工藝技術_從廢液中回收苯乙酸工藝研究論文

北京化工大學 碩士學位論文 從6-APA及7-ADCA的廢液中回收苯乙酸工藝研究 姓名：李麗娟 申請學位級別：碩士 專業(yè)：制藥工程 指導教師：屈一新;劉東 20060306 北京化工大學工程碩十研究生論文 從6 一A P A 及7 一A D C A 的廢液中回收苯乙酸工藝研究 摘要 苯乙酸是青霉素的重要前體。6 - A P A 和7 - A D C A 是半合成1 3 - 內酰胺 類抗生素的主要母環(huán)，由青霉素加工制得，在生產過程中有苯乙酸廢液 產生。本文從裂解廢液出發(fā)，通過萃取、提取、結晶三個階段的研究， 確定了苯乙酸提取方法與工藝條件。 通過萃取研究，確定了甲苯為萃取劑，并對溫度、時間、濃縮比三 個主要因素進行了三個水平上的正交試驗，得到了最佳工藝條件；通過 對苯乙酸溶解度、溶解動力學等基礎實驗及提取工藝實驗研究，確定了 水法多級提取方案，并確定了提取溫度、時間、水用量，提取次數等關 鍵工藝參數。 最終結果為：產品純度9 8 5 ；總收率8 0 ，熔點：7 6 2 - 7 8 “ C 。 產品質量高于國標H G B 3 4 4 4 - - - 6 2 及青霉素生產企業(yè)標準。 產品用于青霉素發(fā)酵實驗，菌體生長速度和搖瓶單位均優(yōu)于或相當于 對照組，符合生產要求。技術與經濟評價表明：本法具有產品質量好， 污染小，成本低等優(yōu)點；應用于青霉素生產中可使成本降低1 - 1 8 萬元噸， 并實現(xiàn)經濟循環(huán)。 關鍵詞：苯乙酸，青霉素，6 一A p A ，7 - A D C A ，半合成抗生素，提取，萃 取 北京化工大學工程碩 研究生論文 S T U D Y O F T H ER E C Y C L EC R A F TO FP H E N Y L A C E T I CA C l DF R O MT H EW A S T EL I Q U I Do F6 一A P A A N D7 A D C A A B S T R A C T P h e n y la c e t i ca c i dw a sa ni m p o r t a n tf o r eb o d yo fp e n i c i l l i n 6 一A P Aa n d 7 A D C Aw a st h em a i np a r e n tn u c l e u so ff 5 一l a c t a ma n t i b i o t i c sw h i c hw a sg o t f r o mt h ep e n i c i l l i nGD u r i n gt h ep r o c e s so fp r o d u c t i o n ，al a r g en u m b e ro f w a s t e l i q u i d w i t hP h e n y la c e t i ca c i dw a sp r o d u c e d I nt h i sp a p e r , t h e t e c h n o l o g yc o n d i t i o no f t h er e c y c l ec r a f to f P h e n y la c e t i ca c i df r o mt h ew a s t e l i q u i dw a sd e t e r m i n e dt h r o u 曲e x t r a c t i o n ，r e e x t r a c t i o na n dc r y s t a l l i z a t i o n T h r o u g ht h ee x t r a c t i o ns t u d i e s ，t o l u e n e w a su s e da st h ea p p r o p r i a t e s o l v e n t A n dt h eb e s te x t r a c t i o nc o n d i t i o n w a sd e t e r m i n e db a s e do n o a h o g o n a le x p e r i m e n tt h r o u g hw h i c ht h e t h r e em a i nf a c t o r ss u c ha s t e m p e r a t u r e ，t i m e a n dc o n c e n t r a t i o nr a t i oW a so p t i m i z e d T h r o u g ht h e f u n d a m e n t a lr e s e a r c ho nt h es o l u b i l i t ya n dd i s s o l u t i o nd y n a m i c s ，m u l t i l e v e l e x t r a c t i o nt e c h n o l o g ya n dt e c h n o l o g yp a r a m e t e r ss u c ha st h er e 。