他汀類藥物與卒中ii級(jí)預(yù)防ppt課件

劉俊艷 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 他汀類藥物與缺血性卒中II級(jí)預(yù)防進(jìn)展 2008-6石家莊會(huì)議 腦卒中病人 每12秒有一個(gè)中國人發(fā)生卒中 每21秒有一個(gè)中國人死于卒中 卒中的嚴(yán)峻卒中的嚴(yán)峻 近10年來，我國腦卒中的發(fā)病率和患病率 成為發(fā)達(dá)國家死亡人數(shù)的總和。 qq預(yù)計(jì)預(yù)計(jì)20202020年，世界疾病負(fù)擔(dān)將是年，世界疾病負(fù)擔(dān)將是 ： 腦血管病腦血管病 心臟病心臟病 抑郁癥抑郁癥 車禍車禍 他汀預(yù)防缺血性卒中他汀預(yù)防缺血性卒中/ /TIATIA的中國專家組建議的中國專家組建議 Chinese consensus statement on Chinese consensus statement on statinsstatins in stroke/TIA prevention in stroke/TIA prevention 中華內(nèi)科雜志2007，1（1）：81-82 專家建議核心內(nèi)容：7項(xiàng) 1.他汀證據(jù)：一級(jí)預(yù)防 2.他汀證據(jù)：二級(jí)預(yù)防 3.他汀治療：目標(biāo) 4.他汀治療：安全性（肝臟/肌肉） 5.他汀治療：腦出血風(fēng)險(xiǎn) 6.他汀應(yīng)用：臨床操作 7.混合性高血脂處理 膽固醇與卒中是否相關(guān)? LDL-C卒中 冠心病 既往對(duì)于血管病的認(rèn)識(shí) 血脂異常 腦卒中 高血壓 病理學(xué)機(jī)制提示： 膽固醇與卒中有相關(guān)性 LDL-C在斑塊形成中的作用 LDL-C 血管腔 內(nèi)膜 中膜 LDL-C 被氧化 修飾 oxLDL-C 巨噬細(xì)胞 單核細(xì)胞 泡沫細(xì)胞 淋巴細(xì)胞 脂質(zhì) 核心 平滑肌細(xì)胞 膠原纖維 LDL-C在斑塊形成中的作用 血管腔 內(nèi)膜 中膜 淋巴細(xì)胞 免疫反應(yīng) 泡沫細(xì)胞 死亡 破裂 脂質(zhì)核心生長 脂質(zhì)核心 鈣化 大脂質(zhì) 核心 纖維帽 血小板聚集 動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊 富含平滑肌細(xì)胞 的厚纖維帽 穩(wěn)定斑塊 不穩(wěn)定斑塊 特點(diǎn)： 薄纖維帽 大量巨噬細(xì)胞浸潤 平滑肌細(xì)胞變少 大脂質(zhì)核 無明顯狹窄 A.薄纖維帽 B.大脂質(zhì)核心 LDL-C斑塊事件鏈 低灌注性 腦卒中 不穩(wěn)定斑塊斑塊破裂血栓形成 穩(wěn)定斑塊斑塊體積增加管腔狹窄 穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程 不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程 不穩(wěn)定 心絞痛、MI 動(dòng)脈源性 腦卒中 猝死 穩(wěn)定性 (勞力性) 心絞痛 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 2.1mmol/L （80mg/dl）極高危(II) 強(qiáng)化降脂立即啟動(dòng) 標(biāo)準(zhǔn)降脂 2.6mmol/L （100mg/dl） 高危 LDL-C 目標(biāo)值 他汀 治療方案 啟動(dòng)他汀 的LDL-C 危險(xiǎn)分層 極 高 危 (I) 極 高 危 (II) 高危 40% 他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的專家建議. 中華內(nèi)科雜志. 2007;46(1):81-82. 專家建議專家建議澄清的第四個(gè)問題：澄清的第四個(gè)問題： 他汀治療他汀治療 增加肝臟和肌肉的不良反應(yīng)增加肝臟和肌肉的不良反應(yīng)? ? 轉(zhuǎn)氨酶升高與他汀劑量有關(guān) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 203040506070 LDL-C 降低百分比(%) ALT 3 ULN的患者百分比 氟伐他汀 (20-80 mg) 洛伐他汀 (20-80 mg) 辛伐他汀 (40-80 mg) 阿托伐他汀 (10-80 mg) 03年12月份更新的數(shù)據(jù)庫 Jacobson TA. Am J Cardiol. 2006;97:44C-51C 孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高肝臟損害 轉(zhuǎn)氨酶升高同時(shí)伴膽紅素升高，及相應(yīng)的臨床 癥狀才表示肝臟損害。 Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C) 他汀誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)氨酶異常的特點(diǎn) 絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高10 ULN的發(fā)生率, % 西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) 瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg) 普伐他汀 (20, 40 mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg) 辛伐他汀 (40, 80 mg) 2535455565 Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92:23K-29K LDL-C降低幅度與CK水平增高的發(fā)生率 美國每百萬處方的報(bào)告率* *出版物、期刊和自發(fā)報(bào)告 *根據(jù)美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)和IMS2003年2月的處方統(tǒng)計(jì)計(jì)算得出 2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件報(bào)告，不計(jì)算在內(nèi) 03/99 08/99 09/99 02/00 03/00 08/00 09/00 02/01 03/01 08/01 09/01 02/02 03/02 08/02 09/02 02/03 西立伐他汀 總的他汀類 (包括西立伐) 洛伐他汀 辛伐他汀 總的他汀類 (不包括西立伐) 阿托伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 與他汀治療相關(guān)的橫紋肌溶解報(bào)告率(美 國報(bào)告率*） 現(xiàn)有他汀對(duì)橫紋肌的損傷都很小 肌酶意義與肌病預(yù)防 若患者肌肉癥狀不可耐受，不管CK水平如何 ，應(yīng)停用他汀。癥狀消失，可重新使用原有 或不同的他汀以及同一劑量或較低劑量； 若癥狀可以耐受，CK正?；蜉p度升高( 5ULN)，可繼續(xù)他汀治療(維持原劑量或減量) 。如CK中度或明顯升高，則停用他??； 發(fā)生橫紋肌溶解患者，應(yīng)停止他汀治療。一 旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)考慮他汀治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲 益情況。 腦出血 專家建議專家建議澄清的第五個(gè)問題：澄清的第五個(gè)問題： 降脂治療會(huì)增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)嗎降脂治療會(huì)增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)嗎? ? MRFIT: 350,977 MRFIT: 350,977 例男性中風(fēng)患者例男性中風(fēng)患者 年齡校正后的死亡率年齡校正后的死亡率 血膽固醇血膽固醇( (mg/mg/dLdL) ) 6 6 年死年死 亡率亡率( (經(jīng)年經(jīng)年 齡調(diào)整后齡調(diào)整后) ) Adapted from Adapted from IsoIso H, et al. N H, et al. N EnglEngl J Med. 1989;320:904-10 J Med. 1989;320:904-10 非出血性非出血性 顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血 蛛網(wǎng)膜下腔出血蛛網(wǎng)膜下腔出血 DBP115mmHg 腦出血其他相關(guān) 因素？ 289 n 該流行病學(xué)研究存在重要設(shè)計(jì)缺陷： BP？ 未能排除可能伴隨的社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素(營養(yǎng)不良、酗酒、 吸毒) 未考慮到老年人中3-5%有無癥狀的出血 未能得到各種臨床試驗(yàn)的證實(shí) 結(jié)果偏倚 膽固醇與腦出血 Adapted with permission from Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909. 他汀更好 安慰劑更好 *Statin vs usual care. TrialsOdds Ratios (95% Cl) HPS GREACE* MIRACL KLIS* LIPID CARE 4S AFCAPS OVERALL (95% Cl) Heterogeneity HR 0.90 (0.65-1.22) P=.15 1.00.50.20.053.010.0 META分析：90，000人群的他汀研究沒有增加腦出血 他汀治療不會(huì)增加腦出血的危險(xiǎn) SPARCL試驗(yàn)：9/88的腦出血 發(fā)生在入選時(shí)就有腦出血的患者 入選人群出血卒中史2.7%，但其發(fā)生出血占整體10% 終終點(diǎn)事件 阿托伐他汀 1.9%(N=45) 安慰劑劑 2.0%(n=48) 出血性卒中 缺血性卒中 無法分型 無事件 N%N% 7 3 0 35 15.5 6.7 0 77.8 2 2 0 44 4.2 4.2 0 91.7 Fishers exact test; P=0.14 研究中共88例腦出血，10%的出血 性卒中終點(diǎn)事件發(fā)生在以出血性卒中 作為入選事件的患者 Goldstein LB. 2007美國國際卒中會(huì)議(ISC)研究結(jié)果公布 LDL降低幅度與出血相關(guān)嗎? 2006歐洲卒中會(huì)議（ESC) SPARCL研究結(jié)果公布 On-Treatment Analysis結(jié)果 LDL-C 水平無變變化 LDL-C 下降50% LDL-C 至少一次測測量 50% 32.7%39.4%27.9%88% 統(tǒng)計(jì)4731例患者的55,046個(gè)LDL-C測量值，并將基線LDL-C值 與之后的測量值對(duì)比的結(jié)果 出血事件沒有增加 卒中31% 主要CHD事件37% 需血管再通事件47% 所有CV事件34% SPARCL試驗(yàn) 2007 ISC結(jié)論： n他汀治療會(huì)增加部分人群腦出血性風(fēng)險(xiǎn) n腦出血高風(fēng)險(xiǎn)人群： 既往有腦出血病史 男性，隨年齡增長而增加 高血壓（大于169/100mmHg） n不必過分擔(dān)心： 基線LDL-C，LDL下降的幅度 合并用藥 病程/吸煙/糖尿病 現(xiàn)有證據(jù)表明，對(duì)于冠心病患者或冠心病風(fēng) 險(xiǎn)人群中，他汀治療未明顯增加腦出血風(fēng)險(xiǎn) 。 現(xiàn)有資料表明，長期使用他汀類藥物是安全 的 。 他汀治療前及治療中， 應(yīng)定期監(jiān)測臨床癥狀 及肝酶（ALT）、肌酸激酶（CK）變化， 如出現(xiàn)監(jiān)測指標(biāo)持續(xù)異常并排除其他影響因 素，應(yīng)減量或停藥觀察。