丹紅注射液治療中風病臨床驗證總結報告.docx

丹紅注射液治療中風病臨床驗證總結報告丹紅注射液是濟南步長制藥有限責任公司生產的中藥注射劑，批準文號：國藥準字Z20026866號。該藥由丹參、紅花經過現代工藝提取而成，具有活血化瘀、通脈舒絡之功效，可用于治療瘀血閉阻所致的中風證候，及缺血性腦病、腦血栓等病癥。為客觀評價丹紅注射液治療中風病的臨床療效及安全性，自1998年3月至1999年12月，對丹紅注射液進行了臨床驗證，共觀察病例400例，其中丹紅注射液治療組300例，復方丹參注射液對照組100例，試驗采用隨機對照的方法。兩組病人療前在性別、年齡、病程、中醫(yī)證候積分和神經功能缺損積分方面進行比較，經統(tǒng)計學處理，均為p0.05，無顯著性差異，具有可比性。臨床驗證結果：臨床療效，治療組愈顯率37.67%，總有效率89.33%，對照組愈顯率20.00%，總有效率72.00%，兩組比較p0.01，差異有顯著性，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。中醫(yī)證候療效，治療組愈顯率40.00%，總有效率90.00%，對照組愈顯率20.00%，總有效率78.00%，兩組比較p0.01，差異有顯著性，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組。主要癥狀療效，治療組對言語蹇澀、偏身感覺異常兩組癥狀的療效優(yōu)于對照組，p0.05，有顯著性差異。神經功能缺損療效，治療組愈顯率40.00%，總有效率90.67%，對照組愈顯率26.00%，總有效率78.00%，兩組比較p0.05，差異有顯著性，治療組神經功能缺損療效優(yōu)于對照組?？偟纳钅芰顟B(tài)療效，以病殘程度為評定標準，治療組愈顯率37.67%，總有效率87.33%，對照組愈顯率21.00%，總有效率69.00%，兩組比較p0.05，差異有顯著性，治療組總的生活能力狀態(tài)療效優(yōu)于對照組。 治療組血液流變學各項指標均有所改善，自身前后比較分別為p0.05、p0.01，有顯著性差異，表明治療組有改善血液流變學的作用。血漿纖維蛋白原、紅細胞壓積兩項與對照組比較，p0.05和p0.05，無顯著性差異，具有可比性。二、年齡表2 兩組病人年齡分布情況（歲、例）組別n3049506970治療組3001718697對照組10055936治療前兩組年齡比較，經統(tǒng)計學處理，2=0.47，p=0.79，p0.05，無顯著性差異，具有可比性。治療組年齡最小18歲，最大73歲，平均57.814.8歲；對照組年齡最小19歲，最大74歲，平均58.916.1歲。三、病程表3 兩組病人病程分布情況（年）組別n0.50.522治療組30011812260對照組100394120治療前兩組病程比較，經統(tǒng)計學處理，2=0.00，p=1.00，p0.05，無顯著性差異，具有可比性。四、療前癥狀分級比較1、表 4-1 療前主要癥狀分級比較癥狀組 別治療前up正常輕中重半身不遂治療組34112133211.870.05對照組435529眼癥治療組671725561.570.05對照組1755244偏身麻木治療組52114121130.980.05對照組1434502語言蹇澀治療組11214531120.210.05對照組3747115治療前兩組主要癥狀分級比較，經統(tǒng)計學處理，P0.05，無顯著性差異，具有可比性。2、表 4-2 療前主要癥狀分級比較次要癥狀癥狀組別治療前x2p正常輕較重神昏痰鳴治療組45160950.810.05對照組154738氣短乏力治療組21187920.960.05對照組95239治療前兩組次要癥狀分級比較，經統(tǒng)計學處理，P0.05，無顯著性差異，具有可比性。3、表 4-3 療前兩組舌質、舌苔、脈象比較癥狀組 別治療前x2正常異常舌質治療組502471.02對照組2278舌苔治療組1281720.09對照組4555脈象治療組292700.86對照組694治療前兩組舌象、舌苔、脈象異常出現情況比較，經統(tǒng)計學處理，P均0.05，無顯著性差異，具有可比性。