安維汀肺癌腦轉(zhuǎn)移患者分子靶向治療的療效和安全性課件

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者分子靶向 治療的療效及安全性,JXS，男，52歲，PS=0分，吸煙史40包年。無(wú)腫瘤家族史 主訴：發(fā)現(xiàn)右上肺癌兩年余，經(jīng)”泰索帝+順鉑”一線化療+全顱放療后PD, 2013年10月起感頭暈不適，無(wú)嘔吐MRI 提示多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移伴水腫,下肢活動(dòng)障礙 診斷：右上肺腺癌伴縱隔淋巴結(jié)、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移 2013-11開(kāi)始貝伐珠單抗500mg d1 q3w+替莫唑胺200mg d1-d4 q4w+培美曲塞800mg d1 q3w,病史簡(jiǎn)介,16mm,12.7mm,用藥前,2014.01.04,2次化療后,4次化療后,8.7mm,11.6mm,7.4mm,8mm,治療后CT評(píng)估,貝伐珠單抗共給予6次治療 療效評(píng)估：PR 目前癥狀：頭暈、頭疼消失，無(wú)惡心、嘔吐癥狀，四肢活動(dòng)正常,療效評(píng)估,主要內(nèi)容,NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀 抗血管生成藥物用于腦轉(zhuǎn)移的研究 貝伐珠單抗腦轉(zhuǎn)移使用的歷史背景 經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？ 未經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？ 貝伐珠單抗在腦部其他相關(guān)疾病的應(yīng)用,肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率,腦轉(zhuǎn)移是肺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，也是患者致死的主要原因之一。 10%的患者就診時(shí)出現(xiàn)； 25-40%的患者治療過(guò)程中出現(xiàn)； NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高到低： 腺癌 大細(xì)胞未分化癌 鱗癌,Men Lung and bronchus 28% Prostate 11% Colon and rectum 8% Pancreas 6% Leukemia 4% Women Lung and bronchus 26% Breast 15% Colon and rectum 9% Pancreas 7% Ovary 6%,1.American Cancer Society. Cancer Facts 45 (Suppl. 2):S247-S252.,肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方法概述,手術(shù) SRS WBRT 化療 EGFR-TKI 抗血管生成藥物,1. Leibel SA. CNS Tumors. In, Leibel 363(9422):1665-1672.,抗血管生成治療 ?,貝伐珠單抗,針對(duì)EGFR+的患者，使用EGFR-TKI,治療方式,？,？,RTOG 9508 數(shù)據(jù)發(fā)表后，2008年Sperduto等綜合了RTOG的5項(xiàng)研究，提出了新的預(yù)后評(píng)分量表（GPA）： 分值升高生存狀況改善,RTOGGPA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),Sperduto PW, et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2008, 70, 510514 Sperduto PW, etal. JCO 2012; 30: 419-425,主要內(nèi)容,NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀 抗血管生成藥物用于腦轉(zhuǎn)移的研究 貝伐珠單抗腦轉(zhuǎn)移使用的歷史背景 經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？ 未經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？ 貝伐珠單抗在腦部其他相關(guān)疾病的應(yīng)用,1997年的一項(xiàng)I期臨床研究報(bào)道了1例致命性腦出血事件： 基于這1例患者的報(bào)告并且在缺乏安全性數(shù)據(jù)的情況下，歐洲藥品管理局(EMEA)在2004年的首次藥品說(shuō)明書(shū)(MAA)中將腦轉(zhuǎn)移列入貝伐珠單抗的禁忌癥范疇,貝伐珠單抗早期腦轉(zhuǎn)移禁忌的由來(lái),肝細(xì)胞肝癌(HCC)肺轉(zhuǎn)移患者，29歲 在診斷時(shí)未發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，該患者既往接受過(guò)外科切除手術(shù)和化療 患者先以3mg/kg的劑量開(kāi)始使用貝伐珠單抗，在第一周期的第14天時(shí)出現(xiàn)了由于顱內(nèi)出血(ICH)導(dǎo)致的癲癇大發(fā)作 減壓手術(shù)顯示患者為出血性HCC轉(zhuǎn)移。,疑點(diǎn)：該患者非肺癌腦轉(zhuǎn)移患者 無(wú)法判斷出血由貝伐珠單抗引起,貝伐珠單抗與腦/CNS轉(zhuǎn)移：臨床研究歷史,貝伐珠單抗用于腦轉(zhuǎn)移患者：薈萃分析,Besse B, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(1):269-278.,貝伐珠單抗未增加腦轉(zhuǎn)移患者,CNS出血率低,Besse B, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(1):269-278.,CNS轉(zhuǎn)移的腫瘤患者腦出血發(fā)生率據(jù)歷史報(bào)道數(shù)據(jù)約為529%,經(jīng)治與未經(jīng)治CNS轉(zhuǎn)移灶的出血率相近,貝伐珠單抗組腦出血的風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)不成比例的明顯增加,腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗治療后腦出血發(fā)生率極低 (基于13000例各種腫瘤類型患者的安全性數(shù)據(jù)),腦轉(zhuǎn)移患者可接受貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的治療,EMA = 歐洲藥監(jiān)局 Besse B, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(1):269-278.,2009年3月25日: 歐盟取消了說(shuō)明書(shū)限制, 允許未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗 20112013年非小細(xì)胞肺癌NCCN指南在討論部分提出:貝伐單抗可以用于CNS轉(zhuǎn)移灶已在治療的患者,主要內(nèi)容,NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀 抗血管生成藥物用于腦轉(zhuǎn)移的研究 貝伐珠單抗腦轉(zhuǎn)移使用的歷史背景 經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？ 