e x t r a c t i o n t e m p e r a t u r e ，t i m e ，w a t e rv o l u m e ，a n de x t r a c t i o nt i m e s w e r ed e t e r m i n e d 3 北京化T 大學T 程碩I 研究生論文 T h ef i n a lr e s u l tw a s ：p u r i t yo ft h ep r o d u c t s 9 8 5 ；t o t a ly i e l d 8 0 ； m e l t i n gp o i n t ：7 6 2 - 7 8 T h eq u a l i t yo fP h e n y la c e t i ca c i dw a sb e t t e rt h a n t h en a t i o n a ls t a n d a r d sH G B 3 4 4 4 6 2a n dt h es t a n d a r d so fm a n u f a c t u r i n g e n t e r p r i s eo f p e n i c i l l i n P e n i c i l l i nf e r m e n t a t i o nt e s ts h o w e dt h a tt h eg r o w i n gs p e e do ft h em y c e l i a a n dt h es h a k i n g f l a s ku n i tw a sb e t t e rt h a no re q u a lt ot h ec o m p a r e dg r o u p T h er e s u l ts h o w e dt h a tt h eq u a l i t yo fP h e n y la c e t i ca c i da c c o r d sw i t ht h e s t a n d a r d so fm a n u f a c t u r i n g e n t e r p r i s e o f p e n i c i l l i n T e c h n o l o g i c a n d e c o n o m i ce v a l u a t i o ns h o w e dt h a tt h i sm e t h o dh a ds u c ha d v a n t a g e sa sh i 曲 q u a l i t yp r o d u c t s ，l o wp o l l u t i o n ，l o wc o s t s T h i sm e t h o dm a d e t h ec o s tr e d u c e b y 11 ，8 0 0Y u a n ti np e n i c i l l i np r o d u c t i o n ，a n da l s om a d et h er e c y c l e e c o n o m y r e a l i z e d K e y w o r d s ：p h e n y la c e t i ca c i d ，p e n i c i l l i n ，6 一A P A ，7 - A D C A ， s e m i s y n t h e s i z i n ga n t i b i o t i c ，d i s t i l l a t i o n ，E x t r a c t i o n 4 北京化丁人學丁程碩J 研究生論文 6 A P ：A 7 A D C A 隊A M I B K P G K 符號說明 6 一氨基青霉烷酸 7 一氨基一3 一去乙酰氧基頭孢烷酸 苯乙酸 甲基異丁基甲酮 青霉素鉀工業(yè)鹽 4 北京化工大學位論文原創(chuàng)性聲明 本人鄭黿聲明：所呈交的學位論文，是本人在導師的指導下， 獨立進行研究工作所取得的成果。除文中已經注明引用的內容外，本 論文不含任何其他個人或集體已經發(fā)表或撰寫過的作品成果。對本文 的研究做出重要貢獻的個人和集體，均已在文中以明確方式標明。本 人完全意識到本聲明的法律結果由本人承擔。 作者簽名：生塑蘭胃日期：竺：= 蘭：! ：! 關于論文使用授權的說明 學位論文作者完全了解北京化工大學有關保留和使用學位論文 的規(guī)定，即：研究生在校攻讀學位期問論文工作的知識產權單位屬北 京化工大學。學校有權保留并向國家有關部門或機構送交論文的復印 件和磁盤，允許學位論文被查閱和借閱；學校可以公布學位論文的全 部或部分內容，可以允許采用影印、縮印或其它復制手段保存、匯編 學位論文。壓夏圈 保密論文注釋：本學位論文屬于保密范圍，在L 年解密后適用 本授權書。非保密論文注釋：本學位論文不屬于保密范圍，適用本授 權書。 作者簽名： 李鉑K 角 導師簽名：f 丕二叢 1 日期： 日期： 汐妒6 ，弓，占 2 護p 弓 北京化丁大學T 程碩j + 研究生論文 第一章緒論 1 11 3 一內酰胺類抗生素概述 1 1 11 3 內酰胺類抗生素、作用機制及在臨床上的應用 抗生素( A n t i b i o t i c s ) 一般是指生物包括微生物、動植物在內在其生命活動過程 中所產生的( 或由其他方法獲得的) ，能在低微濃度下有選擇往地抑制或影響其他生 物機能的化學物質?？股胤N類很多，抗菌譜互有差異，而病原菌對抗生素的敏感性 也不同。隨著抗生素工業(yè)的發(fā)展，其作用范圍越來越廣泛，由以前的主要用于細菌感 染，擴大到用于治療腫瘤以及由原蟲、病毒和立克次體、螺旋體、真菌等所引起的疾 病，有的抗生素還有鎮(zhèn)咳、止血、改善心血管功能、刺激機體生長、增強機體免疫力 的效果。抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應用于農業(yè)、畜牧和食品工業(yè)等方面。 抗生素的種類繁多，性質復雜，結構多樣。