五、療前中醫(yī)證候積分表5 兩組病人療前中醫(yī)證候積分比較組別n總積分（S）tp治療組30011.624.081.160.724對照組10012.174.20治療前兩組中醫(yī)證候積分比較，經統(tǒng)計學處理，t=0.5，p0.05，無顯著性差異，具有可比性。六、療前神經功能缺損積分表6 兩組病人療前神經功能缺損積分比較（S）組別n總積分（S）tp治療組30010.955.141.840.067對照組10012.075.61治療前兩組神經功能缺損積分比較，經統(tǒng)計學處理，t=0.00，p0.05，無顯著性差異，具有可比性。七、療前實驗室檢查比較表7 實驗室檢查比較項目組別n治療前tp高切（還原）治療組2077.172.270.290.775對照組677.082.13高切（相對）治療組603.000.601.290.199對照組202.820.27低切（還原）治療組7851.007.251.810.074對照組2948.384.74低切（相對）治療組19212.242.481.460.144對照組6011.722.12血漿比粘度治療組2081.690.350.770.443對照組691.750.95血漿纖維蛋白原治療組2253.520.970.160.877對照組693.500.82紅細胞壓 積治療組2280.450.051.520.13對照組690.460.04治療前兩組實驗室檢查比較，經統(tǒng)計學處理， p均0.05，無顯著性差異，具有可比性。綜上所述，兩組治療前，在年齡、性別、病程、病情分布、中醫(yī)證候及主要檢測指標等方面分布的差異均無顯著性意義（p0.05），表明組間均衡性較好，具有可比性。試驗病例的診斷標準、納入標準、排除標準、剔除標準、分組方法、治療方法、療程、觀察指標、療效判定標準、不良反應觀察及統(tǒng)計學方法等內容，詳見臨床試驗方案。臨床驗證方案一、試驗目的：通過臨床驗證，對丹紅注射液的臨床療效和安全性進行評價。二、試驗依據(一)新藥審批辦法。 (二)中藥新藥治療中風病臨床研究指導原則 (三)丹紅注射液臨床前藥學、藥理、毒理研究資料。(四)丹紅注射液的處方、功能主治。三、病例選擇（一）診斷標準1、中醫(yī)診斷標準(參照國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組起草制定的中風病中醫(yī)診斷療效評定標準（試行）（1）主癥：半身不遂、眼癥、偏身麻木、語言蹇澀、神昏痰鳴、氣短乏力（2）次癥：頭痛，眩暈，瞳神變化，飲水發(fā)嗆，目偏不瞬，共濟失調。（3）急性起病，病發(fā)多有誘因，常有先兆癥狀。（4）好發(fā)年齡在40歲以上。具有2個主癥以上,或1個主癥2個次癥，結合起病、誘因、先兆癥狀、年齡即可確診；不具備上述條件，結合影像學檢查結果亦可確診。2、中醫(yī)證侯診斷標準氣虛血瘀證：主癥：半身不遂，口眼歪斜，言語蹇澀或不語，偏身麻木。次癥：神昏痰鳴，氣短乏力，自汗出，舌質暗淡，舌苔白膩或有齒痕，脈沉細。3、 西醫(yī)診斷標準：參照1995年中華醫(yī)學會第四次全國腦血管病學術會議修訂的各類腦血管疾病診斷要點（1）腦梗塞動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞常于安靜狀態(tài)下發(fā)病。大多數無明顯頭痛或嘔吐。發(fā)病較緩慢，多逐漸進展，或呈階段性進行，多與腦動脈粥樣硬化有關，也可見于動脈炎、血液病等。 一般發(fā)病后12日內意識清楚或輕度障礙。有頸內動脈系統(tǒng)和/或椎基底動脈系統(tǒng)癥狀和體征。應做頭顱CT或MRI檢查。腰穿腦脊液一般不應含血。（2）腔隙性梗塞發(fā)病多由于高血壓動脈硬化引起，呈急性或亞急性起病。多無意識障礙。應做頭顱CT或MRI檢查，以明確診斷。臨床表現都不嚴重，較常見的為純感覺性卒中、純運動性輕偏癱、共濟失調性輕偏癱，構音不全-手笨拙綜合征或感覺運動性卒中等。腰穿腦脊液無紅細胞。（二）納入病例標準：1、符合中醫(yī)中風病，辨證屬中經絡氣虛血瘀證診斷標準。