艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎機(jī)理及臨床研究

艾拉莫德臨床研究,艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎機(jī)理及臨床研究,匯報內(nèi)容,期臨床試驗（隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照） -有效性、安全性分析,期臨床試驗（隨機(jī)、雙盲、甲氨蝶呤對照） -有效性、安全性分析,2,3,1,艾拉莫德作用機(jī)理,匯報內(nèi)容,期臨床試驗（隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照） -有效性、安全性分析,期臨床試驗（隨機(jī)、雙盲、甲氨蝶呤對照） -有效性、安全性分析,2,3,1,艾拉莫德作用機(jī)理,艾拉莫德結(jié)構(gòu)式,艾拉莫德-小分子的抗風(fēng)濕新藥,通用名：艾拉莫德片 分子式：C17H14N2O6S 分子量：374.37 生產(chǎn)企業(yè)：先聲藥業(yè)有限公司 商品名：艾得辛 產(chǎn)品類別：1.1類新藥（未在國內(nèi)外上市的藥品，全球首發(fā)上市藥品）,艾拉莫德，又名T-614或iguratimod，是一種新型的緩解病情的抗風(fēng)濕藥物（Disease Modified Anti-rheumatoid Drugs，簡稱DMARDs），適應(yīng)癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,艾拉莫德,作用機(jī)理,抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生,在多項的研究中，艾得辛對多種細(xì)胞因子TNF，IL-6、 IL-4、 IL-17都有顯著的抑制作用。,Fang Du, Liang-jing L, CD Bao :T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy (2008) Vol 10 No 6,抗骨吸收作用,艾得辛在CIA大鼠模型中結(jié)果顯示： MRI檢測結(jié)果：艾得辛能夠幾乎完全抑制了CIA的炎癥和骨髓內(nèi)水腫。 X線平片和CT檢測結(jié)果顯示：艾得辛還能夠顯著抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞。,Fang Du,liang-jing Lv，CD Bao. T-614,a novel immunomodulator,attenuates inflammation and articular damage in collagen induced arthritis. Arthritis Research & Therapy 2008,: Vol 10 No 6,a: normal rats; b: CIA rats treated with vehicle; c: CIA rats treated with MTX; d:CIA rats treated with nimesulide e/f: CIA rats treated with T614; g: CIA rats treated with T-614 and MTX,艾拉莫德,臨床研究,匯報內(nèi)容,期臨床試驗（隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照） -有效性、安全性分析,期臨床試驗（隨機(jī)、雙盲、甲氨蝶呤對照） -有效性、安全性分析,2,3,1,艾拉莫德研究進(jìn)展,12,期臨床試驗-試驗方案,研究目的：觀察艾拉莫德片治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性 試驗設(shè)計：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照設(shè)計 主要研究單位：上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院 參加研究單位: 6家國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)（風(fēng)濕免疫科） 數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計: 上海第二醫(yī)科大學(xué)統(tǒng)計教研室 研究時間：2004年9月- 2005年11月,13,期臨床試驗-入選標(biāo)準(zhǔn),采用美國風(fēng)濕病協(xié)會1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RA: 1.晨僵持續(xù)1小時以上 2.三個關(guān)節(jié)腫脹 3.腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫脹； 4.關(guān)節(jié)炎癥對稱性 5.典型的RA手部X線表現(xiàn)； 6.類風(fēng)濕結(jié)節(jié) 7.類風(fēng)濕因子陽性 為前四條者至少持續(xù)六周，病人至少滿足其中四條標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性（同時符合以下五項中的四項） 1.休息時中等程度疼痛； 2.晨僵持續(xù)時間1小時； 3.關(guān)節(jié)腫脹3個； 4.關(guān)節(jié)壓痛5個； 5.血沉（魏氏法）28mm/h 年齡18-65歲，男女不限；孕期女性患者同意在試驗期間采用有效的避孕措施；自愿簽署知情同意書。