按化學結構可分為：p 內酰胺類、四 環(huán)索類、氨基糖苷類、大環(huán)內酯類、多烯大環(huán)類、多肽及其它。其中p 內酰胺類是指 分子內含有B 內酰胺環(huán)的抗生素，是目前用量最大的一類抗生素，臨床上占有重要地 位。其作用機制主要是干擾細菌細胞壁的合成，從而抑制甚至殺死細菌 J l 。 根據p 內酰胺環(huán)連有其它不同雜環(huán)的化學結構，p 內酰胺類抗生素又可分為青霉 素類( P e n i c i l i n s ) ，頭孢菌素類( C e p h a l o s p o r i n s ) ，以及非典型B 一內酰胺類。其中前 兩類抗生素包括青霉素、半合成青霉素及半合成頭孢菌素，在世界抗生索市場占據主 導地位；非典型B - 內酰胺類抗生素主要有：碳青霉烯( C a r b a p e n e m ) ，青霉烯( P e n e m ) 氧青霉烷( O x y p e n e m ) 和單環(huán)的p 一內酰胺( M o n o b a c t a m ) ，是新發(fā)展的品種，也是當今研 究的熱點之一。B 內酰胺類抗生素的母環(huán)結構如圖1 1 所示： R c 。碰H R c 。 青霉素類 頭孢菌素類 A 北京化T 大學T 程碩J 研究生論文 4 3 3 4 3 碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)的B 一內酰胺 圖1 - 1 內酰胺類抗生素母環(huán)結構 3 - 內酰胺類抗生素得以迅速發(fā)展的原因之一是它們具有很強的抗菌活性與較小 的毒副作用，這與它們的作用機理有關。B 內酰胺類抗生索可以通過抑制D 丙氨酰 D 一丙氨酸轉肽酶( 粘肽轉肽酶P e p t i d o g l y e a n r t a n s p e p t i d a s e ) 而抑制細菌細胞壁的合成。 粘肽是細菌細胞壁的主要成分，是一些具有網狀機構的含多糖的多肽，由N 乙酰葡 糖胺( G l c - N a c ) 和N 乙酰壁氨酸( M u r - N a e ) 交替組成線狀聚糖鏈短肽，這些高聚 物需要在粘肽轉肽酶的催化作用下進行轉肽交聯(lián)反應，使線狀高聚物轉化成交聯(lián)結 構，完成細胞壁的合成。B 內酰胺類藥物的作用在于抑制粘肽轉肽酶的活性。由于它 的結構與粘肽D 丙氨酰D 丙氨酸的末端結構類似，構象也相似，干擾粘肽轉肽酶對 粘肽的識別，如圖1 2 所示。青霉素競爭性地于酶的活性中心以共價鍵結合，構成不 可逆的抑制作用。由于缺乏酶的催化，短肽不能轉變成鏈狀結構而無法合成細胞壁。 沒有細胞壁，細胞不能定型和承受細胞內的高滲透壓，引起溶菌，造成細胞死亡。這 種作用特點有很大的優(yōu)越性，因為人體細胞沒有細胞壁，所以此類藥物對人體細胞不 起作用，具有很大的選擇性，因此內酰胺類藥物是毒性很小的抗生素。 青霉素 粘肽D 一丙氨酰一D 一丙氨酸 圖1 - 2 青霉素和粘肽D 丙氨酰- D 丙氨酸的末端構象 在臨床上，p 內酰胺類抗生素居國內、外抗生素市場之首。據統(tǒng)計，在2 0 0 1 年 2 北京化T 人學T 程碩i 研究生論文 我國抗生素類藥銷售總額中。半合成青霉素、頭孢菌素等B 一內酰胺類抗生素產品已 占5 0 左右的份額；占總用藥金額的1 5 左右，且隨著人們生活和醫(yī)療水平的不斷 提高以及老齡化社會的逐步形成，p - 內酰胺類抗生素的需求量將繼續(xù)增長1 2 1 。 1 1 2 青霉素、半合成B 一內酰胺類抗生素的發(fā)展及生產狀況 1 1 2 1 青霉素、半合成1 3 一內酰胺類抗生素的發(fā)展 1 9 2 9 年英國的A F l e m i n g 發(fā)現(xiàn)了在含有金黃色葡萄球菌的培養(yǎng)基平板上污染了青 霉菌后，在青霉菌菌落周圍細菌不能生長的現(xiàn)象。他把這個青霉菌分離出來并加以培 養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其培養(yǎng)液能抑制多種細菌生長，且經動物實驗沒有毒性。他根據產生菌 P e n i c i l l i u m 的名字把其中的活性成分命名為P e n i c i l l i n ( 青霉素) 。雖然F l e m i n g 沒有分 離出這個抗菌物質，但提出了將它應用于化學療法的可能性。1 0 年后，英國的A C h a i n 和F l o r e y 經過迸一步研究將青霉素制為成品用于臨床，證明了它是一個有效的抗菌物 質。在第二次世界大戰(zhàn)中，為了治療戰(zhàn)場上的細菌感染，美國政府于1 9 4 1 年邀請了 C h a i n 和F l o r e y 到美國幫助開發(fā)青霉素的生產。經過與美國制藥公司的共同努力，建 立了適合于工業(yè)化生產的深層發(fā)酵技術；采用X 射線照射方法誘變菌種提高其產生 青霉素的能力；使用玉米漿培養(yǎng)基進行發(fā)酵，從而獲得了青霉素工業(yè)化生產的成功1 3 。 1 9 4 5 年以前人們就已經通過產品降解的研究，以及化學分析、產品X 射線衍射、 結晶學研究等方法確證了青霉素的結構( 見圖1 - 1 所示) 中含有D 內酰胺環(huán)并噻唑環(huán) 的結構。 由于青霉素具有抗菌作用強，療效高，毒副作用小，價格相對低等優(yōu)點，在半個 多世紀里一直是最重要的抗生素，目前仍是臨床上治療許多感染性疾病的首選藥物。 但是，多年的臨床使用，也使青霉素G 暴露了許多弱點，如：青霉素不耐酸，在胃 酸作用下能迅速改變結構而失去藥效，因此不能口服而限制了給藥途徑；過敏率較高 且后果嚴重：抗菌譜窄；由于 晦床使用時間長而產生了耐藥性等。 