2、符合西醫(yī)腦梗塞、腔隙性梗塞診斷標準。3、年齡在3085歲之間。（三）排除病例標準：1、 短暫性腦缺血發(fā)作。2、經檢查證實由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、代謝障礙、風濕性心臟病、冠心病及其他心臟病合并房顫引起腦栓塞者。3、妊娠或哺乳期婦女，對本藥成分過敏者。4、合并有肝、腎、造血系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。（四）病例剔除、脫落及中止試驗標準1、病例剔除及脫落標準（1）納入后發(fā)現不符合納入標準，或未按試驗方案規(guī)定用藥的病例，需予剔除。（2）納入病例發(fā)生嚴重不良事件、出現并發(fā)癥不宜繼續(xù)接受試驗，自行退出或未完成整個療程而影響療效或安全性判斷的病例，均應視為脫落。2、中止試驗標準（1）臨床試驗中出現嚴重不良反應者應中止試驗。（2）出現嚴重并發(fā)癥或病情迅速惡化者應中止試驗。四、觀測指標1、中醫(yī)證候學的觀察(包括癥狀、舌脈象的觀察)。2、神經系統(tǒng)癥狀體征觀察。3、血液流變學檢查。4、血脂檢查。五、療效判定 （一）臨床療效判定1、 臨床療效判定依據基本痊愈：功能缺損評分減少90%100%，病殘程度0級。顯著進步：功能缺損評分減少46%89%，病殘程度13級。進步：功能缺損評分減少18%45%。無變化或惡化：功能缺損評分減少或增加在18%以內，功能缺損評分增加18%以上。2、 神經功能缺損計分標準（1）神志狀態(tài)：0分 神志清醒；1分 神志恍惚(思睡、喚醒后能與人言)；2分 神志迷蒙(嗜睡、呼之答不確切)；3分 神昏；4分 昏憒(神昏同時兼有脫癥)。（2）語言表達：0分 正常；1分 一般表達，命名不能；2分 說話成句而表達不全；3分 不能說單詞、詞組；4分 語言不能或基本不能。（3）上肢肩關節(jié)：0分 正常；1分 上舉正常，肌力差；2分 上舉平肩或略過肩；3分 上舉不到肩；4分 不能動或前后略擺動。（4）上肢指關節(jié)：0分 正常；1分 手指分別動作有效而肌力差；2分 握拳伸指；3分 屈指、握不成拳、不會伸；4分 不會動。（5）下肢髖關節(jié)：0分 正常；1分 抬高45以上；2分 不足45者；3分 擺動能平移；4分 不能動。（6）下肢趾關節(jié)：0分 正常；1分 伸屈自如但力弱；2分 伸屈不全；3分 略動；4分 不會動。 3、病殘程度評定標準0級 能恢復工作或操持家務1級 生活自理，獨立生活，部分工作2級 基本獨立生活，小部分需人幫助 3級 部分生活活動可自理，大部分需人幫助 4級 可站立步行，但需人隨時照料 5級 臥床，能坐，各項生活需人照料 6級 臥床，有部分意識活動，可喂食 7級 植物人狀態(tài)（二）中醫(yī)證候療效判定療效判定采用尼莫地平法：(治療前積分治療后積分)治療前積分100%，以百分數表示。1、中醫(yī)證侯療效判定標準 臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少95%。 顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%。 有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少30%. 無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。