醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)Meta分析的統(tǒng)計過程.ppt

醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)Meta分析的統(tǒng)計過程,鄧特 桂林醫(yī)學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室 2014年7月2日,1,2,概述,60年代開始，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，陸續(xù)出現(xiàn)了對多個獨(dú)立研究的統(tǒng)計量進(jìn)行合并的報道 76年，G.V.Glass首先將合并統(tǒng)計量對文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析研究的這類方法稱為“Meta-Analysis” 80年代末該方法傳入我國，中文譯名有薈萃分析，二次分析，匯總分析，集成分析等，但無論何種中文譯名都有不足之處，因此，很多學(xué)者建議仍然使用“Meta-分析”這一名稱,3,Meta-分析的定義,Meta-Analysis is a systematic review that uses quantitative methods to summarize the results Meta-分析是運(yùn)用定量方法去概括（總結(jié)）多個研究結(jié)果的系統(tǒng)評價 Evidence-Based Medicine-David Sackett等，第247頁的定義,4,Meta-Analysis a statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate Meta-分析是文獻(xiàn)評價中，將若干個研究結(jié)果合并成一個單獨(dú)的數(shù)字估計的統(tǒng)計學(xué)方法。 The Cochrane Library第3頁的定義,Meta-分析的定義,5,Meta-分析與系統(tǒng)評價,在系統(tǒng)評價中，當(dāng)數(shù)據(jù)資料適合Meta-分析時，用Meta-分析可以克服傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的兩大難題，其分析結(jié)果的可靠性更高 當(dāng)數(shù)據(jù)資料不適合于作Meta-分析時，系統(tǒng)評價只能解決文獻(xiàn)評價的問題，不能解決樣本含量的問題，因此，對其分析結(jié)論應(yīng)慎重 沒有按系統(tǒng)評價標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范實施，或未經(jīng)嚴(yán)格文獻(xiàn)評價的研究，即使用了Meta-分析也不一定是系統(tǒng)評價的研究，更難說是高質(zhì)量的研究,6,定量,定性,Meta-分析的統(tǒng)計目的,增加統(tǒng)計功效 由于單個臨床試驗往往樣本較小，難以明確肯定某種效應(yīng)，而這些效應(yīng)對臨床醫(yī)生來說又可能是重要的。 解決各研究結(jié)果的不一致性。 尋求新的假說,7,Meta-分析實例一,七個阿斯匹林預(yù)防心肌梗死的研究資料（取自Fleiss JL）,表中ai、bi、ci、di為各研究四格表數(shù)，Ni為各研究的樣本例數(shù)，ai為處理組的實際陽性數(shù),8,Meta-分析實例二,女童掌骨II型皮質(zhì)厚度的11個研究,方積乾 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)與電腦實驗 第二版 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2001，349-350,9,何時進(jìn)行meta分析？,1. 需要作一項緊急決定，時間不允許等待新的研究 2. 目前沒有能力開展大規(guī)模的臨床試驗 3. 