缺血性腦卒中的降脂治療課件

缺血性腦卒中的聯(lián)合降脂-強(qiáng)效降脂心腦血管獲益,世界銀行報(bào)告(2011.7.5),創(chuàng)建健康和諧生活遏制中國(guó)慢病流行,橫向?qū)Ρ龋褐袊?guó)慢病防控需要奮起直追,/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases,中國(guó)的中風(fēng)死亡率是日本、美國(guó)和法國(guó)的4-6倍,中國(guó)和部分國(guó)家主要慢病死亡率（每十萬人）比較,在中國(guó)慢病防控中，卒中防治至關(guān)重要 另一項(xiàng)最新研究 (Circulation.2011;124:314-323),腦卒中死亡率,冠心病死亡率,WHO疾病負(fù)擔(dān)項(xiàng)目：包括全球192個(gè)國(guó)家,中國(guó)卒中死亡率占總死亡的19.9%,中國(guó)冠心病死亡率占總死亡的8.0%,Kim AS, et al. Circulation 2011;124:314-323.,“INTERSTROKE研究包括22個(gè)國(guó)家共3000例初發(fā)急性卒中和3000例對(duì)照例，其中81%來自于東南亞、印度及非洲等中低收入國(guó)家和地區(qū)?！?10個(gè)可控危險(xiǎn)因素解釋了90%卒中風(fēng)險(xiǎn),ODonnell M, et al. Lancet 2010: 376; 11223,卒中防治現(xiàn)狀,卒中防治現(xiàn)狀,Farzadfar f, et al. Lancet 2011; 377: 57886,比爾及梅林達(dá) 蓋茨基金會(huì)和WHO提供資金 覆蓋199個(gè)國(guó)家和地區(qū)、年齡25歲成人 數(shù)據(jù)來源于已經(jīng)發(fā)表和尚未發(fā)表的健康狀況調(diào)查和流行病學(xué)研究,National, regional, and global trends in serum total cholesterol since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 321 country-years and 30 million participants,Lancet 2011; 377: 56877,National, regional, and global trends in systolic blood pressure since 1980: systematic analysis of healthexamination surveys and epidemiological studies with786 country-years and 54 million participants,大規(guī)模研究評(píng)估1980-2008年全球膽固醇、血壓水平流行趨勢(shì),血壓流行趨勢(shì)：,Lancet 2011; 377: 56877,以中國(guó)為主的東亞地區(qū)與全球血壓水平下降趨勢(shì)一致,男性,女性,東亞,東亞,每10年 0.3mmHg,每10年 0.5mmHg,膽固醇流行趨勢(shì)：,每10年 0.08mmol/L,每10年 0.09mmol/L,男性,女性,東亞/東南亞/太平洋地區(qū),東亞/東南亞/太平洋地區(qū),以中國(guó)為主的地區(qū)與全球趨勢(shì)背道而馳,Farzadfar f, et al. Lancet 2011; 377: 57886,中國(guó)卒中患者降脂類藥物應(yīng)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,中國(guó)流行病學(xué)雜志 2010;31(8):925-928,HPS2-THRIVE研究：于2007. 6至2007. 12在10座城市的39家三級(jí)醫(yī)院中對(duì)符合條件的缺血性腦卒中患者(N=5,585) 利用電子問卷進(jìn)行調(diào)查,二級(jí)預(yù)防用藥情況,LDL-C每降低10%，卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降15.6%,薈萃分析,系統(tǒng)性回顧及薈萃分析納入2003年8月前發(fā)表的關(guān)于他汀藥物的所有隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)估他汀對(duì)預(yù)防卒中和降低LDL-C的作用,一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧及薈萃分析納入2003年8月前發(fā)表的關(guān)于他汀藥物的所有隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)估他汀降低LDL-C對(duì)預(yù)防卒中的作用。 結(jié)果顯示了LDL-C降幅與卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，LDL-C每降低10%，卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)即下降15.6%，而且LDL-C降低與卒中 減少的關(guān)系具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。 Amarenco P, et al. Stroke 2004; 35(12):2902-2909.,為什么要強(qiáng)調(diào)對(duì)于缺血性卒中或TIA的降脂治療呢？,2011 AHA/ASA卒中二級(jí)預(yù)防指南推薦,1. Furie KL, et al. Stroke 2011; 42:227-276. 