重癥醫(yī)學資質(zhì)培訓-重癥病人的凝血紊亂(獲得性凝血病)

1、重癥病人的凝血紊亂（獲得性凝血病）,凝血的生理學,生理的凝血機制 “內(nèi)源性”與“外源性”雙途徑論 “啟動”與“放大”雙階段論 “細胞表面模式”論 生理的抗凝機制 人體三大天然抗凝物質(zhì) 內(nèi)皮細胞的抗凝機制 纖維蛋白溶解系統(tǒng),經(jīng)典理論-“內(nèi)源”與“外源”雙途徑,現(xiàn)代理論-“啟動”與“放大”雙階段,生理的抗凝機制,天然的三大抗凝物質(zhì) 蛋白C（PC） 抗凝血酶（AT） 組織因子途徑活化抑制物（TPAI） 其它抗凝物質(zhì) 血管內(nèi)皮細胞（VEC）的抗凝作用,蛋白C,由肝臟合成，被凝血酶或凝血酶/血栓調(diào)理素復合體激活為APC，并在蛋白S的輔助下滅活a和a。APC還具有抑制a與血小板結合、滅活纖溶酶原激活抑制物

2、、促進纖溶酶原激活物釋放等其它作用。,抗凝血酶,一種主要由肝臟和內(nèi)皮細胞合成的糖蛋白，對絲氨酸蛋白酶有抑制作用，故對多數(shù)諸如、凝血因子的激活具有抑制作用。但單獨AT的抑制活性很低，而與硫酸乙酰肝素（HS）或肝素結合后其抑制速度可被提高達千倍以上。,組織因子途徑活化抑制因子,由內(nèi)皮細胞合成和釋放的一種糖蛋白，在血漿中以游離型和與脂蛋白結合型兩種形式存在，但發(fā)揮抗凝作用的是游離型。TFPI的抗凝作用的步驟是：先與a結合形成a-TFPI復合物，然后再與a-TF復合物結合為Xa-TFPI-a-TF四合體，從而使a-TF失去活性。,纖維蛋白溶解系統(tǒng),內(nèi)皮細胞的保護作用,內(nèi)皮細胞的保護作用,促凝/抗凝平衡

3、維持機體穩(wěn)定,Procoagulant,Anticoagulant,凝血系統(tǒng)的實驗室檢查,血小板計數(shù)：正常對照參考值100300109/L； 出血時間（BT）：正常對照參考值13min（Duke法）或16min（Ivy法），主要決定于血小板數(shù)量也與血管收縮功能有關。血小板計數(shù)100109/L將導致BT延長；30109/L 導致BT無限延長； 活化凝血時間（ACT）：正常參考值1.142.05min，為內(nèi)源性凝血途徑狀態(tài)的篩選試驗，延長見于凝血因子減少及抗凝物質(zhì)（如肝素、雙香豆素或纖溶產(chǎn)物）增加；縮短可見于高凝早期；,凝血系統(tǒng)的實驗室檢查,激活的部分凝血活酶時間（APTT）：正常參考值31.54

4、3.5s，為反映內(nèi)源性凝血途徑的試驗。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加導致APTT延長；縮短可見于高凝早期； 凝血酶時間（TT）：是測定凝血酶將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白的時間，正常參考值為1618sec。纖維蛋白原含量不足（100mg/dl）或有抗凝物質(zhì)，如肝素、纖維蛋白裂解產(chǎn)物存在下，可使TT延長；,凝血系統(tǒng)的實驗室檢查,凝血酶原時間（PT）、凝血酶原時間比值（PTR）和國際標準化比值（INR）：是為反映外源性凝血途徑的試驗。PT正常參考值1114s（Quick一期法）。為使結果更準確，采用受檢者與正常對照的比值，稱為PTR，正常參考值為0.821.15。為進一步達到國際統(tǒng)一，又引入國際敏感度指數(shù)

5、（ISI）對PTR進行修正，即INR=PTRISI，正常參考值與PTR接近。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加可導致上述三項試驗延長，而高凝則導致縮短； 纖維蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常參考值為2.04.0g/L，下降提示消耗增加。敏感性較低，較嚴重的消耗方導致其下降；,凝血系統(tǒng)的實驗室檢查,纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）：ELISA法正常參考值10mg/L。包括纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物，對反映纖溶的特異性較差； D-二聚體（D-dimmer）：膠乳凝集法陰性，ELISA法正常參考值400g/L。D-二聚體只來自纖維蛋白降解產(chǎn)物，對診斷繼發(fā)性纖溶疾病有特異性高，并對鑒別原發(fā)性纖溶有重要價值；