(供參考：ALT正 常上限3倍，CK正常上限5倍，停藥觀察 。 他汀預(yù)防缺血性卒中/TIA專家建議 他汀的安全性 專家建議專家建議澄清的第六個(gè)問題：澄清的第六個(gè)問題： 降脂治療怎樣合理選擇他汀種類；降脂治療怎樣合理選擇他汀種類； 劑量和療程劑量和療程? ? 達(dá)標(biāo)后是否可以停藥？達(dá)標(biāo)后是否可以停藥？ 瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他 汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀 80mg氟伐他汀80mg相同臨床獲益 LDL-C降低幅度相同臨床獲益相同 選藥原則: 選擇證據(jù)充分的他汀 選擇阻斷/逆轉(zhuǎn)AS的他汀(降脂外作用) 依從性好的他?。ń?jīng)濟(jì)） 2005年來自荷蘭臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)的回顧性分析： 阿托伐他汀比其他他汀，更顯著降低心血管事件 A S P C F Dieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468 A 阿托伐他汀(10mg) S 辛伐他汀(20mg) P 普伐他汀(40mg) F 氟伐他汀(40mg) C 西立伐他汀(0.2mg) 累積無事件比率 治療時(shí)間（天） 073 阿托伐他汀 vs 其它他汀 RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96) 146 219 292 365 438 511584 657 730 0.86 0.88 0.90 0.92 0.94 0.96 0.98 1.00 ASAP 立普妥與辛伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程影響的 研究 隨訪2年 325 名患者 患者群患者群： n n 來自荷蘭的來自荷蘭的2 2個(gè)醫(yī)療中心個(gè)醫(yī)療中心 n n 高膽固醇血癥雜合子患者高膽固醇血癥雜合子患者 n n 基線值：基線值： LDL-C 212 LDL-C 212 mg/mg/dLdL, TG 50% 斑塊仍在進(jìn)展。60% LDL-C降低相同幅度50% ，阿托伐 他汀組斑塊進(jìn)展低于普伐他汀組。 45% 虛線為平均值 95% 可信區(qū)間的上限和下限 LDL-C變化% Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080 對(duì)不同的他汀，降低相同幅度的LDL 時(shí)，斑塊演變卻不盡相同。 不同他汀降脂幅度相同，抗AS作用不同 臨床試驗(yàn)中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的 心血管獲益仍有顯著差異。LDL-C下降程度只是他汀 作用程度大小的標(biāo)志 不能根據(jù)LDL-C降幅，簡單推斷他汀的療效等式 瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀 40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他 汀80mg相同臨床獲益 非降脂機(jī)制可能不同：抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能 現(xiàn)有他汀不會(huì)使膽固醇降得過低 從標(biāo)準(zhǔn)劑量起，劑量每增加一倍，LDL-C 水平降低約6% NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39 劑劑量 阿伐他 汀 辛伐他 汀 洛伐他 汀 普伐他 汀 氟伐他 汀 瑞舒伐 10mg37%27%21%20%15%43% 20mg43%32%29%24%21%48% 40mg49%37%37%29%27%53% 80mg55%42%45%33%33%58% 各他汀不同劑量降LDL-C幅度 多項(xiàng)研究顯示：使用大劑量他汀強(qiáng)化 治療，LDL-C僅降至60-70mg/dL 研究名稱治療藥療藥 物及劑劑量基線線LDL-C水平治療療后LDL-C水平 PROVE IT阿托伐他汀80mg106mg/dL62mg/dL MIRACL阿托伐他汀80mg124mg/dL77mg/dL TNT阿托伐他汀80mg97mg/dL77mg/dL IDEAL阿托伐他汀80mg121mg/dL81mg/dL SPARCL阿托伐他汀80mg133mg/dL73mg/dL REVERSAL阿托伐他汀80mg150mg/dL79mg/dL ASTEROID瑞舒伐他汀40mg130mg/dL60.8mg/dL METEOR瑞舒伐他汀40mg155mg/dL78mg/dL Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. Nissen SE. et al. JAMA. 2006;295:1556-1565. Crouse III JR, et al. JAMA. 2007;297:1344-1353 血脂達(dá)標(biāo)后，仍需要長期治療 58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)：治療組n76,359；安慰劑組n71,962 Law MR. BMJ, 2003;326:1423 控制危險(xiǎn)因素是長期的過程 20% 他汀 CCB ASA 20% 30% 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 累積事件發(fā)生率（%) 0 1 2 3 給病人的宣教 觀念轉(zhuǎn)變：他汀不只是降低LDL的藥物，而是 抗AS的藥物。至于出血的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)小于ASA。 降膽固醇治療的目的不是為了降低LDL-C水平 ，而是要通過降低LDL-C水平減少心腦血管事 件； 膽固醇異常是代謝性疾病，就像血壓一樣， 不進(jìn)行控制還會(huì)回升，因此需要長期控制