,14,期臨床試驗-排除標(biāo)準(zhǔn),有嚴(yán)重心、腎等重要臟器和血液（WBC4109/L、HGB80g/L、PLT70109/L）內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者； 孕婦、哺乳期婦女及近期打算受孕的男性或女性； 免疫缺陷、未控制的感染及活動性胃腸道疾病患者； 最近接種活疫苗者； 有相關(guān)試驗物（包括試驗、對照和賦形劑）過敏史； 試驗前已接受疾病慢作用物治療,停未滿一個月者； ALT、AST超過正常上限1.5倍者，肌酐異常者； 有大量飲酒史者； 精神病患者； 近三個月內(nèi)參加過其它新臨床試驗者；,15,期臨床試驗-合并用藥規(guī)定,試驗前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量強(qiáng)的松10mg/日且已超過一個月,可以繼續(xù)使用； 受試者在使用本研究藥物之前未使用NSAIDs者，入組后因不能耐受疼痛者，由負(fù)責(zé)觀察醫(yī)師判斷并可給予英太青（雙氯芬酸鈉緩釋膠囊， 50mg,bid ） 受試者在使用本研究藥物之前已經(jīng)使用NSAIDs者,允許在試驗中繼續(xù)使用，在病情得到控制后可以減少其用量直至完全停用。 禁用藥物 在試驗過程中禁止合并使用其它緩解病情的抗風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物及雷公藤等影響本病療效考核的藥物。,16,II期臨床試驗-療效評價指標(biāo),主要療效評價指標(biāo)-ACR20 美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)標(biāo)準(zhǔn)：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時，下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應(yīng)蛋白 是目前國際公認(rèn)的、使用最多的療效評價指標(biāo) 次要療效評價指標(biāo) ACR50、ACR70 各個單項療效指標(biāo)、實驗室指標(biāo) NSAIDs的加/撤藥率,17,RA患者(N=288),艾拉莫德 50mg/天 (N=96),艾拉莫德 25mg/天 (N=96),安慰劑 (N=96),FAS：93例 PPS：82例,FAS：92例 PPS：76例,FAS：95例 PPS：81例,期臨床試驗-試驗方案,0 周,24 周,FAS：包括所有隨機(jī)化入組、使用過試驗用藥品的病例 PPS：所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未用禁止用藥、完成CRF的病例,18,期臨床試驗患者基本情況分析,治療前三組間患者單個指標(biāo)上的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,19,期臨床試驗-患者基本情況分析,病例中斷原因分析,三組間因各種原因脫落的患者數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義 三組間疾病進(jìn)展(療程超過12周)的中止率的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，安慰劑組高于試驗1和2組,20,從6周開始到24周，艾拉莫德組的ACR20均優(yōu)于安慰劑組，從18周開始50mg組優(yōu)于25mg組 三組間比較（CMH法)P6周=0.0012； P12周=0.0008； P18周0.0001 ；P24周0.0001,期臨床試驗-療效評價（FAS集）,主要療效評價指標(biāo) - ACR20,21,期臨床試驗-療效評價（FAS集）,ACR20時間-效應(yīng)分析,6-24周艾拉莫德組的ACR20均顯著優(yōu)于安慰劑組，從18周開始50mg組優(yōu)于25mg組 時間-效應(yīng)分析顯示艾拉莫德的起效時間約為6周,22,從第6周開始到24周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異 三組間比較（CMH法) P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周= 0.0029；P24周0.0001,期臨床試驗-療效評價（FAS集）,次要療效評價指標(biāo)- ACR50,23,從第18周開始到24周，50mg組的ACR70均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異 三組間比較（CMH法) P6周=0.1543；P12周=0.1387；P18周=0.0315；P24周=0.0028；,期臨床試驗-療效評價（FAS集）,次要療效評價指標(biāo)- ACR70,24,期臨床試驗療效評價（FAS集）,三組間單個療效評價指標(biāo)改善程度的分析（治療24周-0周）,艾拉莫德顯著對單個療效評價指標(biāo)的改善程度均顯著優(yōu)于安慰劑組,25,期臨床試驗-療效評價（FAS集）,艾拉莫德能顯著改善患者的實驗室指標(biāo),次要療效評價-實驗室指標(biāo) (治療24周-0周),26,期臨床試驗-安全性評價,三組間不良事件及重要不良事件發(fā)生情況,27,期臨床試驗-安全性評價,三組間不良反應(yīng)發(fā)生情況,艾拉莫德組不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于安慰劑組，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,28,主要的不良反應(yīng),期臨床試驗-安全性評價,三組間主要不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,29,整個試驗期間ALT、AST上升超過2倍情況,期臨床試驗-安全性評價,三組間ALT或AST2倍者差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義,30,期臨床試驗小結(jié),艾拉莫德治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起效時間較快，需4-6周 艾拉莫德組的療效均顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組 艾拉莫德對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者實驗室指標(biāo)的改善顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組 