研究結(jié)果矛盾時 如果存在異質(zhì)性，但合并資料任然具有臨床上的意義，則可采用隨機(jī)效應(yīng)模型；如果存在嚴(yán)重異質(zhì)性，建議不要進(jìn)行meta分析,10,Meta-分析的統(tǒng)計分析過程,Meta-分析計算的主要步驟 計算單個研究的效應(yīng)量和方差 計算單個研究效應(yīng)量的權(quán)重 計算合并效應(yīng)量 異質(zhì)性檢驗 合并效應(yīng)量的可信區(qū)間 合并效應(yīng)量的檢驗,11,單個研究的統(tǒng)計量,根據(jù)資料類型選擇單個研究的統(tǒng)計量 分類變量可選擇的統(tǒng)計量 比值比，OR（odds ratio） 相對危險度，RR（relative risk） 率差，RD（rate difference） 數(shù)值變量可選擇的統(tǒng)計量 加權(quán)均數(shù)差WMD 標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD,12,單個研究的方差,根據(jù)資料類型選擇單個研究的統(tǒng)計量di的方差Var(di) 單個研究統(tǒng)計量di的計算方法確定后，其方差的計算方法也隨之確定 方差可用于可信區(qū)間和假設(shè)檢驗的計算,13,異質(zhì)性檢驗與異質(zhì)性分析,Meta-分析前先做異質(zhì)性分析； 只有同質(zhì)的資料才能進(jìn)行合并或比較等統(tǒng)計分析， 異質(zhì)性檢驗（tests for heterogeneity） 又稱同質(zhì)性檢驗（tests for homogeneity） 用假設(shè)檢驗方法檢驗多個獨(dú)立研究是否具有異質(zhì)性（同質(zhì)性）,14,異質(zhì)性檢驗方法,目前，多用下面公式計算： Wi為每個研究的權(quán)重，第i各研究的權(quán)重Wi按下式計算： 該檢驗統(tǒng)計量Q幅從自由度為K-1的卡方（x2）分布，因此，當(dāng)計算得到Q后，需由卡方分析獲取概率，故又將此檢驗叫做卡方檢驗（Chisquare test，Chi2）,15,若異質(zhì)性檢驗結(jié)果為p0.10時，多個研究具有同質(zhì)性，可選擇固定效應(yīng)模型（fixed effect model）； 若多個研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果為p0.10時，多個研究不具有同質(zhì)性，首先應(yīng)進(jìn)行異質(zhì)性分析和處理，若仍無法消除異質(zhì)性的資料，可選擇隨即效應(yīng)模型（random effect model）,異質(zhì)性檢驗方法,16,探討異質(zhì)性的來源,臨床異質(zhì)性（概念上的異質(zhì)性），如對象特征、診斷、干預(yù)、對照、研究地點(diǎn)、評價結(jié)局等不同 方法學(xué)異質(zhì)性：研究設(shè)計與質(zhì)量不同 統(tǒng)計學(xué)上的異質(zhì)性：不同試驗中觀察得到的效應(yīng)，其變異性超過了隨機(jī)誤差本身所致的異質(zhì)性,17,I2及計算,在revman中，I2可用于衡量多個研究結(jié)果間異質(zhì)程度大小的指標(biāo)。這個指標(biāo)用于描述由各個研究所致的，而非抽樣誤差所引起的變異（異質(zhì)性）占總變異的百分比,18,I2及計算,I2：異質(zhì)性的定量分析 Q is the chi-squared statistic df is the degrees of freedom I2值從0%至100%，0%時無異質(zhì)性，I2值越大，異質(zhì)性越大； I2描述了去除抽樣誤差（機(jī)遇）后的異質(zhì)性。,19,How much is too much heterogeneity？ 一般說來，用I2=25%，或50%，或75%將異質(zhì)性劃分為低，中，高； 但不宜機(jī)械應(yīng)用； I2大于50%可認(rèn)為有實質(zhì)性的異質(zhì)性。,20,異質(zhì)性分析與處理的方法,當(dāng)異質(zhì)性檢驗出現(xiàn)p0.10時，首先應(yīng)找出產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，如療程長短、用藥劑量、病情輕重、對照選擇等是否相同 由上述原因引起的異質(zhì)性，可使用亞組分析(subgroup analysis）,Breslow-Day法和回歸近似法 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價要求，在系統(tǒng)評價的計劃書中盡可能地對一些重要的亞組間差異進(jìn)行敘述，也就是說對重要的亞組分析，應(yīng)在計劃書中加以說明 此外，在同一個系統(tǒng)評價中，不提倡使用太多的亞組分析,21,如果存在嚴(yán)重異質(zhì)性，建議不要進(jìn)行meta分析，而是根據(jù)試驗特征如性別、年齡、病情嚴(yán)重程度、疾病分期、基線危險度、干預(yù)的強(qiáng)度和時間等進(jìn)行亞組分析，或進(jìn)行敏感性分析 