針對青霉素的缺點，科學家們希望通過對它的結構進行適當的改造而加以克服。 最早是試圖在青霉素發(fā)酵過程中加入不同的前體，得到性能優(yōu)良的新型青霉素。經過 多年努力，共發(fā)酵得到了8 種天然青霉素，即芐青霉素( 青霉素G ) 、對羥基芐青 霉素( 青霉素x ) 、戊烯青霉素( 青霉素F ) 、戊青霉素( 青霉素二氫F ) 、庚青霉素( 青 北京化工大帶T 程碩士研究生論文 霉素K ) 、丙烯硫甲基青霉素( 青霉素O ) 、苯氧甲基青霉素( 青霉素v ) 、4 一氨基一4 羧基丁基青霉索( 青霉素N ) 。從結果看，除了個別青霉素在某些局部性能上有所改 善外，總的變化不大，基本來克服上述的缺點。8 種青霉素中，以青霉素G 的效果最 好。就全世界青霉素而言，青霉素G 的產量超過了青霉素總產量的7 0 ，而在中國， 生產的幾乎全部是青霉素G 。 1 9 5 9 年，英國科學家B a t c h l o r 報道了在沒有前體加入的情況下，從青霉素發(fā)酵 液中分離出青霉素母核6 氨基青霉烷酸( 英文6 - A m i n oP e n i c i l l a n i cA c i d ，簡稱 6 - A P A ) ，化學結構式如圖1 3 所示。 地 C 塢 C O o H 圖1 06 - A P A 結構式 2 0 世紀7 0 年代，科學家又發(fā)現(xiàn)了6 - A P A 也能從青霉素G 經?；富蚧瘜W方法 裂解除去側鏈苯乙?；频?，并成功地推向工業(yè)生產。 6 - A P A 的發(fā)現(xiàn)和投入生產，為青霉素的結構修飾開辟了廣闊的前景。針對天然青 霉素在臨床上的某些不足，科學家通過對6 - A P A 進行有意識的修飾，合成了千余種 的類似物，經進一步的篩選已開發(fā)出耐酶、耐酸、廣譜、甚至可抗綠膿桿菌、厭氧菌 的半合成青霉素，使得青霉素的應用領域得到了不斷擴大，生產水平不斷提高，新品 種不斷涌現(xiàn)。目前臨床上使用的6 - A P A 系列產品有3 0 多個品種，其中阿莫西林、氨 芐西林、苯唑西林、哌拉西林等大品種占有相當大的市場份額，并以非?？斓乃俣仍?長，已成為一類不可或缺的抗生素。 為了尋找療效更高，毒副作用更低的抗生素，科學家們在繼續(xù)研究青霉素的同時， 對世界范圍內的土壤、陰溝污泥及有關渣滓進行了探察。1 9 4 2 年B r o t z n 從撒丁海岸 陰溝出口處分離得到一株頭孢子菌( C e p h a l o s p o r i u m a c r e m o n i u m ) ，它能產生多種成分 抗生素。經過研究發(fā)現(xiàn)，其中頭孢菌素N 與青霉素N 抗菌譜類似，頭孢菌素P 為甾 體化合物，只能抑制革蘭氏陽性菌，無實用價值。1 9 5 5 年N e w t o n 與A b r a h a m 分離 得到了頭孢菌素C ，其結構如圖1 - 4 所示。 4 北京化工大學T 程碩士研究生論文 e 0 2 C c H 廣co(CH2) o 弛N 7 C H 2 0 C O C H 3 圖1 - 4 頭孢菌素c 結構式 發(fā)現(xiàn)其抗菌作用不強，但毒性遠低于青霉素G ，對酸穩(wěn)定，且不被蠟樣芽孢桿菌 與金葡菌的青霉素酶水解。但直至1 9 6 1 年經深入研究才確定了化學結構，其主核為 7 氨基頭孢烯酸( 7 - A C A ) 圖1 - 5 所示。 H 2 N C H 2 0 c o c i 4 3 C o o H 圖1 - 57 - A C A 結構式 1 9 6 3 年，M o r i n 成功地實現(xiàn)了由青霉素v 甲酯硫氧化物在酸催化下擴環(huán)重排為 去乙酰氧基衍生物，并建立了從青霉素骨架結構向頭孢菌素轉化的理論，并用這種方 法以青霉素G 鉀鹽為原料合成7 氨基一3 去乙酰氧基頭孢烷酸( 7 一a m i n o 一3 一D e s a c e t o x y C e p h a l o p o r a n i c A c i d ，簡稱7 - A D C A ) ，其化學結構式如圖1 - 6 所示。 圖1 - 67 一A D C A 化學結構式 與青霉素主核6 - A P A 相似，7 - A C A 、7 - A D C A D 的不同之處只是與p 內酰胺環(huán)并 連的不是五元噻唑環(huán)，而是六元噻嗪環(huán)，具有極大的結構修飾潛力。為此，人們合成 了大量此類化合物并進行了篩選。 目前，國內臨床上應用的頭孢類抗生素主要分為二大類：類是7 - A D C A 系列衍 生物，另一類是7 - A C A 系列衍生物及其c 3 功能化系列衍生物。前者是從廉價的青霉 素通過化學轉化擴環(huán)成7 - A D C A 母核：后者是從發(fā)酵產生的頭孢菌素C ，經裂解后得 到的7 - A C A 母核，經C 7 位化學修飾以及C 3 位功能化得到的7 - A C A 系列頭孢類抗生 素H 5 6 ，7 s l 。 為了得到新型廣譜抗菌素，找到高水平低生產費用的新型中間體，人們以廉價的 北京化工大學丁程碩L 研究生論文 青霉素為原料開展了大量向頭孢菌素化學轉化的研究。目前頭孢類抗生素母核改造除 了7 - A C A 、7 A D C A 外主要還有以下突破：G C L E 、7 一A V C A 、7 A C C A 、7 - A N C A 、 7 - A M C A 、7 - A P C A 、3 - S R - 7 A C A 等母核【9 ，1 ”“。 