6、血漿魚精蛋白副凝試驗（3P試驗）：魚精蛋白能夠使纖維蛋白單體聚合成膠狀或條狀物。3P試驗可檢出50g/ml的纖維蛋白單體，故具有較高的敏感性。,獲得性凝血病的定義及意義,定義： 繼發(fā)于其它病癥的凝血紊亂 獲得性凝血病的臨床意義 凝血病伴隨許多病理過程，成為影響重癥病人預后潛在的，甚至決定性的因素； 目前已知，凝血系統(tǒng)與炎癥反應系統(tǒng)在基因上具有同源性。由于炎癥反應是機體抗病的基本反應，故凝血系統(tǒng)激活幾乎存在于所有病癥，但其臨床意義則取決于不同病癥和病況。,獲得性凝血病的分類,稀釋性凝血病 因血液被嚴重稀釋而導致，主要由于嚴重失血而未補充足夠的凝血物質(zhì) 功能性凝血病 因凝血物質(zhì)功能受損而導致，主要

7、見于合并低溫和酸中毒的重癥病人 消耗性凝血病 因血液高凝而引發(fā)，主要見于特殊組織損傷或炎癥反應性疾病,稀釋性凝血病,在嚴重失血的病人，如果僅給予普通液體和紅細胞復蘇，而沒有給予足夠的凝血物質(zhì)，便可發(fā)生稀釋性凝血病。 凝血障礙的表現(xiàn)取決于凝血物質(zhì)缺乏的嚴重程度，并與相關檢查呈線性關系： 血小板100109，出血時間延長； 30109，出血時間將無限延長，并可發(fā)生自發(fā)性 出血； 凝血因子正常30%（？）導致凝血時間延長,功能性凝血病,凝血物質(zhì)數(shù)量和質(zhì)量基本正常，但特殊的病理環(huán)境導致血小板和凝血因子功能障礙。 作為酶觸反應，血小板和凝血因子行使正常功能需要有適宜的環(huán)境（溫度、酸堿度），故引發(fā)功能性凝

8、血病的主要原因有： 低溫（35 ）：見于長時間暴露在低溫環(huán)境下、休克、輸入大量低溫液體； 酸中毒：見于休克和大量輸血。,消耗性凝血病,與彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）為同義語 由血液高凝所引發(fā)，從而造成凝血物質(zhì)的耗竭 國際血栓止血學會DIC專業(yè)委員會將DIC定義為： DIC是不同原因所造成的，以血管內(nèi)凝血激活并喪失局限性為特征的獲得性的綜合征。它來自或引發(fā)微血管損傷，嚴重時將導致器官衰竭。 該定義強調(diào)了三個要點：彌漫性的凝血、微血管損傷和器官衰竭，而出血、繼發(fā)纖溶均未提及。,印發(fā)DIC的常見原因,任何使血液處于持續(xù)高凝狀態(tài)的病癥均具有引發(fā)DIC的風險，包括： 組織損傷：如肺挫裂傷、腦損傷、羊水栓塞

9、、死胎滯留等 惡性腫瘤：急性白血病、腫瘤播散等 嚴重創(chuàng)傷 休克 大量輸血 嚴重感染 炎癥反應性疾病,創(chuàng)傷病人DIC與非DIC得比較,創(chuàng)傷病人DIC與非DIC得比較,Sepsis導致血液高凝和纖溶抑制,凝血活化與炎癥反應相互促進,炎癥反應和凝血活化同屬機體對病損打擊的反應，而且具有“交叉對話”的性質(zhì)，相互加強，是正反饋的關系,凝血紊亂是sepsis重要的病理組分,Sepsis預后與纖溶抑制有關,Lorente JA et al. Chest. 1993; 103: 1536-42,獲得性凝血病的診斷,病史 稀釋性凝血病有嚴重的失血性休克且沒有補充足夠凝血物質(zhì)的病史 低溫性凝血病有暴露于低溫環(huán)境、

10、休克、大量輸注低溫液體病史 消耗性凝血病有引發(fā) DIC 的多種因素 臨床表現(xiàn) 出血傾向，消耗性凝血病早期可有高凝表現(xiàn)，器官衰竭 實驗室檢查,血液學的實驗室診斷,稀釋性凝血病的各項指標均異常 低溫性凝血病以PT、APTT正常為特征 DIC診斷指標的篩選（美國麻省大學醫(yī)學中心） 敏感性（%）：血小板計數(shù)（97）、FDP（100）、D-二聚體（91） 特異性（%）：Fbg（100）、SC（73）、D-二聚體（68） 診斷效率（%）：FDP（87）、D-二聚體（80）、AT（70）,DIC實驗診斷指標的評價,DIC實驗室診斷主要在兩個方面：凝血物質(zhì)減少、繼發(fā)性纖溶。 凝血因子的檢查價值不大，主要用于抗

11、凝治療監(jiān)測和指導藥物劑量調(diào)整。 炎癥反應導致Fig增加而掩蓋被消耗真相，故敏感性差但特異性很高。 FDP敏感高但特異性差，D-二聚體較敏感且特異性高。 血小板和D-二聚體是診斷DIC最重要的指標。,DIC實驗診斷指標的分析,血小板降低和D-二聚體升同時存在，結合病史DIC基本可以確診。 僅有血小板降低而D-二聚體正常，可作進一步檢查： 纖維蛋白單體（FM）：纖維蛋白原的裂解產(chǎn)物（A和B），間接反映凝血酶的活化程度。 纖維蛋白（原）裂解產(chǎn)物（FSP）：纖維蛋白（原）被纖溶酶裂解的產(chǎn)物，間接反映了纖溶酶的活性。 DIC的FM和FSP應該全部升高，否則DIC可能性不大。 3P試驗對纖維蛋白單體敏感性