三組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不良事件和重要不良事件發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 同時服用NSAIDs和艾拉莫德的患者在胃腸道和心血管方面均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng) 鑒于50mg組良好的療效和安全性，在期臨床試驗期間推薦使用該劑量，擬進(jìn)一步評價艾拉莫德片治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性,期臨床試驗,Safety and efficacy of T-614 in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis: a double blind, randomized, placebo-controlled and multicenter trial,研究單位： 上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院 鮑春德 上海長海醫(yī)院 韓星海 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 徐建華 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 李興福 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 吳華香 南京鼓樓醫(yī)院 孫凌云,開始時間：2004年9月 結(jié)束時間：2005年11月,匯報內(nèi)容,期臨床試驗（隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照） -有效性、安全性分析,期臨床試驗（隨機(jī)、雙盲、甲氨蝶呤對照） -有效性、安全性分析,2,3,1,艾拉莫德研究進(jìn)展,33, 期臨床試驗-試驗方案,研究目的：采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥物 （MTX）平行對照設(shè)計，評價艾拉莫德片治療活動性類風(fēng) 濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性 主要研究單位：上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院 參加研究單位: 12家國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)（風(fēng)濕免疫科） 數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計: 南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)學(xué)系 研究時間：2006年-2008年,34,期臨床試驗-入選標(biāo)準(zhǔn),采用美國風(fēng)濕病協(xié)會1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RA: 1.晨僵持續(xù)1小時以上 2.三個關(guān)節(jié)腫脹 3.腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫脹； 4.關(guān)節(jié)炎癥對稱性 5.典型的RA手部X線表現(xiàn)； 6.類風(fēng)濕結(jié)節(jié) 7.類風(fēng)濕因子陽性 為前四條者至少持續(xù)六周，病人至少滿足其中四條標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性（同時符合以下五項中的四項） 1.休息時中等程度疼痛； 2.晨僵持續(xù)時間1小時； 3.關(guān)節(jié)腫脹3個； 4.關(guān)節(jié)壓痛5個； 5.血沉（魏氏法）28mm/h； 年齡18-65歲，男女不限；孕期女性患者同意在試驗期間采用有效的避孕措施；自愿簽署知情同意書。,35,期臨床試驗-排除標(biāo)準(zhǔn),有嚴(yán)重心、腎等重要臟器和血液（WBC4109/L、HGB80g/L、PLT70109/L）內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者； 孕婦、哺乳期婦女及近期打算受孕的男性或女性； 免疫缺陷、未控制的感染及活動性胃腸道疾病患者； 最近接種活疫苗者； 有相關(guān)試驗物（包括試驗、對照和賦形劑）過敏史； 試驗前已接受疾病慢作用物治療,停未滿一個月者； ALT、AST超過正常上限1.5倍者，肌酐異常者； 有大量飲酒史者； 精神病患者； 近三個月內(nèi)參加過其它新臨床試驗者；,36,期臨床試驗-合并用藥標(biāo)準(zhǔn),試驗前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量強(qiáng)的松10mg/日且已超過一個月,可以繼續(xù)使用； 受試者在使用本研究藥物之前已經(jīng)使用NSAIDs者,允許在試驗中繼續(xù)使用，在病情得到控制后可以減少其用量直至完全停用。 禁用藥物 在試驗過程中禁止合并使用其它緩解病情的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物及雷公藤等影響本病療效考核的藥物。