2、中醫(yī)癥狀計分標準半身不遂： 0分 正常 1分 活動出現輕度障礙 2分 活動出現明顯障礙 3分 活動出現嚴重障礙，不能自理眼癥 0分 正常 1分 眼球外展，但能回到中線 2分 眼球外展，不能回到中線 3分 眼球在中間位，不能側視偏身麻木 0分 無 1分 自覺麻木，觸之有感覺 2分 自覺麻木，觸之感覺減退3分 自覺麻木，觸之無感覺語言蹇澀 0分 正常，語言流利 1分 構音不清，能分辨詞句 2分 構音不清，不能分辨詞句 3分 有發(fā)聲，不能說出詞神昏痰鳴： 0分 無 1分 神志恍惚，偶有咯痰 2分 神志迷蒙，痰較多 3分 神昏，痰涎壅盛或喉中痰鳴氣短乏力： 0分 無 1分 肢體乏力，活動后加重 2分 精神不振，語言無力，輕微活動后疲乏感加重 3分 神疲嗜睡，靜而懶動，氣息短促，語音低弱舌質： 0分 正常1分 淡暗或有其它異常舌苔： 0分 正常1分 白膩或有齒痕，或有其它異常脈象： 0分 正常1分 脈沉細或有其它異常六、試驗方法（一）治療方法治療組：丹紅注射液（濟南步長制藥有限責任公司提供，批號：980202），一次20ml，加入5%葡萄糖注射液100-500ml稀釋后，緩慢滴注，一日1次。對照組：復方丹參注射液：一次20ml，加入0.9%的生理鹽水100-500ml稀釋后，緩慢滴注，一日1次。（二）病例分配及分組試驗由兩家醫(yī)院共同完成，觀察組300例，對照組100例。 觀察單位 觀察例數 對照例數陜西省中醫(yī)學院附院 200 50陜西省人民醫(yī)院 100 50七、安全性評價標準1級：安全，無任何不良反應。2級：比較安全，如有不良反應，不做任何處理可繼續(xù)給藥。3級：有安全性問題，有中等程度不良反應，做處理后可繼續(xù)給藥。4級：因不良反應終止試驗。八、統(tǒng)計方法1、等級資料用Ridit檢驗。2、計數資料用卡方檢驗。3、計量資料用t檢驗、方差分析。試驗結果一、臨床療效表8 兩組臨床療效比較（例、%）組別n基本痊愈（%）顯著進步（%）進步（%）無變化或惡化（%）愈顯率總有效率治療組30012(4.00)101(33.67)155(51.67)32(10.67)37.6789.33對照組1002(2.00)18(18.00)52(52.00)28(28.00)20.0072.00治療后兩組臨床療效比較，經Ridit分析，u=3.99，p0.01，有顯著性差異，治療組療效優(yōu)于對照組。二、中醫(yī)證候療效表9 兩組中醫(yī)證候療效比較（例、%） 組別n臨床痊愈（%）顯效（%）有效（%）無效（%）愈顯率總有效率治療組30017（5.67）103（34.33）150（50.00）30（10.00）40.0090.00對照組1000（0.00）20（20.00）58（58.00022（22.00）20.0078.00治療后兩組中醫(yī)證候療效比較，經Ridit分析，u=3.95，p0.01，有顯著性差異，治療組療效優(yōu)于對照組。三、主要癥狀療效表10-1 兩組主要癥狀療效比較（例）癥狀組 別治療前治療后組內比較組間比較正常輕中重正常輕中重upup半身不遂治療組34112133218719122010.210.012.110.05對照組43552922601806.110.01眼癥治療組67172556188106609.850.012.580.05對照組17552444746704.870.01偏身麻木治療組521141211314414511010.820.012.080.05對照組143450237531005.800.01語言蹇澀治療組112145311221776707.980.05對照組37471156035503.250.01治療組對半身不遂、眼癥、偏身麻木兩組癥狀的療效明顯優(yōu)于對照組，統(tǒng)計學處理均為p0.05，有顯著性差異；其它癥狀療效，兩組比較無顯著性差異。表10-2 兩組次要癥狀療效比較（例）癥狀組別治療后治療前組內比較組間比較輕中重輕中重upup神昏痰鳴治療組1547381741052110.680.05對照組2118792573766.520.01氣短乏力治療組952391621182011.650.05對照組154738544067.040.05，兩組無顯著性差異。表10-2 舌脈象療效比較（例）癥狀組 別治療前治療后組內比較組間比較正常異常正常異常2p2p舌質治療組5024712916848.650.05對照組2278514916.910.01舌苔治療組1281722138747.940.05對照組455571293.380.05脈象治療組292708221729.910.05對照組694287215.630.05，兩組無顯著性差異，治療組治療前后均有顯著性差異。