頭孢類抗生素結構復雜，官能團多，可修飾點多，性質不太穩(wěn)定，因此一直受研 究者矚目。由于結構上的差異，頭孢類較青霉褰，具有高效、低毒、抗菌譜廣、過敏 反應輕微、可以口服、品種多等優(yōu)點，成為抗生素行業(yè)中開發(fā)研究最為活躍、最具有 生命力的領域之一。同時，7 - A C A 與7 - A D C A 工業(yè)生產方法的逐漸成熟與不斷完善， 為半合成頭孢類抗生素的發(fā)展提供了條件。 按照研制年代、抗菌譜性、對內酰胺酶的穩(wěn)定性、對腎臟毒性的大小來分，可分 為一、二、三、四代頭孢菌素( 1 2 】，見表1 1 所示。 表1 - 1 頭孢類抗生素分類 6 北京化工入學T 程碩上研究生論文 C e f e p i m c 頭孢吡肟 B M S 1 1 2 2 青霉素、半合成B 一內酰胺類抗生素的生產 目前，國內、外生產青霉素的工藝都比較成熟，均采用發(fā)酵、提煉兩步工藝法， 其中在發(fā)酵階段，需加入前體物質。前體物質一部分作為苯乙酰基結合到青霉素分子 中，成為其側鏈，另一部分作為養(yǎng)料和能源被利用。可用的前體物質有苯乙酸( 或其 鹽類) 、苯乙酰胺等，其中由于苯乙酰胺對菌種的毒性大，青霉素產量低，所以主要 應用的仍是苯乙酸。 國外報道有苯乙酸酯類、醇類作為前體代替苯乙酸，并證實某些酯類有較好的效 果。國內首先由山東師范大學合成苯乙酸月桂醇酯應用于青霉素發(fā)酵搖瓶和實驗罐， 但由于苯乙酸月桂醇酯作為前體時，首先要分解成苯乙酸，然后才能被產生菌合成青 霉素時利用，所以在生長旺盛時期要加入苯乙酰胺作補充前體，再加入O 0 1 的潔爾 滅【1 3 l 。這些報道都未見應用于工業(yè)化生產。 6 - A P A 、7 - A C A 及7 - A D C A 為1 3 內酰胺類抗生素的三大母核，半合成抗生素多 數由它們酰化而得到，?；椒ㄓ谢瘜W?；拔⑸秕；复呋▋深?。目前工業(yè) 生產上以化學?；橹鳎Ｓ玫姆椒ㄊ怯上鄳獋孺湹孽Ｂ然蚧旌纤狒诳s合劑存在 下，與6 - A P A ( 或7 - A C A 、7 - A D C A 其中之一) 縮合而成。 化學法存在反應復雜，B 一內酰胺環(huán)易受破壞，副反應及“三廢”多等不足。與 此相反，酶法?；瘎t具有專屬性強、副反應少、反應條件溫和、產品純度高等優(yōu)點而 引起重視。近年來國外已有用酶法生產頭孢噻吩及頭孢氨芐的報道，對其他頭孢菌素 的酶法?；策M行了廣泛的研究”J 。但酶法制備頭孢菌素目前尚存在反應原料濃 度低、需用側鏈配比高、收率低，以及分離提純等問題，隨著酶活性與工藝的改進提 高，酶法?；瘜弥? 迸一步的發(fā)展。 1 1 36 - A P A 及7 - A D C A 的生產與科研狀況 6 - A P A 的工業(yè)生產由P G 經裂解脫去苯乙?；惖?。在相當長的一段時問里，酶 法和化學法在工業(yè)界并行，但在2 0 世紀8 0 年代以后，化學法逐漸被酶法所淘汰，主 要原因是篩選出了高產的生物酶，并將其成功地固定在特殊的有機載體上，形成固定 化酶，可以多次重復使用，大大降低了6 - A P A 的生產成本；同時，酶法的生產條件 北京化T 丈學丁程碩上研究生論文 溫和，污染低也是重要的原因。 二十多年來，人們對6 - A P A 的生產工藝進行了大量的改進 1 6 , 1 7 , 1 8 , 1 9 1 ，如不經過 P G 鹽而是直接用P G 萃取液裂解，用連續(xù)超濾代替有機溶劑摹取和中間青霉索鹽的 分離，改進結晶方法等，但生產6 - A P A 的關鍵步驟永遠是P G 經裂解脫去苯乙?；?， 其化學反應式如下： 9 加岱C l 南+ H 2 0 = 磷0 4 H + 兮翻舢H f f ； 一N c o o H 、c o o H 隨著半合成頭孢菌素的迅速發(fā)展，7 - A D C A 的生產方法也倍受關注，自2 0 世紀 7 0 年代，出現(xiàn)了以P G 為原料化學法合成工藝路線以來，人們對其生產方法進行了大 量的研究和探索，相關報道層出不窮。繼化學一酶法之后，近年來，隨著生物合成技 術的進步，對生物酶的研究不斷深入，出現(xiàn)了酶催化合成法，即在青霉素?；?、擴 環(huán)酶、裂解酶“三酶”催化下的全酶法( 2 0 , 2 ”。另外，對微生物菌種進行細胞水平、分 子水平等不同層次的設計，構建具有特殊功能的“工程菌”?？梢酝ㄟ^發(fā)酵直接得到 7 _ A D C A l 2 2 , 2 3 矧。 但是，由于生產工藝、設備等原因，全酶法和發(fā)酵法還不能用于大批量的工業(yè)化 生產。目前，世界各國普遍使用的方法是化學一酶法，即由P G 為原料經氧化反應制 得青霉亞砜，然后在催化劑的存在下，經擴環(huán)重排反應得到擴環(huán)酸，擴環(huán)酸再經酶催 化將7 位的苯乙?；呀獾玫? - A D C A l 2 5 0 6 0 7 娜, 2 9 , 3 0 1 。其化學反應式如下： 兮c 埯o o 叮8 瞄翌。一c o 0 一N k c 0 0 “ 。 o U 兮c H 2 c 吖o - N P c 旦啦再三岔H H 3 一乒L 久，：趾廣刪 C O o H u l 。 擴環(huán)酸 C o O H 7 w A D C A苯乙酸 北京化工人學T 程碩I 研究生論文 1 2 苯乙酸概況 1 2 1 苯乙酸的性質、生產及研究狀況 【通用名】苯乙酸，英文p h e n y l a c e t i c a c i d 、b e n z e n e a c e t i ca c i d ，簡稱P A A 【別名】苯基醋酸、芐基甲酸 【分子式】C 6 H 5 C H 2 C O O H 【分子量】1 3 6 1 5 【化學結構】 兮唧o o n 【性狀】白色有光澤的葉片狀晶體 苯乙酸的物理性質見表1 - 2 所示。 