關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)

1、關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)和鍵工藝參數(shù)（CQA&CPP）1、 要求：生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估的重點將由生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）決定。生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估需要保證能夠?qū)ιa(chǎn)工藝中所有的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）進(jìn)行充分的控制。2、 定義：CQA關(guān)鍵質(zhì)量屬性：物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物的性質(zhì)或特征，其應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布?nèi)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。CPP關(guān)鍵工藝參數(shù)：此工藝參數(shù)的變化會影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此需要被監(jiān)測及控制，確保產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。3、 誰來找CQA&CPP3.1 Subject Matter Experts(SME)在某一特定領(lǐng)域或方面（例如，質(zhì)量部門，工程學(xué)

2、，自動化技術(shù)，研發(fā)，銷售等等），個人擁有的資格和特殊技能。3.2 SME小組成員：QRM負(fù)責(zé)/風(fēng)險評估小組主導(dǎo)人、研發(fā)專家、技術(shù)轉(zhuǎn)移人員（如適用）、生產(chǎn)操作人員、工程人員、項目人員、驗證人員、QA、QC、供應(yīng)商（如適用）等。3.3 SME小組能力要求矩陣：知識成分主導(dǎo)人SME小組在所用風(fēng)險評估方法方面的專家級知識X不要求所涉及工藝的專家級學(xué)科知識不要求X有關(guān)ICHQ9原則和組織機(jī)構(gòu)自己的QRM程序的培訓(xùn)XXGMP及相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量政策的知識XX對所用質(zhì)量風(fēng)險排序的理解XX對人員直觀判斷的潛在影響及其應(yīng)對策略的理解X不要求主導(dǎo)人可由熟知GMP知識和風(fēng)險評估知識的主題專家擔(dān)任4、 如何找CQA&CP

3、P4.1在生產(chǎn)工藝中有很多影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素，每個因素都存在著不同的潛在的風(fēng)險，必須對每個因素充分的進(jìn)行識別分析、評估，從而來反映工藝的一些重要性質(zhì)。4.2列出將要被評估的工序步驟。工藝流程圖，SOP或批生產(chǎn)記錄可以提供這些信息。評估小組應(yīng)該確定上述信息的詳細(xì)程度來支持風(fēng)險評估。例：關(guān)鍵質(zhì)量屬性判定矩陣屬性測試關(guān)鍵or非關(guān)鍵工藝控制orGMP控制鑒別所有的鑒別關(guān)鍵GMP控制物化性質(zhì)pH、熔點、折光率等可能關(guān)鍵也可能不關(guān)鍵基于API的物理性質(zhì)和計劃用途工藝控制和/或GMP控制基于藥品性狀物理狀態(tài)（例如：液體、固體）關(guān)鍵GMP控制或工藝控制（工藝條件可能影響物理狀態(tài)）含量含量測試關(guān)鍵工藝控

4、制純度有機(jī)（HPLC）、無機(jī)（硫酸化灰分、熾灼殘渣）、殘留溶劑、重金屬、手性雜質(zhì)（手性分析、旋光度）關(guān)鍵工藝控制粒度粒度、密度使用ICHQ6A決策樹工藝控制微生物純度總數(shù)、內(nèi)毒素、熱原使用ICHQ6A決策樹工藝控制和/或GMP控制（例如：水的質(zhì)量，環(huán)境控制）晶型晶型測試使用ICHQ6A決策樹工藝控制*如果工藝不能控制或是影響該屬性也可能需要GMP控制例：關(guān)鍵工藝參數(shù)窄范圍（和/或難控制）寬范圍（和/或易控制）質(zhì)量關(guān)鍵的：工藝中一個可調(diào)節(jié)的參數(shù)（可變的），需要在窄的范圍內(nèi)進(jìn)行維護(hù)，以保證不會影響到關(guān)鍵的產(chǎn)品質(zhì)量屬性非關(guān)鍵的：工藝中一個可調(diào)整的參數(shù)（可變的），被證明是可以在較寬的范圍內(nèi)很好的控制的

5、，雖然在極端條件下會影響質(zhì)量例如：生物反應(yīng)器的攪拌速度影響溶氧水平，導(dǎo)致藥物成分的氧化狀態(tài)和較低的效能柱洗脫過程的變異（如：緩沖液梯度）導(dǎo)致更高的聚集，可能增加影響免疫原性的風(fēng)險柱子的操作溫度影響產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)的清除例如：過濾溫度柱清洗體積工藝重要：工藝中一個可調(diào)節(jié)的參數(shù)（可變的），需要在窄的范圍內(nèi)進(jìn)行維護(hù)，以保證操作的一致性非重要的：工藝中一個可調(diào)整的參數(shù)（可變的），被證明是可以在較寬的范圍內(nèi)很好的控制的，雖然在極端條件下會影響工藝性能例如：生物反應(yīng)器溫度超出范圍導(dǎo)致產(chǎn)率下降，但未影響成分質(zhì)量柱流速變化導(dǎo)致生產(chǎn)力損失，但對藥物成分的質(zhì)量或雜質(zhì)的清除沒有影響例如：過濾速度柱清洗流速5、 找CQ