12、高，可作DIC的篩選檢查。,血液高凝早期預警,凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）：活化的凝血酶與抗凝血酶不可逆的結合物，升高提示凝血酶活性增強。 凝血酶原片斷12（F1+2）：凝血酶原經(jīng)a因子裂解形成凝血酶過程中產(chǎn)生的分子片斷，升高提示凝血酶產(chǎn)生增加。 纖溶酶-抗纖溶酶復合物（PAP）：纖溶酶與其天然抑制物-抗纖溶酶結合的產(chǎn)物，升高提示纖溶活動增強。,稀釋性和酸中毒性凝血病的治療,對稀釋性凝血病的治療是補充血小板和凝血因子 迄今沒有普遍接受的補充方法，主要基于個人經(jīng)驗 對酸中毒性凝血病的治療是糾正酸中毒 SSC指南的糾酸閾值是7.157.20，但如果出現(xiàn)凝血病，可以適當提高pH。,低溫性凝血病的

13、治療,研究顯示：快速復溫優(yōu)于緩慢復溫，但并發(fā)癥來勢更猛、更兇險。 有效控制并發(fā)癥是成功復溫的關鍵,DIC的治療,去除引發(fā)DIC的誘因是最根本和有效的治療，即使病情已經(jīng)十分嚴重，也不應該放棄有可能用外科方法去除病灶的努力； 輸注血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復合物、纖維蛋白原等被消耗的凝血物質(zhì)，但這些補充治療應該在抗凝治療開始后進行； 全身及器官支持； 抗凝治療。,DIC的抗凝治療,肝素仍是抗凝藥物的首選； 原則是早用、療程足，約1周左右，取決于病情控制情況； 近年較主張使用低劑量，推薦的劑量是，成人約600012000/d，或300600/h，連續(xù)靜滴； 可以靜脈或皮下，連續(xù)或間斷給藥

14、，使用靜脈途徑時推薦連續(xù)給藥； 應常規(guī)監(jiān)測APTT，以按照維持其在正常對照的1.52.5倍的標準調(diào)整肝素劑量； 每8小時復測實驗室指標，評估療效并調(diào)整治療方案。,DIC的抗凝治療,重癥DIC或合并酸中毒者應適當增加肝素用量；而合并肝、腎損害應減少用量； 大手術后和血小板30109/L不是抗凝的絕對禁忌癥，顱出血和尚未控制的嚴重出血是絕對禁忌癥； 不主張進行抗纖溶的治療； 對激素治療存在爭議； 其它抗凝藥物可在發(fā)生HIT時使用； 有用低分子肝素取代普通肝素的趨勢。,普通肝素與LMWH治療DIC的療效比較（%）,有限的研究顯示低肝優(yōu)于普通肝素,獲得性凝血病可以同時存在,重點總結,生理凝血過程有經(jīng)典

15、的“內(nèi)源性和外源性”雙途徑理論和現(xiàn)代的“啟動和擴大”雙階段理論。后一理論認為，幾乎所有凝血過程都是由外源凝血啟動，而通過內(nèi)源凝血擴大。 細胞表面模式理論認為凝血擴布是在細胞表面進行的，生理凝血在血小板表面，病理凝血在單核細胞表面。 促凝/抗凝、纖溶/抗纖溶的平衡維持著血液正常功能。生理狀態(tài)下，抗凝功能居優(yōu)勢；病理狀態(tài)下，促凝功能占優(yōu)勢。,重點總結,內(nèi)皮細胞在維持凝血生理狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。 繼發(fā)于其它病癥的凝血紊亂稱作“獲得性凝血病”。 獲得性凝血病包括“稀釋性凝血病”、“功能性凝血病”和“消耗性凝血病（DIC）”。 稀釋性凝血病是由于嚴重失血，而復蘇中沒有補充足夠的凝血物質(zhì)。 功能性凝血病是由于低溫、酸中毒導致凝血物質(zhì)功能抑制。,重點總結,消耗性凝血病是由于血液高凝導致凝血物質(zhì)嚴重耗竭。 新的DIC定義更強調(diào)微血管的損害和器官衰竭，而沒有提到出血和繼發(fā)性纖溶問題。 所有的獲得性凝血病都以出血傾向為主要表現(xiàn)，但消耗性凝血病早期可以出現(xiàn)高凝現(xiàn)象。 所有的獲得性凝血病的實驗室檢查均可呈現(xiàn)異常，但消耗性凝血病早期可以正常。 有出凝血障礙，但PT、APTT正常是低溫凝血病的特征。,重點總結,DIC最重要的診斷指標是血小板和D-二聚體。 所有的獲得性凝血病的治療均以去除病因為首要。 稀釋性凝血病的補充治療尚無統(tǒng)一方法