure,Bisoprolol,2 receptors,1 receptors,1 receptors,Nebivolol,1 receptors,卡維地洛降低輕中度慢性心衰病人的死亡危險(xiǎn)（NYHA-IIIII）,Carvedilol （n=696）,Placebo （n=398）,Survival 1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0 50 100 150 200 250 300 350 400,Days,死亡危險(xiǎn) 65

12、%,P0.001,US Carvedilol Program,COPERNICUS研究,隨機(jī)分組 2289 例嚴(yán)重心力衰竭患者按 1:1 隨機(jī)分組至 安慰劑組 卡維地洛組 起始劑量為 3.125 mg 每日2次，每二周劑量加倍，直至達(dá)到目標(biāo)劑量 25 mg 每日2次?；颊叻盟苣褪艿淖罡邉┝?卡維地洛降低重度心衰病人死亡危險(xiǎn) （ NYHA-IIIIV）,Placebo,% Survival,90,80,70,60,50,0 4 8 12 16 20 24 28,Months,Carvedilol,COPERNICUS Study,35% P=0.00014,100,卡維地洛降低極重心衰病人死

13、亡率,100,80,60,40,20,3,9,0,6,21（月）,18,15,12,Carvedilol,Placebo,39% (P = 0.009),%生存,觀察時(shí)間,哥白尼研究高危亞組,P=0.0017,300,900,700,500,安慰劑,卡維地洛,20%,任何原因,P=0.0002,0,600,400,200,28%,心血管原因,P=0.0001,0,450,300,150,33%,心力衰竭,安慰劑,卡維地洛,安慰劑,卡維地洛,COPERNICUS研究 住院率,0,Packer et al (2000),CIBIS-II Investigators (1999),0 200 400

14、 600 800,1.00.80.6 0,Bisoprolol,Placebo,Time after inclusion (days),p0.0001,Survival,Risk reduction = 34%,The MERIT-HF Study Group (1999),Months of follow-up,Mortality %,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,Placebo,Metoprolol CR/XL,p=0.0062,Risk reduction = 34%, Blockade in systolic HF All-cause mortali

15、ty,CIBIS-II,MERIT-HF,Months,8,4,12,16,20,24,28,70,80,90,100,60,50,Placebo,Carvedilol,Nominal p=0.00014 35% risk reduction,% Survival,COPERNICUS,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Carvedilol (US trials) All cause mortality Sudden death Bisoprolol (CIBIS-II) All cause mortality Sudden death Metoprolol (MERIT-HF)

16、 All cause mortality Sudden death,Risk ratio (95% CI),阻斷劑降低心衰死亡率和猝死率,重度心力衰竭,Myocardial function,Time,The two modes of death in heart failure,Sudden death,Progressive heart failure death,Antiremodeling effects of metoprolol CR/XL in congestive heart failure,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10, LVEDVI ml/m2

17、, LVESVI ml/m2, Ejection fraction units,Placebo,Metoprolol,ml/m2 or EF units,Adapted from Groenning BA et al J Am Coll Cardiol 2000;36:2072,p=0.01,P=0.001,p=0.03,Beta-Blockers Are Underutilized in Heart Failure,Annual Prescriptions for Heart Failure (1000s),MDC (1993) CIBIS I (1994),U.S Carvedilol A

18、NZ,MERIT-HF CIBIS II,COPERNICUS,0,4,000,8,000,12,000,16,000,20,000,Total prescriptions for heart failure,Diuretics,ACEs,Digoxin,Beta-blockers,IMS NPA, NDTI,2000年上海16家二三級(jí)醫(yī)院心力衰竭藥物使用率調(diào)查,中華心血管病雜志。 2001，29（11）：644-648,國內(nèi)心力衰竭藥物使用率調(diào)查顯示： 受體阻滯劑僅為27.20%,Komajda M et al. Eur Heart J 2003,Utilisation of -Blocka

19、de for CHFin Clinical Practice,33,21,21,17,62,37,36,87,0%,50%,100%,Diuretics,ACE Inhibitors,-blockers,Digoxin,Nitrates,Calcium antagonists,Spironolactone,ACEi, B, diuretics,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has Diabete