2. Sacco RL, et al. Stroke 2006; 37:577-617.3. NCEP ATP III. JAMA 2001; 285(19):2486-2497.,有動(dòng)脈粥樣硬化的缺血性卒中或TIA患者LDL-C降幅應(yīng)50%或LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL),對(duì)無已知CHD的動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者，為達(dá)到最佳療效，合適的靶目標(biāo)是LDL-C下降50%或LDL-C100 mg/dL、無已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有強(qiáng)化降脂作用的他汀 （I，B）,2011 AHA/ASA卒中二級(jí)預(yù)防指南推薦,2011 ESC/EAS血脂異常防治指南推薦缺血性卒中患者LDL-C降幅應(yīng)50%或1.8mmol/L(70mg/dL),European Association for Cardiovascular Prevention 32(14):1769-1818.,2011歐洲心臟學(xué)會(huì)和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì) ( ESC/EAS)血脂異常防治指南提出了更嚴(yán)苛的降脂目標(biāo)，該指南將缺血性卒中以及超聲診斷頸動(dòng)脈斑塊的患者納入心血管極高危人群，其LDL-C降幅應(yīng)50%或1.8mmol/L(70mg/dL)(I類；A級(jí)證據(jù))。,2010 對(duì)強(qiáng)化治療干預(yù)動(dòng)粥進(jìn)程的探索,1997.1.12007.12.30在卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(SPARC)就診的患者(包括卒中、TIA或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄等)，n 4378,入選患者,控制危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo),強(qiáng)化治療穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊,1997年,2003年,2007年,干預(yù)方法,所有患者每年進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊總面積（TPA）測(cè)量TCD監(jiān)測(cè)頸動(dòng)脈斑塊微栓子,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,不管LDL-C是否達(dá)標(biāo)，直接增加他汀至最大可耐受劑量如斑塊依然進(jìn)展，加用依折麥布10mg；如斑塊繼續(xù)進(jìn)展，加用煙酸或非諾貝特,強(qiáng)化治療方案,降脂,針對(duì)斑塊依然進(jìn)展的患者進(jìn)行強(qiáng)化：,有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB(除非有禁忌癥）血壓不能達(dá)標(biāo)者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點(diǎn)給予個(gè)體化治療,降壓,有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮,降糖,所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量,抗血小板,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,以動(dòng)粥斑塊為靶目標(biāo)進(jìn)行強(qiáng)化治療斑塊進(jìn)展率迅速降低甚至逆轉(zhuǎn),J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,控制危險(xiǎn)因素為目的,治療斑塊為目的,頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)展（cm2）+-SE,斑塊進(jìn)展率迅速降低,斑塊進(jìn)展率大幅增加,以動(dòng)粥斑塊為靶目標(biāo)進(jìn)行強(qiáng)化治療斑塊進(jìn)展患者大幅減少,控制危險(xiǎn)因素為目的,治療斑塊為目的,斑塊進(jìn)展患者大幅減少,斑塊進(jìn)展患者增加,斑塊進(jìn)展患者百分比（%）,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,以治療動(dòng)粥為目標(biāo)強(qiáng)化治療后TCD檢測(cè)到微栓子的患者比例顯著減少,治療斑塊為目的,2003年,控制危險(xiǎn)因素為目的,TCD檢測(cè)到微栓子的患者比例,P0.001,12.6%,3.7%,2000年,2007年,JD Spence, et al. Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,以治療斑塊為目的顯著提高無事件存活概率,JD Spence, et al. Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,事件包括：卒中、MI、死亡、CEA,0,200,400,600,800,P0.001,2003年后以治療斑塊為目的,2003年前以控制危險(xiǎn)因素為目的,時(shí)間(天),1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,0.70,患者無事件存活概率,研究結(jié)論和啟示,卒中治療過程中，強(qiáng)化治療干預(yù)動(dòng)粥進(jìn)程可顯著逆轉(zhuǎn)斑塊、減少頸動(dòng)脈微栓子并顯著改善預(yù)后積極檢測(cè)斑塊對(duì)診治動(dòng)脈粥樣硬化疾病意義重大,臨床中應(yīng)關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化，積極進(jìn)行血管檢查尋找斑塊證據(jù)以治療動(dòng)脈粥樣硬化為目標(biāo)，給予患者足夠的治療,啟示,Nicholls et al. Am J Cardiol 2010;105 :69-76,Dose LDL-C HDL-C(mg) nLSM % change n LSM % change from baseline from baseline,瑞舒伐他汀 5 668-38.8 6705.51011650-44.1 