或考慮協(xié)變量的影響進(jìn)行meta回歸分析，以解釋異質(zhì)性的來源,22,多個試驗效應(yīng)的合并,將多個獨(dú)立研究的結(jié)果合并成某個單一的效應(yīng)量或效應(yīng)尺度，即用某個指標(biāo)的合并統(tǒng)計量，以反映多個獨(dú)立研究的綜合效應(yīng) 怎樣合理的對多個獨(dú)立研究效應(yīng)合并，是Meta-分析統(tǒng)計過程的主要問題,23,合并統(tǒng)計量的兩種模型,固定效應(yīng)模型（fixed effect model）：若多個研究具有同質(zhì)性時，可使用固定效應(yīng)模型 隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）：若多個研究不具有同質(zhì)性時，先對異質(zhì)原因進(jìn)行處理，若異質(zhì)性分析與處理后仍無法解決異質(zhì)性時，可使用隨機(jī)效應(yīng)模型,24,分類變量（category dichotomous）,固定效應(yīng)模型：指標(biāo)RR、OR Standard odds ratio法 Mantel-Haenzel法 Peto法 隨機(jī)效應(yīng)模型：指標(biāo)RR、OR 如：Dersimonian&Laird（D-L）法,25,數(shù)值變量（continuous）,固定效應(yīng)模型 WMD，加權(quán)均數(shù)差法 SMD，標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差法 隨機(jī)效應(yīng)模型 D-L法,26,資料類型與采用的計算方法,27,試驗組與對照組舒張壓改善值的比較,例：WMD加權(quán)均數(shù)差法,28,計算各研究的效應(yīng)值、方差和權(quán)重,29,研究結(jié)果的效應(yīng)值、方差和權(quán)重,30,對各研究結(jié)果的效應(yīng)值進(jìn)行齊性檢驗,H0：各研究的效應(yīng)值相等。 H1：各研究的效應(yīng)值不相等。 由于齊性檢驗的檢驗效能較低所以通常將檢驗水準(zhǔn)定為=0.10。 計算統(tǒng)計量Q Q=29.694, df =15, p= 0.013。 Q服從自由度為M1的2 分布。,31,計算合并的效應(yīng)值,固定效應(yīng)模型的合并效應(yīng)值 ： （各研究的效應(yīng)值相等） 其方差為：,32,計算合并的效應(yīng)值,隨機(jī)效應(yīng)模型的合并效應(yīng)值 ： （各研究的效應(yīng)值不等） DerSimonian and Laird方法 其方差為：,33,DerSimonian and Laird方法中權(quán)重 的計算方法,其中 為固定效應(yīng)模型時效應(yīng)值的方差，D為隨機(jī)效應(yīng)部分的方差。 其中 為固定效應(yīng)模型時各研究的權(quán)重，Q為齊性檢驗時的統(tǒng)計量。,34,研究結(jié)果的效應(yīng)值、方差和權(quán)重,35,WMD的問題,對臨床的一些重要變化常常不能清楚地反映出來； 有嚴(yán)格的高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)差較小的研究有較大的權(quán)重； 相同的測量指標(biāo)并不總是可比的，如美國和英國的醫(yī)療費(fèi)用； 有些衛(wèi)生政策可以左右“醫(yī)療過程”測量指標(biāo)的變化。,36,SMD標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差,如果各研究測量相同的指標(biāo)而采用不同的量度，就需要在合并之前對不同量度進(jìn)行轉(zhuǎn)換； 在“轉(zhuǎn)換系數(shù)”知道的情況下可直接進(jìn)行轉(zhuǎn)換； “標(biāo)準(zhǔn)化”轉(zhuǎn)換可使用： 量度因子：每個研究中的標(biāo)準(zhǔn)差 選擇量度：自然標(biāo)準(zhǔn)差單位 “標(biāo)準(zhǔn)效應(yīng)量”的計算： 效應(yīng)量=均數(shù)差值/平均標(biāo)準(zhǔn)差,37,合并效應(yīng)量的檢驗,用假設(shè)檢驗（hypothesis test）的方法檢驗多個獨(dú)立研究的總效應(yīng)量是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，其原理與常規(guī)的假設(shè)檢驗完全相同 