20、s mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,MERIT-HF: Risk reduction with Beta-blockade in the Elderly,

21、Deedwania P et al. Circulation 104 (Suppl II):II-753,65 years n=2009,65 years n=1982,30%,37%,38%,43%,8%,61%,22%,38%,All Cause Mortality,Sudden Death,Death/Worsening HF,Hosp for worsening HF,Risk reduction (%),-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,-70,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,P

22、atient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and t

23、olerability:,Meto CR/XL PlaceboNet difference Adverse event1 (Meto CR/XL-Placebo) n=1990n=2001 One year of treatment,Infection25874-0.8% Dyspnoea30270.1% Pulmonary oedema89-0.1% Bronchospasm68-0.1% COPD367-0.1% Haemoptysis17-0.3% Any respiratory AE108121-0.7%,The MERIT-HF Study Group,Respiratory Sys

24、tem Disorders: All AE/SAE Reported,1One patient may have more than one AE in a system organ class 2Pneumonia, Bronchitis or Respiratory infection 3Chronic obstructive pulmonary disease,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient

25、 has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,MERIT-HF: Risk Reductions in Diabetics Patients

26、,Deedwania P et al. ACC 2002,-30,-20,-10,0,10,All Deaths,All deaths/All Hosp,All Deaths/ HF Hosp, 21%, 15%, 29%,Risk reduction* vs placebo (%),n=984,* Time to first event,5,-5,-15,-25,Meto CR/XL PlaceboNet difference Adverse event (Meto CR/XL-Placebo) n=1990n=2001 One year of treatment,Hyperglycaemi

27、c reaction24200.2% Hypoglycaemic reaction430.1% Diabetic ulcer44 - New onset diabetes mellitus34-0.1% Total number of patients35310.2%,The MERIT-HF Study Group, JAMA 2000;283:1295-1302,Diabetes Mellitus: All AE/SAE Reported,The MERIT-HF Study Group,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patient

28、s?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects a

29、nd tolerability:,SBP: 120 (mean 142 mm Hg),144/213 167/226,Total mortality/hospitalization for heart failure Effect of systoilic blood pressure,Favours metoprolol,Favours placebo,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has D

30、iabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,EF: 0.25 (mean 0.32),146/231 165/208,Favours metoprol

31、ol,Favours placebo,Total mortality/hospitalization for heart failure Effect of ejection fraction,EF: 0.25 (mean 0.32),Total mortality/hospitalization for heart failure Effect of ejection fraction,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has C

32、OPD Patient has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,Depression59-0.2% Impotence630.1% An

33、xiety25-0.2% Other psychiatric AE1623-0.4% Any psychiatric AE2837-0.5%,The MERIT-HF Study Group, JAMA 2000;283:1295-1302,Psychiatric Disorders: All AE/SAE Reported,*One patient may have more than one AE in a system organ class,The MERIT-HF Study Group,Meto CR/XL PlaceboNet difference Adverse event*

34、(Meto CR/XL-Placebo) n=1990n=2001 One year of treatment,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patient has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudicatio

35、n and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,Why Do Physicians Not Give Beta-blockers to Patients?,Patient is too old for beta-blockers Patient has COPD Patient has Diabetes mellitus Patient has BP which is too low Patien

36、t has EF which is too low Beta-blockers cause impotence, claudication and depression Can only tolerate low dose Too expensive drugs -no cost-benefit,Myths about side effects and tolerability:,Hospitalizations in MERIT-HF trial,514,349,362,379,424,441,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,Standard Rx,Meto

37、prolol,Hospitalizations per 1000 Patients,Non-CVD Hosp,Other CVD Hosp,HF Hosp,Total Number of Days in Hospital,Heart failure,p0.00001,-36%,All-cause,p=0.0042,-17%,The MERIT-HF Study Group, JAMA 2000;283:1295-1302,ACE inhibitor,Fluid retention,Diuretics,No fluid retention,Beta-blocker,Digoxin,Spirono