表l 屯苯乙酸的物理性質 項目數據項目數據項目數據 沸點 p g a 溶解度( 2 5 ) 0 1 M p a 2 6 5 5 0 “ C 4 2 7 m o l L 1 3 3 3 K p a 1 9 8 f 22 5 4 3 1 才(0 1 2 7 3 1 3 3 3 2 P a9 76 5 4 ，3 8 氯仿4 4 2 2 熔點， 7 6 5偶極距，D四氯化碳1 8 4 2 相對密度 2 5 ( 二惡烷)1 7 5三氯乙烯4 5 1 3 d ” 1 0 8 4 4 3 3 0 ( 苯) 1 6 6 四氯乙烯 1 5 5 8 凼瑚1 0 4 3 閃點， 1 9 0 五氯乙烷 3 2 9 9 P A A 化學性質活潑，具有羧基、亞甲基和苯環(huán)的典型反應，可以進行成鹽、酯 化、酰胺化，硝化，鹵化、磺化、脫羧，還原等反應，可以參與許多官能團的轉換， 是重要的醫(yī)藥、精細化工中間體。 由于P A A 用途廣泛，所以其合成方法一直受到人們的重視，并取得了較大的進 9 北京化T 人學T 程碩l 升究生論文 展。據各種報道，P A A 的合成方法多達十幾種1 3 1 , 3 2 3 3 州，如苯乙腈水解法( 芐氯一氰 化鈉法) 、苯乙酰胺水解法、芐氯一羰基化法、苯及苯甲醛羰基化法等。但目前真正 實現(xiàn)工業(yè)化生產的只有前三種，在我國主要是利用苯乙腈水解法?，F(xiàn)將前三種方法的 生產及科研狀況簡述如下： ( 1 ) 芐氯一氰化鈉法芐氯和氰化鈉在一定的介質和催化劑作用下先制成苯乙 腈，然后再用堿性水解法或酸性水解法制成苯乙酸粗品，經精制而得產品。 此法的總生產成本約為1 5 0 0 0 元t 。該法雖然反應條件溫和，工藝簡單，但也存 在諸多缺點，如：原料氰化鈉及中間體苯乙腈均為劇毒物，且合成過程中會產生易 揮發(fā)性劇毒物，對環(huán)境造成嚴重污染；廢水污染嚴重；苯乙腈合成工序收率不高， 一般只有8 0 0 o - 8 5 ；苯乙酸產品常存在劇毒的游離氰化物，對下游產品生產不利 等，此法在一些發(fā)達國家如美國、德國、意大利、日本等國已被淘汰。 ( 2 ) 苯乙酰胺法以苯乙烯為原料，與氨水、硫磺反應生成苯乙酰胺，再經水 解生成P A A 。該法原料易得，工藝過程簡單，原料和中間體毒性小，但反應復雜， 分離難，反應需加壓進行，副產物2 苯乙硫醇氣味惡臭，污染嚴重，且生產成本高， 也屬淘汰工藝。 ( 3 ) 芐氯一羰基化法在催化劑作用及較低壓力和溫度下，添加適當的有機溶 劑( 常用甲醇) 使氯芐進行羰基化，而后將苯乙酸鈉酸化成P A A 粗品，經后處理制 得P A A 產品。反應式如下： 口C H 2 C 1 + 2 N a o H + C o 葉兮c H 2 C O O N a + N a c - + H 2 0 b p c 心c 刪m c ， 該法對富含C O 的工業(yè)廢氣如黃磷尾氣、密閉電石爐爐氣、氨廠銅洗再生氣、轉 爐煉鋼尾氣等經過回收處理都可制備P A A ，生產過程清潔，是一種非常有前途的方 法，國內、外的研究也相當活躍。但由于在催化劑選擇和回收上尚不完善，故目前該 法工業(yè)裝置發(fā)展還不及芐氯一氰化鈉法，世界上只有D y n a m i t N o b e l 公司、M o n t e d i s o n 公司等幾個公司實現(xiàn)工業(yè)化。 目前已形成銠、鈀、鐵、鉆系列催化劑f 3 5 弼。銠催化劑法已經幾乎無人研究，鈀 催化劑主要是P d ( P P h 3 ) 2 c 1 2 ，添加相轉移催化劑( P T C ) 后，在適當的溶劑下于常溫、 l O 北京化1 二大學丁程碩上研究生論文 常壓下發(fā)生羰基化生成P A A ，收率一般在9 0 以上。該法催化劑活性好，易回收， 國內湖北省化學研究所、四川大學等單位對此法進行過小試及中試研究，但尚存在許 多不足而未能工業(yè)化。 鐵系催化劑中，以鐵錳合金及鈷鹽為成分的催化劑，用甲醇作溶劑，在常溫、 常壓下可制得P A A ，收率可達9 5 ，國內專利顯示為8 5 - 9 0 。該法雖存在需超細 鐵錳合金粉末、催化劑分離及回收還不完善等缺點，但隨著納米技術的發(fā)展，國內 已有7 0 0 0 目以下的超細粉供應。江蘇泰興市德源精細化工廠采用此法生產，經過不 斷改進，收率已由7 8 提高到8 2 以上，生產成本不斷下降。 鈷絡合物催化劑是參照P d ( P P h 3 ) 2 C h 催化劑發(fā)展而來的，國內四川天然氣化工研 究院采用C o ( P P h 3 ) 2 C 1 2 作羰基化催化劑，研究得到P A A 收率為8 3 5 ，不過因成本問 題，沒有取得工業(yè)化進展。 用C 0 2 ( C O ) 8 為催化劑【3 7 ，3 8 1 ，反應在3 0 7 0 “ C 及低壓下進行氯芐羰基化反應， P A A 收率約為8 5 0 一9 0 ，此法國外已經工業(yè)化，我國也建有不同規(guī)模的中試或小規(guī) 模工業(yè)裝置。 以N a C o ( c O ) 4 1 為催化劑【3 9 】，收率一般為8 0 “ 一9 0 。該法主要優(yōu)點是催化劑 制備、貯存及回收較容易。該法是目前研究熱門，在國外已工業(yè)化，國內大連理工大 學、華中理工大學、西南化工研究院等單位進行了研究，收率為8 0 0 0 - 8 5 ，也建有 中試裝置，不過工業(yè)化進展緩慢，需不斷完善。 