兩種方法： U檢驗（Z test） 卡方檢驗（Chi square test） 根據(jù)Z或U值或卡方值得到該統(tǒng)計量下概率（P）值 若P0.05，多個研究的合并效應(yīng)量由統(tǒng)計學(xué)意義 若p0.05，多個研究的合并統(tǒng)計量沒有統(tǒng)計學(xué)意義,38,合并效應(yīng)量的可信區(qū)間,可信區(qū)間（confidence interval，CI）是按一定的概率估計總體參數(shù)（總體均數(shù)、總體率）所在的范圍（區(qū)間） 如：95%的CI，是指總體參數(shù)在該區(qū)間的可能性為95% 可信區(qū)間主要有估計總體參數(shù)和假設(shè)檢驗兩個用途 森林圖即是根據(jù)各個獨(dú)立研究的95%可信區(qū)間及合并效應(yīng)量的95%可信區(qū)間繪制的,39,OR與RR的可信區(qū)間,若選擇OR或RR位合并統(tǒng)計量時，其95%的可信區(qū)間與假設(shè)檢驗的關(guān)系如下： 若其95%CI包含了1，等價于P0.05,即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學(xué)意義 若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等價于P0.05,即合并的統(tǒng)計量有統(tǒng)計學(xué)意義,40,WMD和SMD的可信區(qū)間,若選擇WMD或SMD為合并統(tǒng)計量時，其95%CI與假設(shè)檢驗的關(guān)系如下： 若其95%CI包含的0，等價于P0.05，即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學(xué)意義 若其95%CI的上下限均大于0或小于0，等價于P0.05，即合并效應(yīng)量由統(tǒng)計學(xué)意義,41,分類變量的實例分析,單個分類變量的研究數(shù)據(jù) 分類變量（category，dichotomous）的單個研究的統(tǒng)計量di，可選擇OR、RR或RD，四格表數(shù)據(jù)如下表：,42,實例一,七個阿斯匹林預(yù)防心肌梗死的研究資料（取自Fleiss JL）,表中ai、bi、ci、di為各研究四個表數(shù)，Ni為各研究的樣本例數(shù)，ai為處理組的實際陽性數(shù),43,OR或RR的森林圖,OR或RR的森林圖（forest plots），無效線豎線的橫軸尺度為1，每條橫線為該研究的95%可信區(qū)間上下限的連線，其線條長短直觀地表示了可信區(qū)間范圍的大小，線條中央的小方塊為OR值的位置，其方塊大小為該研究權(quán)重大小。若某個研究95%CI的線條橫跨為無效豎線，即該研究無統(tǒng)計學(xué)意義，反之，若該橫線落在無效豎線的左側(cè)或右側(cè)，該研究有統(tǒng)計學(xué)意義,44,例一 Revman4.2.8森林圖（M-H法）,45,例一 Revman4.2.8森林圖（Peto法）,納入的研究個數(shù)多時，與M-H法相同。 納入的研究個數(shù)少時，采用Peto法，Peto法只有固定效應(yīng)模型，無隨機(jī)效應(yīng)模型,46,漏斗圖及用途,漏斗圖（funnel plots）最初使用每個研究的處理效應(yīng)估計值為X軸，樣本含量的大小為Y軸的簡單散點(diǎn)圖（scatter plots） 對處理效應(yīng)的估計，其準(zhǔn)確性是伴隨樣本含量的增加而增加，小樣本研究的效應(yīng)估計值分布于圖的底部，其分布范圍較寬；大樣本研究的效應(yīng)估計值分布范圍較窄，當(dāng)沒有發(fā)生偏移時，其圖形成對稱的倒漏斗狀，故稱之為“漏斗圖”,47,Revman中的漏斗圖,在Revman軟件中，漏斗圖是采用OR或RR對數(shù)值（logOR或logRR）為橫坐標(biāo)，OR或RR對數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)1/SE(logRR)為縱坐標(biāo)繪制的，然后，以真數(shù)標(biāo)明橫坐標(biāo)的標(biāo)尺，而以SE(logRR)標(biāo)明縱坐標(biāo)的標(biāo)尺,48,漏斗圖的用途,漏斗圖主要用于觀察某個系統(tǒng)評價或Meta-分析結(jié)果是否存在偏倚，如發(fā)表偏倚或其他偏倚。 如果資料存在偏倚，會出現(xiàn)不對稱的漏斗圖，不對稱越明顯，偏倚程度也就越大。