38、lactone,Nitrates + hydralazine,Algorithm for treatment ofsystolic heart failure,所有慢性收縮性心力衰竭，NYHA心功能II、III級(jí)患者，LVEF40%，病情穩(wěn)定者均必須應(yīng)用受體阻滯劑，除非有緊急或不能耐受。 應(yīng)告知患者：（1）癥狀改善常在治療2-3個(gè)月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，也可防止疾病的進(jìn)展。（2）不良反應(yīng)常發(fā)生在治療的早期，一般不妨礙長期用藥。 受體阻滯劑不能應(yīng)用于“搶救”急性心衰患者，包括難治性心衰需靜脈給藥者。 NYHA心功能IV級(jí)心衰患者，需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈給藥；已無液體潴留并體重穩(wěn)定）后，在

39、嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由?？漆t(yī)生指導(dǎo)應(yīng)用。 應(yīng)在ACEI和利尿劑基礎(chǔ)上加用受體阻滯劑、地高辛也可應(yīng)用。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心衰治療指南,受體阻滯劑的應(yīng)用要點(diǎn)：,受體阻滯劑的禁忌癥: 支氣管痙攣性疾病 心動(dòng)過緩（心率小于60次/分） 二度以上房室傳導(dǎo)阻滯（除非已安裝起博器） 有明顯液體潴留，需大量利尿劑者，暫時(shí)不能應(yīng)用。 受體阻滯劑的起始和維持 起始治療前患者已無明顯液體潴留，體重恒定，利尿劑已維持在最合適劑量。受體阻滯劑必須從極小量開始，每2-4周劑量加倍。 達(dá)到最大耐受量或目標(biāo)劑量后長期維持，不按照患者的治療反應(yīng)來確定劑量。,受體阻滯劑的應(yīng)用要點(diǎn)：,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心衰治療指南,受體阻滯劑應(yīng)用時(shí)的監(jiān)測(cè) 低血壓：特別是

40、有-受體阻滯作用的制劑易于發(fā)生，一般在首劑或加量的24-48小時(shí)內(nèi)發(fā)生?？蓪CEI或血管擴(kuò)張劑與受體阻滯劑在每日不同時(shí)間應(yīng)用，一般不將利尿劑減量。 液體潴留和心衰惡化：常在起始治療3-5天出現(xiàn)體重增加，如不處理，1-2周后常致心衰惡化。應(yīng)告知患者每日秤體重，如有增加，立即加大利尿劑用量。 心動(dòng)過緩和房室阻滯：與受體阻滯劑劑量大小成正比，如心率小于55次/分，或出現(xiàn)二、三度房室傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)將受體阻滯劑減量或停用。,受體阻滯劑的應(yīng)用要點(diǎn)：,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心衰治療指南,對(duì)心力衰竭患者合理加用受體阻滯劑治療- 穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)左室功能不全 改善生存率 減輕癥狀 提高生活質(zhì)量 成為心功能不全患者規(guī)范治療的一個(gè)重

41、要組成部分,最大耐受量以清醒靜息時(shí)心率55次/分,如何使用受體阻斷劑（1）,55,中華心血管病雜志。 2002，30（1),如何使用受體阻斷劑（2）,靶劑量后應(yīng)避免突然撤藥，以防引起病情惡化 如患者不能耐受，亦可用較低劑量即最大耐受量,中華心血管病雜志。 2002，30（1),在用藥期間如心衰有加重,首先調(diào)整利尿劑和ACEI劑量，以達(dá)到臨床穩(wěn)定,中華心血管病雜志。 2002，30（1),如何使用受體阻斷劑（3）,如病情惡化需靜脈用藥，可減量或停用,中華心血管病雜志。 2002，30（1),如何使用受體阻斷劑（4）,CAPRICORN研究目的 / 設(shè)計(jì),在現(xiàn)代治療的基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)卡維地洛對(duì)急性心肌

42、梗死后左心室功能障礙的患者的臨床轉(zhuǎn)歸的影響 在左心室射血分?jǐn)?shù) 40%合并或不合并心力衰竭患者中，進(jìn)行多中心, 隨機(jī), 平行，安慰劑對(duì)照試驗(yàn),CAPRICORN研究,各研究者的 最佳治療,一般 3 5 天但是MI后可長達(dá) 21天,卡維地洛 (n=975),安慰劑 (n=984),遞增,遞減,起始劑量為 6.25 mg 或 3.125 mg 每日2次在2-4周內(nèi)遞增至最大耐受劑量 目標(biāo)劑量為 25 mg 每日2次,(n=1959),維持,直到發(fā)生 633 次事件的時(shí)間 平均隨訪: 1.3 年,1,無事件比例,年,0.9,0.85,0.7,0.75,0.8,0.95,0,0.5,1,1.5,2,2.