華中理工大學發(fā)明了一種新型催化劑4 0 l ：吡啶2 一羧酸鈷和取代的吡啶2 一羧 酸鈷，據文獻顯示其合成P A A 的收率為8 5 “ , , - 9 5 ，且該催化劑活性高、易回收。另 外，南京大學等單位對芐氯一羰基化法的廢水處理進行了研究，并已應用于工業(yè)化生 產。 1 2 2 苯乙酸的應用及市場需求 P A A 是重要的醫(yī)藥、精細化工中間體。在醫(yī)藥工業(yè)P A A 是隨著青霉素工業(yè)的發(fā) 展而成長起來的，是發(fā)酵生產青霉素G ( 常用其鉀鹽也稱工業(yè)鹽，簡稱P G K ) 的主 要前體，多年來一直是市場緊缺產品。我國是青霉素生產和出口大國，近年來生產技 術逐漸提高，且由于國外發(fā)達國家土地價格高、環(huán)保要求嚴、勞動力昂貴、動力能耗 消耗大等原因，迫使國際大醫(yī)藥公司轉向中國購買P G K 及相關產品，另外象印度等 北京化工大學T 程碩J r 研究生論文 國由于氣候惡劣也從中國購買。目前，世界上P G K 總生產能力約達4 2 0 0 0 t a ，主要 廠商為D S M 公司、諾華公司、安替比奧公司及中國的華藥集團、石藥集團4 ”。我國 經過幾年價格大戰(zhàn)，一些小規(guī)模廠家被淘汰，剩下的廠家中一些大廠不斷擴產，以及 國外公司在中國設廠，使得P G K 總產量形成相當的規(guī)模。表1 3 為目前中國P G K 生 產廠家及生產簡況一覽表。 表1 - 3 目前P G K 生產廠家及生產簡況 廠家名稱生產能力婦備注 華藥集團 6 0 0 0 哈藥集團 2 5 0 0 石藥集團5 0 0 0加上內蒙古分公司 魯抗集團2 5 0 0 張藥集團 1 5 0 0 D S M 技術單耗P A A0 7 0 V t 四川制藥廠 3 5 0 02 0 0 2 年投產，產品主要出口印度 新鄉(xiāng)華星制藥廠 1 0 0 0 東風藥業(yè)公司 1 0 0 0 山西同領阿拉賓度藥業(yè)有限公司 3 0 0 0 產品主要返銷印度 總計 2 7 0 0 0 2 0 0 6 年預計生產能力3 2 k I a 從表1 - 3 可以看出，我國生產P G K 的能力已占全世界生產能力的一半以上，并 且還在不斷擴大，以保持青霉素生產大國的絕對地位。生產P G K 單耗P A A 為 0 7 0 8 V t ，可見每年僅用于生產P G K 就要消耗可觀數量的P A A 。 另外，P A A 還用于制備鎮(zhèn)靜和抗癲癇藥苯巴比妥和撲米酮，抗抑郁藥阿米替林， 心血管藥乳酸心可定、地巴唑、氯可律，抗膽堿藥阿托品、解痙靈，抗風濕藥及食欲 抑制劑等。 P A A 還可用于香料行業(yè)、農藥行業(yè)以及高性能工程塑料、熒光增白劑、燃料、 液晶材料等領域。隨著我國精細化工的快速發(fā)展，精細有機合成領域對P A A 的需求 量有可能以較快的速度發(fā)展。 我國目前苯乙酸生產廠家近3 0 家，總生產能力約2 0k t a ，多數企業(yè)規(guī)模小，最 大規(guī)模為2k t a ，其它多為數百婦；工藝技術落后，8 0 以上企業(yè)采用苯乙腈水解法， 因產品質量、生產成本、環(huán)境污染等問題，許多企業(yè)處于停產或半停產狀態(tài)，2 0 0 1 年產量約1 2 萬噸。2 0 0 3 年國內苯乙酸總需求量約1 4 萬噸，消費結構為：青霉素O 占8 5 ，其他醫(yī)藥占4 ，香料占7 ，農藥及其他領域占4 。 隨著醫(yī)藥以及香料、農藥等行業(yè)的快速發(fā)展，國內苯乙酸需求量將迸一步增加。 1 2 北京化工丈學丁程碩f 研究生論文 預計2 0 0 5 年國內苯乙酸總需求量將達1 8 萬噸，而2 0 0 6 年則達3 1 4 萬噸，以大于 2 0 的速度遞增f 4 2 1 ，由此可見，我國P A A 的生產能力存在較大的缺口。 1 3 問題的提出 1 3 1 本課題是實現(xiàn)循環(huán)經濟、資源再利用的要求 通過前面的分析可以看出，青霉素、半合成抗生素的迅速發(fā)展必然導致其重要中 間體6 A P A 及7 - A D C A 需求量的迅速增加，而6 - A P A 及7 - A D C A 需求量及產量的 迅速增加必然導致苯乙酸排放量的增加。一方面生產青霉素需要大量的苯乙酸；另一 方面生產6 - A P A 、7 - A D C A 要排放大量的苯乙酸，如何把兩者有機地結合起來，實現(xiàn) 資源的循環(huán)利用，是值得我們深入研究的課題。 我國是一個發(fā)展中的大國，資源相當匱乏，為了減輕經濟增長對資源供給的壓力， 實現(xiàn)資源的高效利用和循環(huán)利用，必須大力發(fā)展循環(huán)經濟。 去年“兩會”的時候，循 環(huán)經濟首次被寫入政府工作報告，成為當時“兩會”關鍵詞。今年，溫家寶總理在政 府工作報告中再次提出，中國要大力發(fā)展循環(huán)經濟?？梢钥闯?，要轉變經濟增長方 式、解決資源匱乏和環(huán)境污染矛盾，發(fā)展循環(huán)經濟已經擺到了前所未有的重要位置。 “循環(huán)經濟”一詞最早是美國經濟學家波爾丁在2 0 世紀6 0 年代提出的。循環(huán)經 濟是一種實踐可持續(xù)發(fā)展理念的新的經濟發(fā)展模式，它從資源環(huán)境是支撐人類經濟發(fā) 展的物質基礎這一根本認識出發(fā)，通過“資源一產品一廢棄物再生資源”的反饋式 循環(huán)過程，使所有的物質、能量在這個永恒的循環(huán)中得到合理持久的利用，從而實現(xiàn) 用盡可能小的資源消耗和環(huán)境成本，獲得盡可能大的經濟效益和社會效益。 