未經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？ 貝伐珠單抗在腦部其他相關(guān)疾病的應(yīng)用,貝伐珠單抗在NSCLC腦轉(zhuǎn)移安全性研究,大部分病人接受了全腦照射治療 大部分病人同時(shí)應(yīng)用了類固醇、抗癲癇或抗凝治療 大部分病人為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶,主要終點(diǎn)指標(biāo)：一線或二線病人中有癥狀的2級(jí)以上腦出血發(fā)生率 次要終點(diǎn)指標(biāo)：所有病人中AE發(fā)生率，一線治療的OS,*Srivastava G, et al. J TO, 2009,4(3): 333,PASSPORT 研究,PASSPORT：患者基線情況,80.0%的患者接受了WBRT,多數(shù)患者同時(shí)應(yīng)用了類固醇、抗癲癇或抗凝對(duì)癥治療,73.1%的患者為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶,Socinski et al. JCO 2009，27:5255-5261。,PASSPORT研究結(jié)論,Socinski et al. JCO 2009, 27:5255-5261.,76例患者接受了一線治療，39例患著接受了二線治療 中位隨訪時(shí)間6.3月，平均使用貝伐珠單抗5個(gè)周期 無(wú)2級(jí)腦出血發(fā)生 26例患者因副反應(yīng)中止治療(24.5%)，37例患者因PD中止治療(34.9%),對(duì)于經(jīng)過(guò)治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者 貝伐珠單抗聯(lián)合化療或者厄洛替尼安全性良好，腦出血發(fā)生率低,主要內(nèi)容,NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀 抗血管生成藥物用于腦轉(zhuǎn)移的研究 貝伐珠單抗腦轉(zhuǎn)移使用的歷史背景 經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？ 未經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？ 貝伐珠單抗在腦部其他相關(guān)疾病的應(yīng)用,主要終點(diǎn)：6個(gè)月PFS 次要終點(diǎn)：ORR、OS 主要排除標(biāo)準(zhǔn)：鱗癌、ECOG PS1、咯血史、既往接受過(guò)針對(duì)無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的治療、既往接受過(guò)抗血管生成治療、適合手術(shù)或放射手術(shù)治療,BRAIN：研究設(shè)計(jì),Besse,et al.Clin Cancer Res.2015；21:1896-903,BRAIN：基線人口學(xué)與疾病特征,Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.,l2008年Sperduto等提出的新預(yù)后評(píng)分量表（GPA）中，BRAIN人群的分值為0+1+0+0.5=1.5： 分值升高生存狀況改善,GPA推算可能的中位生存時(shí)間為5.5月,Sperduto PW, et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2008, 70, 510514 Sperduto PW, etal. JCO 2012; 30: 419-425,BRAIN：總體療效遠(yuǎn)優(yōu)于GPA預(yù)期,Besse, et al. ASCO 2013.,BRAIN：不良事件很低,Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.,BRAIN：研究結(jié)論,一線貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇以及二線貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治初治無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的主要終點(diǎn)6個(gè)月PFS的標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)腫瘤、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移與顱外轉(zhuǎn)移部位患者的緩解率相似 與歷史數(shù)據(jù)相比，顱內(nèi)出血發(fā)生率低 本研究的總體安全性與以往研究結(jié)果一致,提示含貝伐珠單抗方案治療CNS轉(zhuǎn)移患者的安全性可接受,Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.,對(duì)于未經(jīng)治療的NSCLC無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者 貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療療效良好，安全性可接受,主要內(nèi)容,NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀 抗血管生成藥物用于腦轉(zhuǎn)移的研究 貝伐珠單抗腦轉(zhuǎn)移使用的歷史背景 經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？ 未經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？ 貝伐珠單抗在腦部其他相關(guān)疾病的應(yīng)用,腦膠質(zhì)瘤,2009年 基于II期研究AVF3708g，F(xiàn)DA經(jīng)由加速審批通道（Accelerated Approval）批準(zhǔn)貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)GBM的適應(yīng)癥,Kreisl TN, et al. J Clin Oncol 2009; 27(5):740-745. Chinot 2012 SNO Abst OT-03,貝伐珠單抗用于腦膠質(zhì)瘤的III期試驗(yàn) AVAglio研究設(shè)計(jì),貝伐珠單抗腦膠質(zhì)瘤安全性良好，出血發(fā)生率低,安全性人群 BEV = 貝伐珠單抗; G