43、5,卡維地洛,安慰劑,與安慰劑相比，降低23% P = 0.031,CAPRICORN研究 主要終點(diǎn): 所有原因的死亡,CAPRICORN: 降低復(fù)發(fā)性心梗,無事件百分率,卡維地洛,安慰劑,年,0,0.92,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,0.94,0.96,0.98,1,CAPRICORN: 抗心律失常作用,房顫/房撲,相對(duì)危險(xiǎn)降低%,所有SVA,所有VA,VF/VT,59% P=0.0003,63% P0.0001,76% P0.0001,52% P=0.0015,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,-70,-80,CAPRICORN

44、: 明顯降低心梗后心律失常,無事件比值,年,無事件比值,年,卡維地洛,安慰劑,卡維地洛,安慰劑,P=0.0003,P0.0001,房撲或房顫,室性心動(dòng)過速或 心室顫動(dòng),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,CAPRICORN研究,是目前唯一的評(píng)價(jià) 阻滯劑治療急性心肌梗死后出現(xiàn)左心室功能障礙的大規(guī)模臨床試驗(yàn) 在已獲目前心肌梗死最佳治療(溶栓、血運(yùn)重建、ACE抑制劑)的基礎(chǔ)上，卡維地洛仍顯示出其顯著的臨床益處 如果不存在特異的反指

45、證，應(yīng)考慮給予所有急性心肌梗死后左心室功能障礙的患者卡維地洛治療 對(duì)心肌梗死后的患者，卡維地洛應(yīng)及早使用并長期維持,0 wk,隨訪 (月),CARMEN 研究設(shè)計(jì),組 2,安慰劑 (雙盲),卡維地洛 (雙盲),組 3,安慰劑 (雙盲),首要終點(diǎn): 不同治療組間 LVESVI 的比較,第 6 月,第 12 月,第 18 月,NS,P0.002,基線,LVESVI = left ventricular endsystolic volume index,LVESVI (biplane) ml/m2,4,2,0,-2,-4,-6,-8,-10,+,+,+,+,+,+,M6,M12,M18,M6,M12

46、,M18,M6,M12,M18,+P0.05, +P0.001,CARMEN: 卡維地洛改善輕度CHF的左心室功能,CARMEN研究,對(duì)心力衰竭患者，在ACE抑制劑之前應(yīng)用卡維地洛是安全的，并能逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。這將對(duì)長期以來ACE抑制劑先于 受體阻滯劑應(yīng)用的觀點(diǎn)提出挑戰(zhàn) 在ACE抑制劑之前能將卡維地洛安全用于心力衰竭治療 CARMEN 結(jié)果印證了目前的治療指南。并且，CARMEN研究為輕度心力衰竭患者及早聯(lián)合應(yīng)用ACE抑制劑和卡維地洛提供另外的證據(jù),CHRISTMAS研究,隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn) 冬眠心肌和非冬眠心肌心功能不全 （核素心肌顯像確定收縮功能障礙的節(jié)段內(nèi)是否存在存活心肌） 3

47、87例穩(wěn)定的冠心病心力衰竭（NYHA IIII） 卡維地洛：目標(biāo)劑量25mg，每天二次。 主要終點(diǎn)：治療6個(gè)月后LVEF的變化,0,1,2,3,4,-1,LVEF=2.9% P=0.0113,-0.1,2.4,LVEF=3.6% P=0.0002,-0.1,2.4,LVEF改變（%）,無冬眠,冬眠,安慰劑,卡維地洛,CHRISTMAS研究,CHRISTMAS研究,卡維地洛顯著改善冬眠心肌和缺血心肌的功能，從而提高冠心病心力衰竭患者的LVEF 缺血或冬眠累及的心肌總量越大，卡維地洛的改善作用越顯著 卡維地洛是冠心病血運(yùn)重建手術(shù)的重要輔助治療甚至替代治療,COMET研究,隨機(jī)化 3029,卡維地洛