循環(huán)經濟本質上是一種生態(tài)經濟，其標志性的特征是遵循“4 R ”原則，即減量 ( R e d u c e ) 、再利用( R e u s e ) 、再循環(huán)( R e c yc l e ) 、再思考( R e t h i n k ) 的行為原則。 自2 0 世紀八九十年代起，發(fā)達國家為提高綜合經濟效益、避免環(huán)境污染，以生態(tài)經 濟理念為基礎，重新規(guī)劃產業(yè)發(fā)展，提出一種新型的循環(huán)經濟發(fā)展思路。近年來，循 環(huán)經濟已經逐漸成為一股新經濟的潮流和趨勢。 總之，循環(huán)經濟是一種以資源的高效利用和循環(huán)利用為核心，以“減量化、再 利用、資源化”為原則，以低消耗、低排放、高效率為基本特征，符合可持續(xù)發(fā)展理 念的經濟增長模式，是對“大量生產、大量消費、大量廢棄”的傳統(tǒng)增長模式的根本 北京化T 大學T 程顧仁研究生論文 變革。發(fā)展循環(huán)經濟是緩解資源約束矛盾的根本出路；提高經濟效益的重要措施； 是以人為本、實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展的根本要求。 2 0 0 4 年9 月2 9 日，國家發(fā)展和改革委員會召開全國循環(huán)經濟工作會議，提出用 循環(huán)經濟理念指導“十一五”規(guī)劃的編制，把發(fā)展循環(huán)經濟作為編制“十一五”規(guī)劃 的重要指導原則，來指導編制各類規(guī)劃。加強對發(fā)展循環(huán)經濟的專題研究，加快節(jié)能、 節(jié)水、資源綜合利用、再生資源回收利用等循環(huán)經濟發(fā)展重點領域專項規(guī)劃的編制工 作。建立科學的循環(huán)經濟評價指標體系，研究提出國家發(fā)展循環(huán)經濟戰(zhàn)略目標及分階 段推進計劃。根據國家發(fā)展和改革委員會的規(guī)劃，到2 0 1 0 年，中國將建立起t E 較完 善的循環(huán)經濟法律法規(guī)體系、政策支持體系、技術創(chuàng)新體系和有效的約束激勵機制。 在上述客觀環(huán)境與政策的引導下，作好“從6 - A P A 和7 - A D C A 的廢液中回收本 乙酸”這一課題，將對抗生素行業(yè)的經濟發(fā)展，對推動整個社會循環(huán)經濟的發(fā)展具有 深遠的意義。 1 3 2 本研究是降低產品成本、提高競爭力的要求 隨著抗生素生產技術水平的發(fā)展與成熟，市場競爭日趨激烈。雖然我國P G K 的 生產能力已形成相當的規(guī)模，但產品價格逐漸下降，己進入徼利時代，如何降低成本 成為企業(yè)生存的關鍵。目前P A A 的市場價格為1 7 1 8 萬元口屯，而P A A 回收成本僅 為2 1 9 8 元噸( 見本文6 3 技術與經濟) ，所以，如果將回收的P A A 用于發(fā)酵，則每 生產1 噸P G K 僅P A A 消耗就節(jié)約：O 7 5 ( 1 8 0 0 0 - - 2 1 9 8 ) = 1 1 8 5 2 元。可見，做好 本研究工作對降低P G K 生產成本，提高產品競爭力有特別重要的意義，也是本行業(yè) 發(fā)展的大勢所趨。 1 3 3 目前回收苯乙酸的工藝技術狀況 專利C N1 2 2 7 2 1 6 A 【4 3 1 曾報道了一種從裂解生產6 - A P A 的廢液中提取苯乙酸的工 藝。該專利首先取裂解廢液調為堿性狀態(tài)并用H 2 0 2 氧化后蒸出M I B K ，余下部分經 冷卻沉降后，取上清液再調為堿性狀態(tài)，再次加入H 2 0 2 ，加熱并加入活性炭，然后 冷卻、過濾，將濾液酸化結晶、離心脫水和干燥得到P A A 產品。 此專利方法尚存在以下不足： 1 4 北京化 二大學丁程碩研究生論文 ( 1 ) 兩次使用H 2 0 2 氧化，H 2 0 2 性質不穩(wěn)定，操作要求高； ( 2 ) 沉降時間過長( 1 2 1 4 小時) ，效率低，不適合大規(guī)?；a； 活性炭用量大，脫色溫度高( 1 0 0 - 1 I O C ) ，對產品P A A 的吸附量大，收率低。 專利C N l 2 7 4 6 8 4 A i “1 報道了一種苯乙酸生產廢水的治理與資源回收利用方法。該 專利將苯乙酸生產廢水通過苯乙烯一二乙烯基苯共聚大孔吸附樹脂，便廢水中苯乙酸 等大部分有機物吸附在樹脂上，吸附出水無色透明，可送隔膜法電解車間配制電解鹽 水以回收利用其中的氯化鈉。用氫氧化鈉水溶液作為脫附劑，將吸附了廢水中有機物 的大孔苯乙烯一二乙烯基苯共聚吸附樹脂脫附再生，連續(xù)吸附一稀堿脫附操作7 批次 后再用甲醇脫附，脫附液經濃縮回收苯乙酸及其他有機物。 此法采用雙塔串聯(lián)吸附，單塔脫附運行的方法，所得P A A 質量較好，但生產裝 置較為復雜，且僅適用于P A A 含量較低( 3 7 0 0 m g L 左右) 的苯乙酸生產廢水。 專利C N1 3 6 4 7 5 2 A 4 5 1 報道了一種從含有雜質的P A A 鹽溶液中精制P A A 的方法。 該專利強調首先對混合液進行預酸化至一定p H 值，除去沉出雜質，然后加次氯酸鹽 溶液或H 2 0 2 處理，之后酸化、結晶得產品。 對于本研究課題所涉及的6 - A P A 及7 - A D C A 的裂解廢