6、A&CPP之前的必要條件文件資源：保證在評估之前已經(jīng)具備所有必要的文件。良好培訓(xùn)：保證在開展任何工作之前所有必要的風(fēng)險評估規(guī)程、模板和培訓(xùn)已經(jīng)就位。評估會議：管理并規(guī)劃所有要求的風(fēng)險評估會議。例： 資料需求單序號文件名稱文件用途1VMP明確風(fēng)險評估的策略要求2系統(tǒng)影響性評估確認(rèn)廠房設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備的直接影響系統(tǒng)3工藝注冊文件保持風(fēng)險分析與注冊工藝的一致性4工藝描述熟悉生產(chǎn)工藝、操作單元、中間控制點，支持工藝風(fēng)險評估的執(zhí)行5工藝流程圖6批記錄（如適用）7關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）基于對生產(chǎn)工藝的理解及歷史經(jīng)驗8關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）基于研發(fā)的數(shù)據(jù)9產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)明確法規(guī)的要求10工藝/設(shè)備平面布局圖生

7、產(chǎn)工藝/設(shè)備信息了解11設(shè)備清單生產(chǎn)工藝/設(shè)備信息了解12自控系統(tǒng)描述（如適用）自控系統(tǒng)信息了解6、 怎么找CQA&CPPICHQ8（R2） QbD系統(tǒng)化的方法、 ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理流程圖CQA&CPP風(fēng)險評估工具FMEA6.1FMEA實施：1. 成立一個評估小組2. 識別已知和潛在的失效模式3. 識別嚴(yán)重性、可能性和可檢測性4. 詳細(xì)說明行為 5. 重新評級6. 詳細(xì)說明剩余的風(fēng)險7. 完成一個簡短的摘要6.2風(fēng)險評估：1、列出將要被評估的工序步驟：在生產(chǎn)工藝中有很多影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素，每個因素都存在著不同的潛在的風(fēng)險，必須對每個因素充分的進(jìn)行識別分析、評估，從而來反映工藝的一些

8、重要性質(zhì)。2、列出將要被評估的工序步驟。工藝流程圖，SOP或批生產(chǎn)記錄可以提供這些信息。評估小組應(yīng)該確定上述信息的詳細(xì)程度來支持風(fēng)險評估。6.3風(fēng)險識別：1、目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP ）：詳細(xì)列舉目標(biāo)產(chǎn)品的適應(yīng)癥、給藥途徑、劑型、性狀、包裝形式、微生物限度等概況。2、生產(chǎn)工藝：列舉完整的工藝流程圖及詳細(xì)步驟。3、操作單元的識別：一個在生產(chǎn)工藝中獨立的步驟或操作，對工藝和操作進(jìn)行定義以實現(xiàn)一個特殊的工藝目標(biāo)。對生產(chǎn)工藝中各個操作單元進(jìn)行識別。4、關(guān)鍵質(zhì)量屬性的識別：對生產(chǎn)工藝中各個操作單元的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行識別。5、關(guān)鍵工藝參數(shù)的識別:識別各個操作單元中影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)。7、找到

9、CQA&CPP之后怎么辦7.1風(fēng)險分析1、風(fēng)險分析是對所關(guān)聯(lián)已經(jīng)確認(rèn)了的危害因素進(jìn)行評估。2、在確定了關(guān)鍵工藝參數(shù)之后，將針對每個已經(jīng)確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行分析，分析其失效時可能產(chǎn)生的危害。3、明確描述確認(rèn)的原因，可能是一個或多個。7.2風(fēng)險評價1、需要對生產(chǎn)工藝風(fēng)險分析時確認(rèn)的危害進(jìn)行全面的審查以保證能夠確定出所有的潛在風(fēng)險并對其進(jìn)行評估。2、全面審查依據(jù)當(dāng)前控制方法進(jìn)行3、風(fēng)險評價可以定性或定量描述風(fēng)險評價嚴(yán)重性（S）描述高（H）預(yù)計會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著的影響中（M）預(yù)計會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較小的影響。低（L）預(yù)計會對產(chǎn)品質(zhì)量無影響或很微小的影響可能性（P）描述高（H）發(fā)生可能性高。中（M）發(fā)

10、生可能性中等或是根據(jù)知識判斷可能會發(fā)生的。低（L）沒有發(fā)生過，且根據(jù)知識判斷發(fā)生概率微小的可檢測性（D）描述高（H）失效隨時會被發(fā)現(xiàn)。中（M）失效通常都能被發(fā)現(xiàn)低（L）失效不太可能被發(fā)現(xiàn)。風(fēng)險級別評價:將把嚴(yán)重性和可能性合在一起來評價風(fēng)險級別。 將采用如下方法來確定風(fēng)險級別：風(fēng)險級別可能性低可能性中可能性高嚴(yán)重性高風(fēng)險級別2風(fēng)險級別1風(fēng)險級別1嚴(yán)重性中風(fēng)險級別3風(fēng)險級別2風(fēng)險級別1嚴(yán)重性低風(fēng)險級別3風(fēng)險級別3風(fēng)險級別2風(fēng)險優(yōu)先性評價在此步將對風(fēng)險優(yōu)先性進(jìn)行評價。 在進(jìn)行評價之后，將風(fēng)險級別和可檢測性合并到一起來確定整體的風(fēng)險優(yōu)先性，通過如下方式對風(fēng)險優(yōu)先性進(jìn)行評價：RPN可檢測性低可檢測性中可