48、 1511,美托洛爾 1518,分配到不同藥物組 至少服用受試藥物一片,退出研究 10 失隨訪 3,退出研究 18 失隨訪 2,目標(biāo)劑量： 25mg，每天二次,目標(biāo)劑量： 50mg，每天二次,平均隨訪 58月,時(shí)間 (年),死亡率 (%),0,10,20,30,40,0,1,2,3,4,5,美托洛爾,卡維地洛,危險(xiǎn)比 0.83, 95% CI 0.74-0.93, P = 0.0017,病例數(shù) 卡維地洛151113671259 11551002383 美托洛爾151813591234 1105933352,COMET研究 主要終點(diǎn)：死亡率,33.9%,39.5%,時(shí)間（年）,死亡率 (%),0

49、,10,20,30,40,0,1,2,3,4,5,生存獲益20% P = 0.0004,美托洛爾,卡維地洛,心血管疾病死亡率,ESC 2003,新發(fā)糖尿病(%),0,5,10,0,1,2,3,4,5,15,時(shí)間（年）,危險(xiǎn)比降低22% P = 0.04,新發(fā)糖尿病,ESC 2003,美托洛爾,卡維地洛,時(shí)間（年）,死亡率(%),0,1,2,3,0,1,2,3,4,5,死于中風(fēng),ESC 2003,危險(xiǎn)比降低77% P = 0.0006,美托洛爾,卡維地洛,10.0,8.3,年死亡率,0.1222,0.863, 1.018,0.937,1160/1518 76.4%,1116/1511 73.9%

50、,死亡或所有原因的住院治療,0.0017,0.736, 0.932,0.828,600/1518 39.5%,512/1511 33.9%,死亡率,P,95% CI,危險(xiǎn)比,美托洛爾,卡維地洛,主要終點(diǎn),COMET研究 主要終點(diǎn),COMET研究結(jié)論,卡維地洛降低死亡率 治療輕中度心力衰竭的主要臨床獲益來源于所有原因的死亡率的降低 較美托洛爾更加顯著： 卡維地洛治療可以獲得超過美托洛爾普通片的死亡率降低和生存期延長。,卡維地洛治療益處貫穿整個(gè)慢性心力衰竭譜,結(jié)論：,卡維地洛以被顯示降低急性心肌梗死后左心室功能 不全病人的死亡率（CAPRICORN研究）,在輕度CHF，卡維地洛 +ACE抑制劑引起

51、左心室重構(gòu)和 功能明顯改善（CARMEN研究）,卡維地洛降低輕-中度CHF的發(fā)病率和死亡率 （US卡維地洛研究）,卡維地洛是唯一在大規(guī)模前瞻性研究中被證明降低 嚴(yán)重CHF死亡率的受體阻滯劑（COPERNICUS研究）,COMET證實(shí)卡維地洛比美托洛爾具有更顯著的生存益處， 達(dá)17%，卡維地洛是治療CHF應(yīng)選擇的受體阻滯劑。,卡維地洛的治療益處貫穿各級(jí)慢性心力衰竭,輕度 CHF,心肌梗死后 左心室功能不全,重度 CHF,中度 CHF,C O M E T,卡維地洛的安全性,卡維地洛具有良好的安全性和優(yōu)異的耐受性 對(duì)心力衰竭患者： 與安慰劑相比：不良事件的發(fā)生率較低 需要停藥的患者比例較低 與美托洛

52、爾相比：不良事件發(fā)生率較低 對(duì)心功能障礙者： 與安慰劑相比：不良事件發(fā)生率較低 與依那普利相比：不良事件發(fā)生率相似,結(jié)論,卡維地洛：全程保護(hù)心功能 CARMEN：抑制輕度心衰患者心室重構(gòu) CHRISTMAS：改善缺血或冬眠心肌的功能 CAPRICORN：減少心肌梗死后心力衰竭的死亡 COMET：減少輕中度心力衰竭的死亡 COPERNICUS：顯著減少嚴(yán)重心力衰竭的死亡 COMET：首次直接證明達(dá)利全優(yōu)于美托洛爾 卡維地洛：優(yōu)異的安全性和耐受性 數(shù)項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí),96,卡維地洛治療慢性心衰的臨床研究 一項(xiàng)多中心、單盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),卡維地洛臨床試驗(yàn)協(xié)作組,Chin J Card