,37,期臨床試驗-療效評價指標(biāo),主要療效評價指標(biāo)-ACR20 美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)標(biāo)準(zhǔn)：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時，下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應(yīng)蛋白 是目前國際公認(rèn)的、使用最多的療效評價指標(biāo) 次要療效評價指標(biāo) ACR50、ACR70 各個單項療效指標(biāo)、實驗室指標(biāo) NSAIDs的撤藥率、受試者退出率,RA患者(N=492),試驗組2 艾拉莫德50mg/D (N=163),試驗組1 艾拉莫德25mg/D (N=164),MTX 10mg/W (N=165),FAS:163 PPS:147 胃鏡：39,FAS:163 PPS:142 胃鏡：42,FAS:163 PPS:145 胃鏡：34,起始劑量,試驗組1/2 艾拉莫德 50mg/D,MTX 15mg/W,負(fù)荷劑量,0 周,4 周,24 周, 期臨床試驗-試驗方案,39,三組間因各種原因脫落的患者數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,期臨床試驗-脫落病例分析,40,期臨床試驗患者基本情況分析,治療前三組間單個指標(biāo)上的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,41,期臨床試驗-療效評價（FAS集）,主要療效評價指標(biāo) - ACR20,從10-24周：試驗組2的ACR20均顯著優(yōu)于試驗組1，與MTX組相近 CMH法：P4W= 0.088；P10W= 0.007；P17W=0.016 ；P24W= 0.039 試驗組1:起始4周給予25mg/天； 試驗組2:起始4周給予50mg/天,42,期臨床試驗-療效評價（FAS集）,證實II期的結(jié)果：艾拉莫德起效時間為4-6周，和MTX相似,ACR20時間-效應(yīng)分析,試驗組1:起始4周給予25mg/天； 試驗組2:起始4周給予50mg/天,43,次要療效評價指標(biāo) - ACR50,0-17周時，三組間的ACR50差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 在24周時MTX組的ACR50優(yōu)于試驗組1，和試驗組2仍相近 CMH法：P4W= 0.066；P10W= 0.346；P17W=0.303；P24W= 0.045,期臨床試驗-療效評價（FAS集）,44,次要有效性評價指標(biāo) - ACR70,各時間段內(nèi)三組間的ACR70差異均無 統(tǒng)計學(xué)意義 CMH法：P4W= 1；P10W= 0.491；P17W=0.211 ；P24W= 0.278,期臨床試驗-療效評價（FAS集）,試驗組1:起始4周給予25mg/天； 試驗組2:起始4周給予50mg/天,45,期臨床試驗-療效評價（FAS集）,三組間單個療效評價指標(biāo)改善程度的分析（治療24周-0周）,試驗組1、2對休息痛、晨僵、關(guān)節(jié)功能和日常生活能力的改善程度和 MTX組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義； 試驗組2對壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)的改善程度優(yōu)于MTX組，和試驗組1相近,46,期臨床試驗-療效評價（FAS集）,次要療效評價實驗室指標(biāo)（治療24周-0周）,試驗組患者的ESR、CRP和RF均顯著改善，且程度與MTX組相似,試驗組1:起始4周給予25mg/天； 試驗組2:起始4周給予50mg/天,47,期臨床試驗-療效評價（FAS集）,次要療效評價實驗室指標(biāo)（治療24周-0周）,試驗組患者IgA的改善程度均優(yōu)于MTX組 試驗組患者的IgG和IgM顯著改善，且改善程度與MTX組相似,48,期臨床試驗-安全性評價,49,期臨床試驗-安全性評價,主要不良反應(yīng),50,期臨床試驗-安全性評價,主要不良反應(yīng),51,整個試驗期間膽紅素上升超過2倍情況,期臨床試驗-安全性評價,整個試驗期間未發(fā)生膽紅素上升超過3倍的病例,52,胃鏡結(jié)果分析,期臨床試驗-安全性評價,53,基礎(chǔ)病變加重分析 試驗組2例均同時使用NSAIDs MTX組5例中有2例同時使用NSAIDs,一例新發(fā)生病變者（MTX組）同時使用了NSAIDs,期臨床試驗-安全性評價,54,期臨床試驗小結(jié),和II期試驗結(jié)果一致，艾拉莫德治療活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎起效時 間需4-6周 起始劑量為50mg組的療效（ACR20）和MTX相近 ，且抗炎作用和MTX差異無統(tǒng)計學(xué)意義 三組間的嚴(yán)重不良事件、不良事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 雖然一過性轉(zhuǎn)氨酶升高是艾拉莫德最常見的不良反應(yīng)，但起始劑量為50mg組的發(fā)生率顯著低于MTX組，與起始劑量為25mg組相近 胃鏡結(jié)果證實艾拉莫德組發(fā)生胃腸道異常者均同時服用NSAIDS，且 發(fā)生率均顯著低于MTX組 艾拉莫德組與MTX組在心血管方面的不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,55,結(jié)論,臨床試驗證實艾拉莫德對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效顯著且安全性良好，可能是一種新型的改變病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）,期臨床試驗,Multicenter, Randomized, Double-Blind, Controlled Trial of Treatment of Active Rheumatoid Arthritis With T-614 Compared With Methotrexate,研究單位： 上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院 鮑春德 四川大學(xué)華西醫(yī)院 楊南萍 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 陳志偉 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院