11、檢測性高風(fēng)險級別1風(fēng)險優(yōu)先級別高風(fēng)險優(yōu)先級別高風(fēng)險優(yōu)先級別中風(fēng)險級別2風(fēng)險優(yōu)先級別高風(fēng)險優(yōu)先級別中風(fēng)險優(yōu)先級別低風(fēng)險級別3風(fēng)險優(yōu)先級別中風(fēng)險優(yōu)先級別低風(fēng)險優(yōu)先級別低評估的目的，是將每個CPP根據(jù)其所執(zhí)行的功能而確定其最高的風(fēng)險優(yōu)先級別，而后采用風(fēng)險優(yōu)先級別高低來決定適宜的控制方法并確定驗證工作的范圍。7.3風(fēng)險控制風(fēng)險評估結(jié)果（風(fēng)險優(yōu)先結(jié)果為高或中）用于確定合理的控制措施。應(yīng)具有選擇范圍來基于識別的風(fēng)險提供所需的控制措施。7.4風(fēng)險降低1、當(dāng)風(fēng)險超過了其可接受水平時，采用質(zhì)量風(fēng)險降低和避免程序。風(fēng)險降低可包括降低危害的嚴(yán)重性和可能性時所采取的措施。提高危害和質(zhì)量風(fēng)險的可檢測性的程序也被用作風(fēng)險

12、控制策略的一部分。在實施風(fēng)險降低措施的過程中，新的風(fēng)險可能也會被引入到系統(tǒng)中，或者提高了其它已有風(fēng)險的顯著性。因此，合適的做法應(yīng)當(dāng)是重新進(jìn)行風(fēng)險評估，以確認(rèn)和評價可能的風(fēng)險變更。2、推薦的控制措施1)工藝設(shè)計或系統(tǒng)設(shè)計的更改；2)外部規(guī)程的應(yīng)用；3)增加技術(shù)規(guī)格的詳細(xì)信息或格式；4)增加檢查確認(rèn)工作的程度或力度；5)其他。3、采取行動如適用的話，則簡要描述實際采取的控制行動。4、風(fēng)險再評估針對計劃應(yīng)用的風(fēng)險控制措施，以再次確認(rèn)嚴(yán)重性、可能性和可檢測性，并確認(rèn)實施措施后的風(fēng)險優(yōu)先性。5、責(zé)任人及指定日期根據(jù)計劃采取的控制行動指定責(zé)任人和完成日期。7.5風(fēng)險接受1、是接受風(fēng)險的決定。風(fēng)險接受可以是

13、接受殘余風(fēng)險的正式?jīng)Q議，也可以是一個被動決議，其中并沒有指定殘余風(fēng)險。對于某些類型的危險，即使最好的質(zhì)量風(fēng)險管理也不能完全消除風(fēng)險。在這些情況下，可以認(rèn)為已經(jīng)應(yīng)用了最佳質(zhì)量風(fēng)險管理策略且質(zhì)量風(fēng)險也降低到了一個可接受水平。2、風(fēng)險接受的類型如下：1)當(dāng)風(fēng)險優(yōu)先性為低時為風(fēng)險可控；2)當(dāng)風(fēng)險優(yōu)先性為中時為風(fēng)險降低但仍存在剩余風(fēng)險，需要接受剩余風(fēng)險；3)當(dāng)風(fēng)險優(yōu)先性為高時需重新進(jìn)行風(fēng)險評估，檢查是否正確的識別、分析和評價了風(fēng)險，并采取了相應(yīng)的風(fēng)險控制措施；風(fēng)險控制矩陣?yán)篘o.OperationUnit操作單元CPPPotentialFailure可能的失效風(fēng)險優(yōu)先性RecommendedControls建議控制方法SPD風(fēng)險優(yōu)先性ResponsiblePersonandTargetDate責(zé)任人及指定日期Comments評論1.混合混合時間混合時間過長H增加自控HLHL客戶/2015可控工藝驗證HLHLAustar/2015可控混合時間過短H增加自控HLHL客戶/2015可控工藝驗證HLHLAustar/2015可控混合轉(zhuǎn)速混合轉(zhuǎn)速過快H增加自控HLHL客戶/2015可控工藝驗證HLHLAustar/2015可控混合轉(zhuǎn)速過慢H增加自控HLHL客戶/2015可控工藝驗證HLHLAustar/2015可控7.6風(fēng)險審核定期進(jìn)行審核以確保建議的措施能有效降低風(fēng)險，