116906.120 3551-49.535547.040 2981-54.729937.9阿托伐他汀10 7804-35.578374.520 3896-41.439083.540 1324-46.213242.480 2070-50.220722.3辛伐他汀10 165-27.4 1654.220 2923-33.029295.040 542-38.9 5485.080 478-45.0 4795.3,常規(guī)劑量他汀治療難以降低LDL-C達(dá)50%,LDL-C 和HDL-C 水平改變的百分?jǐn)?shù),他汀劑量增加，進(jìn)一步降低LDL-C有限,Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.,降低6%,0,10,30,50,80,他汀劑量 (mg),LDL-C降低 (%),他汀“6原則”,20,40,70,60,進(jìn)一步降低約18%的LDL-C,8倍劑量,8倍劑量,降低6%,降低6%,他汀劑量倍增，不良反應(yīng)倍增,AM J Cardiol 2006, 97, 44C-51C,他汀單藥治療的局限性：大劑量他汀單藥治療顯著增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn),SPARCL研究亞組分析結(jié)果顯示：阿托伐他汀80mg治療顯著增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn),致命及非致命性卒中,安慰劑:缺血性阿托伐他汀:缺血性安慰劑:出血性阿托伐他汀:出血性,缺血性: HR0.79(0.66,0.95),出血性: HR1.68(1.09,2.59),隨機(jī)化后時(shí)間（年）,缺血或出血性卒中發(fā)生率(%),Goldstein LB, et al. Neurology 2008;70:23642370.,大劑量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀顯著升高HbA1c水平,大劑量他汀增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn),2012年2月28日，美國(guó)FDA要求所有他汀類藥物在說明書上增加關(guān)于“服用他汀類藥物可能增加新發(fā)糖尿病和使糖尿病控制惡化”的警告2012年11月20日，中國(guó)SFDA發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第51期），警惕他汀類藥品血糖異常不良反應(yīng)及與HIV蛋白酶抑制劑的相互作用,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm/WS01/CL0078/75600.html,膽固醇的兩大來源：合成與吸收,*和肝外組織摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.,45,50,膽固醇的吸收影響總膽固醇和LDL-C的水平,Kesaniemi YA, Miettinen TA. Eur J Clin Invest 1987;17:391-6,28,依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1）依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的 54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲(chǔ)存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收不影響CYP450酶系統(tǒng)的活性,照片提供者Harry R. Davis, PhD.,同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣,膽固醇,腸內(nèi)腔,刷狀緣,腸上皮細(xì)胞,膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來，在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理,依折麥布獨(dú)特的作用機(jī)制,29,非葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物經(jīng)大便排泄,口服,依折麥布葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物因不能通過小腸粘膜細(xì)胞，故于小腸腸腔中經(jīng)脫葡萄糖醛酸化而被吸收。,膽囊,原藥,葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物,依折麥布通過肝腸循環(huán)可長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮效應(yīng),30,插圖僅供參考，不完全反應(yīng)實(shí)際藥物的治療情況,摘錄自Van Heek et al,Shepherd,and Bays,依折麥布/他汀雙重抑制膽固醇吸收和合成,聯(lián)合治療比他汀單藥更加輕松達(dá)到50%,依折麥布/辛伐他汀組和同劑量阿托伐他汀組療效對(duì)照,*p 0.001 全部配對(duì)對(duì)照組,6周后LDL-C從基線的變化,*,*,*,*,*,Ballantyne CM et al. Am Heart J 2005;149: 464-473,Am Heart J. 2005;149(3):464473.,+6%,+6%,+6%,+18%,雙重抑制，一步到位,他汀類藥物10 mg加上依折麥布10 mg相當(dāng)于他汀類3次增量的效果,頸動(dòng)脈斑塊負(fù)荷（TPA）與心腦血管事件,頸動(dòng)脈斑塊負(fù)荷與無事件存活的關(guān)系（事件包括卒中、MI和死亡）,頸動(dòng)脈斑塊面積(cm2),相對(duì)危險(xiǎn)RR（95%CI）,P值,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,4,3,2,時(shí)間 (年),調(diào)整后的無事件比例,0.00-0.11,0.12-0.45,0.46-1.18,1.19-6.73,1.0,1.9 (1.1-3.3),2.5 (1.4-4.4),3.5 (1.8-6.7),0.02,0.001,0.001,5,Spence JD, et al. Stroke 2002;33;2916-2922,1686名來自倫敦動(dòng)脈粥樣硬化防治診所的患者，B超檢測(cè)頸動(dòng)斑塊，觀察脈斑塊面積與心腦血管事件(卒中,心梗,心血管死亡)的關(guān)系，平均隨訪時(shí)間為2.51.3年。