四、療后中醫(yī)證候積分比較表11 兩組病人療后中醫(yī)證候積分比較（S）組別n治療前治療后差值組間比較tp治療組30011.624.084.722.976.903.332.630.009對照組10012.174.206.273.685.903.17治療后兩組中醫(yī)證候積分比較，經統(tǒng)計學處理，t=2.63，p0.01，無顯著性差異，治療組治療前后自身比較，t=35.89，p0.01，說明治療前后有顯著性差異。五、療后神經功能缺損積分表12 兩組病人療后神經功能缺損積分比較（S）組別n治療前治療后差值組間比較tp治療組30010.955.145.253.825.703.271.480.14對照組10012.075.616.935.085.143.28治療后兩組中醫(yī)證候積分比較，經統(tǒng)計學處理，t=1.48，p0.01，無顯著性差異，治療組治療前后比較，t=30.19，p0.05，說明治療前后有顯著性差異。六、神經功能缺損療效表13 兩組神經功能缺損療效比較（例、%）組別n基本痊愈(%)顯著進步(%)進步(%)無變化或惡化(%)愈顯率總有效率治療組300129(4.00)108(36.00)152(50.67)28(9.33）40.0090.67對照組1002(2.00)24(24.00)52(52.00)22(22.00)26.0078.00治療后兩組神經功能缺損療效比較，經Ridit分析，u=3.08，p0.01，有顯著性差異，治療組療效優(yōu)于對照組。七、總的生活能力狀態(tài)療效表14 兩組患者總的生活能力狀態(tài)療效比較（例、%）組別n基本痊愈顯著進步進步無變化或惡化愈顯率總有效率治療組30024（8.00）89(29.67)149(49.67)38(12.67)37.6787.33對照組1005(5.00)16(16.00)48(48.00)31(31.00)21.0069.00治療后兩組神經功能缺損療效比較，經Ridit分析，u=3.87，p0.01，有顯著性差異，治療組療效優(yōu)于對照組。八、對血液流變學的影響表15 兩組對血液流變學影響的比較（S）項目組別n治療前治療后差值前后比較組間比較tptp高切（還原）治療組2077.172.276.511.730.661.138.400.011.070.29對照組677.082.136.581.670.500.824.990.01高切（相對）治療組603.000.602.650.570.350.426.450.011.660.10對照組202.820.272.640.210.190.155.660.01低切（還原）治療組7851.007.2545.485.815.487.816.200.05低切（相對）治療組19212.242.4811.402.100.841.1310.300.011.350.18對照組6011.722.1211.121.930.621.024.710.01血漿比粘 度治療組2081.690.351.560.220.120.276.410.011.090.28對照組691.750.951.680.940.080.252.660.05血漿纖維蛋 白 原治療組2253.520.973.210.760.310.597.120.012.140.03對照組693.500.823.350.750.150.353.560.01紅細胞壓 積治療組2280.450.050.420.040.030.047.550.05治療組各項指標均有所下降，自身前后比較分別為p0.05、p0.01，有顯著性差異，表明治療組有改善血液流變學的作用。血漿纖維蛋白原、紅細胞壓積兩項與對照組比較，p0.05和p0.01，有顯著性差異。九、安全性指標結果表16 對肝腎功、血常規(guī)等的影響檢測項目檢測例數治療前后變化正常/正常正常/異常異常/正常異常/異常ALT294294000BUN294293001SCr294294000便常規(guī)294293001尿常規(guī)294291012血常規(guī)294292002治療組與對照組BUN