53、iol, January 2003, vol.31 No. 1,年齡18-75歲的慢性心衰患者，心功能NYHA分級(jí)級(jí)； 病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病或缺血性心臟病，病情穩(wěn)定，病史至少3個(gè)月； 二維超聲心動(dòng)圖證實(shí)LVEF0.40； 心衰的常規(guī)藥物，包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和地高辛已治療2周，劑量穩(wěn)定；,研 究 對(duì) 象,卡維地洛組(n=65)：3.125mg Bid，每2周后劑量增加一倍，直至患者最大耐受劑量或目標(biāo)劑量，維持期4個(gè)月后逐漸減少劑量(每4天劑量減半)最后停藥； 安慰劑組(n=31)：同上,分組及給藥方法,組內(nèi)對(duì)比：*P0.01 * P0.05 組間對(duì)比： P0.01,卡維

54、地洛顯著增加左室 射血分?jǐn)?shù)(LVEF),0,10,20,30,40,卡維地洛組,(n=58),安慰劑組,(n=24),治療前,治療后,27.9%,28.7%,35.2%,32.2%,LVEF,(%),*,*,組內(nèi)對(duì)比：*P0.05 組間對(duì)比： P0.01 EDV：左室舒張末期容積 ESV：左室收縮末期容積,卡維地洛降低EDV和ESV，改善 左室收縮功能，減輕心臟擴(kuò)大程度,0,50,100,150,200,卡維地洛組,(n=58),安慰劑組,(n=24),治療前,治療后,148.9,129.0,容積量,(ml),200.8,186.6,*,*,*,EDV,ESV,124.0,174.7,EDV,

55、ESV,122.2,*,181.9,EDV,EDV,ESV,ESV,治療前,治療后,張鳳如，戚文航。臨床心血管病雜志， 2001年8月第17卷第10期.,絡(luò)德治療心力衰竭的療效及安全性觀察,研 究 方 法,充血性心衰患者100例 隨機(jī)分為絡(luò)德(A)、美多心安組(B) A組：55例，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用絡(luò)德； 口服卡維地洛， 2.5mg Bid開始，如耐受良好， 1周后增至5mg Bid，以后每2周倍增，維持劑量 20mg Bid（部分患者15mg Bid ） B組：45例，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用美多心安 應(yīng)用超聲心動(dòng)觀察左室功能,張鳳如，戚文航。臨床心血管病雜志， 2001年8月第17卷第10期.,

56、兩組臨床資料比較,研 究 方 法,張鳳如，戚文航。臨床心血管病雜志， 2001年8月第17卷第10期.,組別,A組 B組,性別/例,男,35 30,女,20 15,冠心病,26 23,其他,8 6,病因/例,例數(shù),55 45,年齡/歲,60.3613.85 61.5612.62,高血壓,9 4,擴(kuò)張型心臟病,12 12,顯著改善EF,與治療前比較 * P0.05 * P0.01,EF:射血分?jǐn)?shù),治療前,治療12周,0.40,0.43,0.48*,EF,0.49*,張鳳如，戚文航。臨床心血管病雜志， 2001年8月第17卷第10期.,慢性心力衰竭(2004年 ESC受體阻滯劑專家共識(shí)),除非存在禁忌證，所有慢性、穩(wěn)定性心力衰竭患者都應(yīng)當(dāng)使用受體阻滯劑。 只有卡維地洛、比索洛爾和美托洛爾被推薦用于治療心力衰竭。,106,Efficacy 80 years,COLA II Inclusion Criteria,Age 70 years Considered by physician to be clinically appropriate for beta-blocker therapy Prescribing according to local PI: Systolic CHF with LVEF 40% NYHA Class II-IV symp