漏斗圖的不對稱性主要與發(fā)表偏倚有關(guān)，但也可能存在其他原因 定量的方法：Egger檢驗（線性回歸方程）,49,漏斗圖不對稱主要原因,選擇性偏倚（selection bias） 發(fā)表偏移(publication bias) 語言偏倚（language bias） 引用偏倚（citation bias） 重復(fù)發(fā)表偏倚（multiple publication bias）,50,偏倚的來源,異質(zhì)性（True heterogeneity） 研究的規(guī)模對效應(yīng)值的影響（Size of effect differs according to study size 干預(yù)的強(qiáng)度（Intensity of intervention） 潛在的影響因素的差異（Differences in underlying risk） 數(shù)據(jù)不規(guī)范（Data irregularities） 小規(guī)模的研究在研究設(shè)計方面存在問題（Poor methodological design of small studies） 使用了不適當(dāng)?shù)姆治龇椒ǎ↖nadequate analysis） 偽造數(shù)據(jù)（Fraud、Artefactual） 測量指標(biāo)的選擇（Choice of effect measure） 偶然性（Chance）,51,例一的Revman4.2.8漏斗圖 （funnel plots）,52,數(shù)值變量的實例分析,單個數(shù)值變量的研究數(shù)據(jù) 數(shù)值變量(continuous)的單個研究的統(tǒng)計量di，可選擇WMD和SMD法，單個研究數(shù)據(jù)如下表：,53,實例二 數(shù)值變量的Meta-分析,女童掌骨II型皮質(zhì)厚度的11個研究,方積乾 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)與電腦實驗 第二版 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2001，349-350,54,數(shù)值變量單個效應(yīng)量及方差分析,目前，數(shù)值資料的單個研究，主要是用加權(quán)均數(shù)差WMD和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD來描述其效應(yīng)量 WMD和SMD的意義和可信區(qū)間如同前述,55,WMD和SMD的森林圖,WMD和SMD的森林圖，無效豎線的橫軸尺度為0，每條橫線為該研究的95%可信區(qū)間上下限的連線，其線條長短直觀地表示了可信區(qū)間范圍的大小，線條中央的小方塊為WMD或SMD值的位置，其方塊大小為該研究權(quán)重大小。 若某個研究95%可信區(qū)間的線條橫跨無效豎線，即該研究無統(tǒng)計學(xué)意義，反之，若該橫線落在無效豎線的左側(cè)或右側(cè)，即該研究有統(tǒng)計學(xué)意義,56,實例二的Revman4.2.8森林圖 （WMD法）,57,實例二的Revman4.2.8森林圖 （SMD法）,58,實例二的Revman4.2.8漏斗圖 （funnel plots）,59,輔助分析,亞組分析 敏感性分析,60,失效安全數(shù),即計算需要多少陰性研究結(jié)果的報告才能使結(jié)論逆轉(zhuǎn) 失效安全數(shù)越大，說明meta分析的結(jié)果越穩(wěn)定，結(jié)果被推翻的可能性越小,61,有關(guān)Meta-分析的討論,Meta-分析的局限性 目前，Meta-分析的統(tǒng)計學(xué)方法尚不夠完善，還不能滿足不同資料類型和不同的臨床設(shè)計方案，如多個均數(shù)比較、等級資料比較時，仍無成熟的Meta-分析方法 關(guān)于Meta分析的爭論 對Meta-分析的爭論也較多，主要如下： 肯定Meta-分析者間的爭論 對固定與隨機(jī)效應(yīng)模型的爭論 權(quán)重計算的不同方法等 否定Meta-分析者,62,關(guān)于Meta-分析的思考,正確應(yīng)用Meta-分析 既不能擴(kuò)大Meta-分析的作用，也不能否定Meta-分析的用途 正確解釋Meta-分析的結(jié)果 對任何統(tǒng)計分析的結(jié)果，都需要結(jié)合醫(yī)學(xué)專業(yè)知識和統(tǒng)計學(xué)知識，對研究結(jié)果作出盡可能客觀和真實的解釋，Meta-分析也是如此,63,Meta-分析的軟件,Review Manager（Revman）: 該軟件是國際Cochran