其中1085名每年超過1次的頸動(dòng)脈斑塊測(cè)量。,AS斑塊(面積)進(jìn)展與心腦血管事件,J. David Spence, et al. Stroke. 2002;33:2916-2922,* 進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)定義：頸動(dòng)脈斑塊面積(縱向切面中所有可見的斑塊面積)自基線變化0.05cm2,Meta分析：預(yù)測(cè)心血管事件，頸動(dòng)脈斑塊精確度優(yōu)于IMT,頸動(dòng)脈斑塊TPA的曲線下面積高于IMT(p = 0.04),Inaba, et al. Atherosclerosis. 2012 Jan;220(1):128-33,Mathiesen E B et al. Stroke 2011;42:972-978,頸動(dòng)脈TPA預(yù)測(cè),頸動(dòng)脈IMT預(yù)測(cè),Stroke. 2011;42:972-978,6584名25-84歲的人群進(jìn)行10年的隨訪,頸動(dòng)脈斑塊負(fù)荷（TPA）與腦卒中事件頸動(dòng)脈斑塊TPA是腦卒中事件的預(yù)測(cè)因子,研究以在血管預(yù)防門診內(nèi)接受隨訪的卒中患者為受試者，并對(duì)添加依折麥布的效果進(jìn)行了分析患者大多數(shù)因肌痛和肌病無法接受大劑量他汀治療受試者均測(cè)定頸動(dòng)脈粥樣斑塊負(fù)荷（總斑塊面積）用于指導(dǎo)治療評(píng)估患者添加依折麥布之前和之后2年的總斑塊面積的進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)情況,Bogiatzi C, et al., Storke published online. Jan 5, 2012.,依折麥布逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈斑塊Ezetimibe and Regression of Carotid Atherosclerosis - ERA研究方法,2003,+EZE,statins,statins,statins,231 Pts,530 Pts,Stroke. 2012;43:1153,頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷的測(cè)定方法,使用高分辨率多普勒超聲掃描儀檢測(cè)斑塊定義為局部?jī)?nèi)膜增厚1mm每個(gè)斑塊在最大化平面使用縱向視圖測(cè)量，圖像在平面上凍結(jié)并放大，并使用光標(biāo)測(cè)量橫截面周長(zhǎng)。,Spence JD, et al. Stroke 2002;33;2916-2922.,Spence JD, et al. Stroke 2002;33;2916-2922,依折麥布逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈斑塊：Ezetimibe and Regression of Carotid Atherosclerosis - ERA研究結(jié)果,血脂譜的改變：LDL-C在添加治療前(P0.0001)、后(P=0.003)顯著降低；TC在添加治療前(P0.0001)、后(P0.0001)顯著降低；TG在添加治療前顯著降低(P0.0001)，但添加依折麥布后無顯著變化(P=0.48)；HDL-C在添加治療前無顯著變化(P=0.87)，但之后出現(xiàn)顯著降低（P=0.03）,Stroke. 2012;43:1153,添加依折麥布,未添加依折麥布,TC,TG,HDL,LDL,TC,TG,HDL,LDL,ERA研究結(jié)果：依折麥布逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈斑塊,加用依折麥布后TPA變化 較加用前的明顯下降,Bogiatzi C, et al., Storke published online. Jan 5, 2012.,添加依折麥布后,P0.01,Stroke. 2012;43:1153,+6.89mm2-3.05mm2,未加用依折麥布 TPA持續(xù)增加,ERA研究結(jié)果解析,在他汀治療基礎(chǔ)上,依折麥布進(jìn)一步降低LDL-C至70mg/dl左右，頸動(dòng)脈斑塊可逆轉(zhuǎn)LDL-C降低程度比治療手段更為重要（即他汀類單藥治療比他汀類+依折麥布），同等的降低，同等的獲益,Fleg JL et al, J Am Coll Cardiol 2008; 2008;52:1-8,SHARP研究,辛伐他汀與依折麥布在慢性腎病患者中的降LDL-C療效（心臟和腎臟保護(hù)研究）：一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究,1. Baigent C, et al. Lancet 2011; 377: 218192.,SHARP 研究設(shè)計(jì),隨機(jī)、雙盲研究共入選9270例慢性腎病患者3023例透析患者6247例非透析患者隨訪時(shí)間：4.9年首要預(yù)設(shè)終點(diǎn)：主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件的發(fā)生率（定義為非致命性心肌梗死或冠心病死亡，非出血性卒中，或除透析目的以外的動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)）。,1. Baigent C, et al. Lancet 2011; 377: 218192.,SHARP 研究方案,隨機(jī)分組( 9438),未再次隨機(jī)分組（168）,1年,1. Baigent C, et al. Lancet 2011; 377: 218192.,依折麥布1