異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

1、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良,周曉燕,定義,異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(metachromatic leukodystrophy，MLD)是一種常染色體隱性遺傳性疾病，為腦白質(zhì)營養(yǎng)不良中的較常見類型，此病又稱異染性白質(zhì)腦病，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退化性代謝病，是最常見的溶酶體病。,病因,由于芳基硫酸酯酶A(arylsulphatase A，ARSA)或神經(jīng)鞘脂激活蛋白B(sphingolipid activator protein B，SAP-B，saposin B)即腦硫脂激活蛋白的缺陷，使溶酶體內(nèi)腦硫脂水解受阻，而沉積在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白質(zhì)、周圍神經(jīng)及腎、膽囊、肝等內(nèi)臟組織，引起腦白質(zhì)、周圍神經(jīng)脫髓鞘形成的進(jìn)展

2、性、退化性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。,臨床表現(xiàn),MLD通常按發(fā)病年齡分以下三型：晚嬰型、青少年型、成人型。 晚嬰型：最常見，病情也最重，患兒出生時正常，有一段正常生長發(fā)育過程，多在12-24個月發(fā)病，早期表現(xiàn)為行走困難、膝過伸、智力低下、易激惹、肌張力降低、腱反射減弱，后期出現(xiàn)廢用性肌萎縮、四肢痙攣性癱瘓、全身性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作、眼震、視神經(jīng)萎縮、失語等。病情常進(jìn)行性發(fā)展，一般在5歲前死亡。,青少年型： 發(fā)病年齡從兒童早期到青少年晚期不等，初起為共濟(jì)失調(diào)，智力低下、感情淡漠，晚期出現(xiàn)癡呆、部分性癲癇發(fā)作、視神經(jīng)萎縮、四肢癱瘓等。病情可緩慢進(jìn)展，也可迅速發(fā)展。年齡較小者周圍神經(jīng)受累較重，年齡較大者則以學(xué)習(xí)

3、和行為障礙等腦部癥狀為主。 成人型： 多在2l歲后發(fā)病，癥狀與青少年型相似，但病情較輕，常以精神癥狀首發(fā)，運動障礙和姿勢異常出現(xiàn)較晚，易誤診為精神分裂癥，可伴有周圍神經(jīng)受累，也可僅有周圍神經(jīng)受累。,診斷：,由于本病臨床表現(xiàn)無特異，發(fā)病率低，特別是僅有腦部或周圍神經(jīng)癥狀時，易誤診為病毒性腦炎、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性周圍神經(jīng)病等。因此，如有以上臨床特點，均應(yīng)考慮到本病的可能，及時行生化及影像學(xué)檢查，必要時行病理或基因檢查。,診斷：,生化檢測：尿沉渣發(fā)現(xiàn)大量異染顆粒可初步診斷。檢測血白細(xì)胞及皮膚成纖維細(xì)胞中ARSA活性可確診本病。 MRI檢查：MRI表現(xiàn)為腦室周圍及皮質(zhì)下白質(zhì)廣泛的，對稱性的改變，在T

4、1WI為低信號、T2WI為高信號，通常自雙側(cè)額葉向后發(fā)展，注入造影劑后，病灶無強(qiáng)化。在癥狀早期即有很明顯的改變，但無U形纖維及小腦受累。后期可景及小腦，U形纖維，并有腦室擴(kuò)大和腦皮質(zhì)萎縮。 CT掃描可在病灶部位發(fā)現(xiàn)低密度影，但不如MRI清晰。單光子發(fā)射計算機(jī)體層攝影術(shù)在MRI有異常表現(xiàn)前1年即可發(fā)現(xiàn)病灶部位腦血流量降低，因此可用于早期診斷。 磁共振質(zhì)子波譜(MRS)表現(xiàn)可以反映MLD腦內(nèi)異常病理及生化改變，MRS能夠在MLD腦組織結(jié)構(gòu)改變之前發(fā)現(xiàn)生化代謝的異常，敏感性較好，對于MLD的早期診斷有積極的意義。MLD此病也可能累及患者的腎、膽囊、肝等，膽囊超聲的異?？勺鳛楸静≥o助的臨床診斷，與其他

5、類型的腦白質(zhì)營養(yǎng)不良相鑒別。,病理及其他檢查： 周圍神經(jīng)、腦組織、腎臟、肝管、膽囊活檢發(fā)現(xiàn)異染的，電鏡下呈特異性的人字型和蜂窩狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)，可確診本病。腦脊液蛋白多數(shù)大于1.0g/L，周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，腦干誘發(fā)電位潛伏期延長，腦電圖示彌漫性慢波，均有助于MLD的診斷。雜合子盡管無臨床癥狀，但可有神經(jīng)電生理的改變。,基因診斷： ARSA基因和SAP-B基因突變檢測多用于鑒別攜帶者及產(chǎn)前診斷，并可鑒別患者基因型，為基因治療提供依據(jù)?；驒z測聯(lián)合ARSA活性、SAP-B蛋白測定可以確保產(chǎn)前診斷。,治療：,1.對癥支持治療 支持治療可最大限度保持生理及智力功能。若有癲癇發(fā)作，可用抗癲癇藥治療；痙攣時

6、可用肌肉松弛劑。 2 .積極的物理治療 目的在于盡量保持智力、神經(jīng)肌肉功能及活動能力。,治療：,酶替代治療 1971年P(guān)orter等人通過在培養(yǎng)基內(nèi)補(bǔ)充ARSA，發(fā)現(xiàn)MLD患者皮膚成纖維細(xì)胞的代謝缺陷得到了糾正。此后，有多種酶替代治療方案用于臨床。有人應(yīng)用牛腦提取的ARSA靜脈或鞘內(nèi)注射治療MLD患者，雖使肝臟中ARSA的活性恢復(fù)正常，但腦內(nèi)ARSA活性及脫髓鞘病變無任何改善?，F(xiàn)已證明補(bǔ)充的ARSA不能通過血腦屏障，有人使用酶降解抑制劑作為酶替代治療輔助治療，旨在抑制ARSA降解，促進(jìn)殘余ARSA的功能，但未見明顯效果。,護(hù)理措施,骨髓移植： 骨髓移植(BMT)可糾正MLD患者的代謝異常。1985年Bayever等對一個晚嬰型患者進(jìn)行了BMT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)智力得到了明顯提高。1990年Krivit等報道一個5年前接受BMT的10歲女孩，其神經(jīng)電生理及腦硫脂代謝均得到了明顯改善。但也有研究表明BMT并未使MLD的癥狀得到明顯改善，且MRI表明腦白質(zhì)的損傷是持續(xù)加重的。目前多認(rèn)為BMT宜應(yīng)用于晚嬰型的癥狀前或青少年型的早期患者。,基因治療： MLD為單基因遺傳